专家简介医学知识专题讲座培训课件

恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用

张继明

复旦大学附属

华山医院

主要内容ADV在核苷初治患者中的疗效数据指南对于ADV经治患者转换治疗方案的建议ETV治疗ADV疗效不佳患者临床试验数据转换治疗时机的探讨主要内容ADV在核苷初治患者中的疗效数据指南对于ADV经治患者转换治疗方案的建议ETV治疗ADV疗效不佳患者临床试验数据转换治疗时机的探讨HBeAg+初治患者1年HBVDNA降至不可测比例比较治疗LLOQ(copies/ml)恩替卡韦(ETV)300替比夫定(LdT)300拉米夫定(LVD)300Peg干扰素(PEGIFN)alpha2a400阿德福韦(ADV) 400Peg干扰素(PEGIFN)alpha2b400来自非头对头研究使用不同的DNA检测方法1.ChangTT,etal.NEnglJMed.2006;354:1001-10.2.LaiCL,etal.Hepatol.2005;42(S1):77A(AbstractLB01).3.LauGKK,etal.NEnglJMed.2005;352:2682-95.4.MarcellinP,etal.NEnglJMed.2003;348:808-16.5.JanssenHetal.Lancet.2005;365:123-9.HBVDNA不可测(%)25%36%67%21%02040608010060%ETV1LdT2LVD1ADV410%PEGIFN-alpha-2a3PEGIFN

alpha-2b5初治患者ADV疗效较弱LocarniniS,etal.JHepatol2005;42(Suppl2):1;HadziyannisSJ,etal.Gastroenterology.2006;131:1743–1751.48周时血清HBVDNA水平

n=114主要是

HBeAg阴性病人基因型耐药率％阿德福韦144周时的耐药率4%67%26%020406080100<3log3-6log>6log48周时HBVDNA水平

n=124HBeAg阴性病人基因型耐药率%阿德福韦192周时的耐药率6%49%020406080100<3log>3logADV短期疗效不佳的患者未来耐药发生率高ADV在核苷初治患者中的疗效数据指南对于ADV经治患者转换治疗方案的建议ETV治疗ADV疗效不佳患者临床试验数据转换治疗时机的探讨主要内容指南对于ADV耐药后治疗方案的建议指南ADV耐药患者后续处理方案APASL

(2008)加用或者换用LVD、ETV

或者LdTHBV治疗策略(2008)继续ADV治疗并加用LVD或者LdT换用或者加用ETV（之前没有LVD耐药）换用恩曲它滨或TDFEASL

(2009)换用TDF加第二种没有交叉耐药的药物N236T位点变异，加用LVD、ETV或LdT或换用TDF加恩曲它滨A181T/V变异。加用ETV或换用TDF加恩曲它滨AASLD

(2009)加用LVD换用Truvada换用或者加用ETVADV和ETV的耐药位点L180MA181V/TT184G/S/A/CS202GM204V/1N236TM250VLAM□□FTC□□LdT□ADV□□ETV□□□□□恩替卡韦与阿德福韦无交叉耐药位点耐药分析显示ETV可以保持对ADV耐药株的完全敏感性在实验室分析中显示影响其他药物敏感性的几个耐药位点是否对治疗结果有影响未知1.EASLClinicalPracticeGuidelinesPanel.JHepatol.2009;50:227-42.2.vanBömmelF,etal.43rdEASL,April23-27,2008,Milan,Italy.JHepatol.2008;48(suppl2):S32.3.

ZoulimF.AntiviralRes.2004;64(1):1-15.4.HeathcoteJ,etal.59thAASLD,October31-November42008,SanFrancisco,USA.Oral158.5.MarcellinP,etal.59thAASLD,October31-November42008,SanFrancisco,USA.Oral146.*敏感性影响因素，来自实验室分析，非患者临床研究耐药突变LVD/LdT-耐药位点(L180M+/-M204V/I)ADV-耐药位点(N236T)ADV-耐药位点(A181T/V)ETV-耐药位点突变减少了敏感性的药物1־2*

恩替卡韦

替诺福韦

拉米夫定替诺福韦

拉米夫定替比夫定仍能保持完全作用的药物1,3

阿德福韦替诺福韦

恩替卡韦拉米夫定替比夫定

恩替卡韦

阿德福韦替诺福韦因为72周后改变治疗方案所以替诺福韦耐药模式尚未确定4,5ADV在核苷初治患者中的疗效数据指南对于ADV经治患者转换治疗方案的建议ETV治疗ADV疗效不佳患者临床试验数据转换治疗时机的探讨主要内容079研究(EARLY研究)中ADV治疗患者进入901研究换用ETV疗效数据LeungN,etal44thEASL,April22–6,2009,Copenhagen,Denmark.Poster919.J.Hepatol2009;50(suppl1),S334患者和方法研究人群079研究是一项比较ETV和ADV在核苷初治HBeAg(+)患者中的早期抗病毒疗效、安全性和病毒动力学的研究901研究是一项开放、延续ETV治疗研究，来自079研究中接受ADV治疗的24名患者进入901研究24名患者中有18名在进入ETV-901研究时血清HBVDNA>300拷贝/毫升，纳入此项分析LeungN,etal44thEASL,April22–6,2009,Copenhagen,Denmark.Poster919.J.Hepatol2009;50(suppl1),S334研究评估指标：HBVDNA<300拷贝/毫升血清ALT复常(≤1xULN)HBeAg血清学转换

疗效评估基于患者换用ETV治疗后第24周（n=16）和第48周（n=9）时的HBVDNA水平；这个评估不包括基因型耐药分析。患者和方法(续)LeungN,etal44thEASL,April22–6,2009,Copenhagen,Denmark.Poster919.J.Hepatol2009;50(suppl1),S334转换ETV治疗后患者HBVDNA水平明显下降02468101214-130-120-110-100-90-80-70-60-50-40-30-20-1001020304050607080

周(以进入ETV-901研究为零)HBVDNA(log10

拷贝/毫升)ETV-079(ADV10mg/天)ETV-901(ETV1.0mg/天)LeungN,etal44thEASL,April22–6,2009,Copenhagen,Denmark.Poster919.J.Hepatol2009;50(suppl1),S334转换ETV治疗后HBVDNA降幅及转阴增加HBVDNA<300拷贝/毫升比例(%)02040608010024周48周89%50%4024周48周8HBVDNA自基线的平均改变(log10拷贝/ml)-4.54-5.75LeungN,etal44thEASL,April22–6,2009,Copenhagen,Denmark.Poster919.J.Hepatol2009;50(suppl1),S334总结079研究中ADV治疗应答不理想或者停药后复发的患者，接受ETV1.0mg/天治疗后HBVDNA水平迅速下降。HBVDNA水平在治疗24周和48周时的平均降幅分别为-4.54log10

和-5.75log10

，达到不可测水平患者比例分别为50%和89%CHB患者从ADV转为ETV治疗，能够达到HBVDNA快速下降，并且随着ETV治疗时间延长达到HBVDNA不可检测的患者比例也在升高。转换ETV治疗期间，没有患者发生病毒学反弹。LeungN,etal44thEASL,April22–6,2009,Copenhagen,Denmark.Poster919.J.Hepatol2009;50(suppl1),S334ADV应答不佳患者换用ETV治疗疗效数据DDW2009论文摘要研究人群MindieH.Nguyen,DDW2009阿德福韦治疗不理想应答*者，转为恩替卡韦治疗(n=102)排除患者(n=17)

拉米夫定耐药：4

有联合治疗史：2

合并HDV感染：1

不符合入组标准：8

不愿加入研究：2研究人群（n=85）患者完成<6个月恩替卡韦治疗不包括进这个分析（n=27）患者完成6个月恩替卡韦治疗包括进这个分析（n=58）*经过6个月ADV治疗HBVDNA下降<2log,或者ADV治疗12个月HBVDNA没有达到<60-100IU/mL研究方法主要终点:HBVDNA<60-100IU/mL次要终点:生化学应答，ALT复常只有完成至少6个月恩替卡韦治疗的患者才被包括进本研究分析MindieH.Nguyen,DDW2009ADV应答不佳患者转为ETV后的重新获得病毒学抑制与ALT复常MindieH.Nguyen,DDW2009HBVDNA<60-100IU/mL91%患者转为ETV治疗后6个月内病毒载量降幅>2log小结ADV应答不佳患者换用ETV后，12个月和24个月分别有65%和75%的患者达到了完全的病毒抑制换用后没有观察到ALT复发恩替卡韦抗病毒治疗慢乙肝的效果:

来自国际多中心队列研究的结果JurriënG.P.Reijnders1,KatjaDeterding2,JörgPetersen3,FabienZoulim4,TeresaSantantonio5,MariaButi6,FlorianvanBömmel7,BettinaHansen1,HeinerWedemeyer2,HarryL.A.Janssen1fortheVIRGILSurveillanceStudyGroup

1.DepartmentofGastroenterologyandHepatology,ErasmusMCUniversityMedicalCenterRotterdam,Rotterdam,theNetherlands;2.DepartmentofGastroenterology,Hepatology,andEndocrinology,MedicalSchoolHannover,Hannover,Germany;3.DepartmentofMedicine,UniversityofHamburg,Hamburg,Germany;4.DepartmentofHepatology,HotelDieuHospitalLyon,Lyon,France;5.ClinicofInfectiousDiseases,UniversityofBari,Bari,Italy;6.DepartmentofHepatology,HospitalValldeHebron,Barcelona,Spain;7.DepartmentofGastroenterologyandHepatology,CharitéUniversityMedicalCenterBerlin,Berlin,Germany

VIRGIL研究背景恩替卡韦队列观察研究研究者发起的项目研究对象(N=161)入选标准慢性乙型肝炎

(HBsAg阳性大于6个月)年龄>18岁ETV单药治疗>3个月排除标准合并感染(HIV,HCV,HDV)鹿特丹巴塞罗那巴黎莱昂汉诺威汉堡柏林

VIRGIL——欧洲优秀耐药监测网络随访所有受试者接受每三个月的标准的病毒监测(HBVDNA,HBeAg,anti-HBe)以及生化学评估

(ALT,creatinin)采用直接PCR测序分析基因型基线时，所有核苷经治的患者随访中发生病毒学突破的患者随访结束时，HBVDNA>200IU/mL的患者终点病毒应答,标准为血清HBVDNA<80IU/mLHBeAg和HBsAg清除出现恩替卡韦相关的突变ALT复常研究方法核苷经治N=57中位时间（月）有LVD治疗史43(75%)20[3-64]有ADV治疗史42(74%)19[2-55]有TDF治疗史3(5%)21[3-25]有LdT治疗史1(2%)36N=9N=11N=13N=20N=1N=30VirgilETV：ADV经治患者数量(N=42)结果显示：恩替卡韦抗病毒疗效不受阿德福韦经治或耐药的因素影响初治患者ADV治疗后未发生ADV耐药患者ADV治疗后基线检测到ADV耐药患者治疗时间（月）%累计应答280101246010020608040P=NSJanssenetal.APASL2009

VIRGIL研究结论ETV在核苷初治慢乙肝患者中具有强效抑制病毒作用恩替卡韦抗病毒疗效不受阿德福韦经治或耐药的因素影响阿德福韦应答不佳的患者

换为恩替卡韦治疗的数据汇总LeungN,etal44thEASL,April22–6,2009,Copenhagen,Denmark.Poster919.J.Hepatol2009;50(suppl1),S334.Barthe&Arab.HepatitisB&Cvirus:Resistancetoantiviraltherapies,Paris,France,Feb14-16,2008PosterpresentationReijindersetal.JournalofHepatology50(2009)674–683Reijndersetal.HepatolInt(2009)3:34–69,APASL2009OralpresentationFP036数据集患者人群试验设计ETV剂量有效性ETV研究079(EARLY研究)14例对ADF单药治疗应答不佳的患者；4例达到病毒载量不可测的患者中断ADF治疗后疾病复发；基线病毒载量:6.17log10

拷贝/mL回顾性,析因分析1mgQD8/16(50%)患者第24周达到病毒载量不可测；8/9(8