拉米夫定耐药管理演示文稿

拉米夫定耐药管理演示文稿本文档共32页；当前第1页；编辑于星期二\16点0分（优选）拉米夫定耐药管理本文档共32页；当前第2页；编辑于星期二\16点0分乙肝病毒的结构大球形颗粒本文档共32页；当前第3页；编辑于星期二\16点0分HBVDNA基因组结构pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBVDNA3.2kb乙肝pre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg编码本文档共32页；当前第4页；编辑于星期二\16点0分关于乙肝病毒的复制《指南》：HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBVDNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA（cccDNA）；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半衰期较长，很难从体内彻底清除。本文档共32页；当前第5页；编辑于星期二\16点0分乙肝病毒复制是导致疾病进展的主要原因HBV复制疾病进展肝衰竭肝癌死亡肝移植ChenC-J,etal.JAMA2006;295:65–73GanemD&PrinceAM.NEngJMed2004;350:1118–1129FattovichG.SeminLiverDis2003;23:47–58组织学恶化炎症坏死纤维化肝硬化肝脏炎症宿主免疫应答本文档共32页；当前第6页；编辑于星期二\16点0分关于乙肝病毒DNA聚合酶1、这种酶存在于乙肝病毒的内核，与乙肝病毒核心抗原(HBcAg)、e抗原(HBeAg)和病毒基因（DNA）共同构成乙肝病毒的核心。2、其作用就是催化乙肝病毒基因按照cccDNA模板复制出螺旋状的病毒DNA链。没有这种聚合酶的催化，乙肝病毒复制就会停止。本文档共32页；当前第7页；编辑于星期二\16点0分主要内容乙型肝炎病毒（HBV）相关常识1拉米夫定耐药管理3拉米夫定基础知识介绍2本文档共32页；当前第8页；编辑于星期二\16点0分

目前上市抗乙肝病毒的治疗药物核苷（酸）类药物拉米夫定阿德福韦酯替比夫定恩替卡韦替诺福韦第一代第二代第三代本文档共32页；当前第9页；编辑于星期二\16点0分基本信息商品名：贺普丁

通用名：拉米夫定片

化学名:(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮。性状为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色规格

0.1g*14片

本文档共32页；当前第10页；编辑于星期二\16点0分作用机制为L-核苷类，可在细胞内磷酸化，并以环腺苷磷酸形式通过HBV聚合酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成中止，从而抑制乙型肝炎病毒DNA的合成。本文档共32页；当前第11页；编辑于星期二\16点0分临床应用用于HBeAg阳性伴ALT升高的慢性乙肝患者的起始治疗；也用于失代偿性肝硬化患者。可用于HBeAg阴性的慢性乙肝患者，但此类患者可能需要较长疗程。本文档共32页；当前第12页；编辑于星期二\16点0分临床效果有研究表明，治疗1年时，HBeAg阳性患者的病毒学应答率为36-39%；HBeAg阴性患者的病毒学应答率为72%。单药治疗的病毒耐药发生率较高。长期治疗已证实，可以减轻肝脏炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率，也可降低肝功能失代偿和HCC发生率。在失代偿期肝硬化患者还能改善肝功能，延长生存期。本文档共32页；当前第13页；编辑于星期二\16点0分使用方法本品应在对慢性乙型肝炎治疗有经验的医生指导下使用，推荐剂量为每日一次，每次100mg，饭前饭后服用均可。本文档共32页；当前第14页；编辑于星期二\16点0分疗程1、HBeAg阳性慢性乙肝的疗程至少1年，且在治疗后HBeAg血清学转换，HBVDNA低于检测下限，ALT复常，经过连续2次至少间隔6个月检测确认疗效巩固、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。未出现HBeAg血清转换的患者：如无拉米夫定耐药，应持续使用。2、HBeAg阴性慢性乙肝的疗程应更长，在达到HBVDNA低于检测下限，ALT正常后，至少3次间隔6个月检测仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。或治疗无效（HBVDNA水平或ALT水平仍持续升高）者，可以考虑终止治疗。目前尚未确定最佳疗程。3、合并肝功能失代偿或肝硬化的病人需要长期治疗。本文档共32页；当前第15页；编辑于星期二\16点0分注意事项应提醒病人注意，拉米夫定不是一种可以根治乙型肝炎的药物。不能自行停药，应定期进行监测。HBsAg阳性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和/或HBVDNA阳性，也不宜开始拉米夫定治疗，应定期随访观察，根据病情变化而再考虑。如果疑及出现了YMDD变异，应加强临床和实验室监测，及时做出治疗决策。肾功能损伤者：由于肾清除功能下降，中度至严重肾功能损害者服用本品后，血清拉米夫定浓度有所升高。考虑到剂量调整的准确性，拉米夫定禁用于血清肌酐清除率＜50ml/min的慢性乙型肝炎病人。肝功能损伤者不必调整用药剂量。本文档共32页；当前第16页；编辑于星期二\16点0分不良反应1、乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大2、肝炎的治疗结束后恶化3、最常见的不良反应为：不适和乏力，呼吸道感染、头痛、腹部不适和腹痛、恶心、呕吐和腹泻。本文档共32页；当前第17页；编辑于星期二\16点0分主要内容乙型肝炎病毒（HBV）相关常识1拉米夫定耐药管理3拉米夫定基础知识介绍2本文档共32页；当前第18页；编辑于星期二\16点0分耐药的定义耐药是指病毒对某种抗病毒药物敏感性下降基因耐药病毒学耐药临床耐药病毒耐药的发展过程本文档共32页；当前第19页；编辑于星期二\16点0分

乙肝病毒产生耐药的基础

HBV的高复制率HBV聚合酶容易发生错误HBV聚合酶缺乏校正功能自然产生的变异株某些变异株可能对抗病毒药物耐药本文档共32页；当前第20页；编辑于星期二\16点0分HBV对拉米夫定耐药现状长期使用拉米夫定后，病毒发生耐药的可能性迅速上升。随着时间的不断延长，病毒耐药率也在不断上升，1~5年的耐药率分别为14%、38%、49%、66%、69%。本文档共32页；当前第21页；编辑于星期二\16点0分在核苷初治患者中拉米夫定耐药发生率最高100阿德福韦基因性耐药r3HBeAg(-)患者0311182902040608012345治疗时间（年）累积耐药发生率(%)1.ColonnoRJ,etal.;JournalofHepatology,SupplementNo1,Volume46,April2006,pageS293

2.LokAS,etal.Gastroenterology.2003;125:1714-22.3.Borroto-EsodaK.JHepatol.2006;44(suppl2):S179-80(Poster483).4.StandriggDN,etal.JHepatol.2006;44(suppl2):S191(Poster514).5.中华肝脏病杂志200614（12）：958－960HBeAg(+)和(-)患者博路定基因型耐药10204060801001234治疗时间（年）耐药累积发生率(%)<1%<1%1%51%拉米夫定基因型耐药1100治疗时间（年）02040608012345Incidenceof

resistance(%)17405767NDHBeAg(+)病人58585858N=020406080100耐药累积发生率(%)HBeAg(+)HBeAg(-)LdT基因型耐药而导致病毒反弹4,54223912345治疗时间（年）本文档共32页；当前第22页；编辑于星期二\16点0分拉米夫定耐药机制HBVDNA聚合酶YMDD基序变异

HBVDNA聚合酶YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸）基因位点发生变异。

1、YM204DD中的蛋氨酸（M）被缬氨酸（V）或异亮氨酸（I）取代（rtM204V/I),变为YVDD或YIDD。

2、经常在YMDD上游同时伴随180位点的亮氨酸被蛋氨酸替代（rtL180M）。本文档共32页；当前第23页；编辑于星期二\16点0分耐药后果1、已经获得的临床获益可能被抵消。2、患者可以出现轻的或严重的肝脏炎症、坏死，临床上一般先出现血清病毒学的反弹，继后不同个体可能出现不同程度肝功能异常和肝炎的临床表现，组织学改善逆转。本文档共32页；当前第24页；编辑于星期二\16点0分

一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBVDNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高，故不宜再提倡。耐药救援2010版慢性乙型肝炎防治指南拉米夫定耐药后怎么办本文档共32页；当前第25页；编辑于星期二\16点0分为何选用阿德福韦酯对拉米夫定耐药相关的突变：rtV173L、rtL180M、M204I、M204V对阿德福韦耐药相关突变：rtN236T和rtA181V本文档共32页；当前第26页；编辑于星期二\16点0分M204VV173LA181VM250V

L180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTC耐药后联合用药的选择LocarniniSetal.AntivirTher2004;9:679–93.选择没有交叉位点的药物本文档共32页；当前第27页；编辑于星期二\16点0分LAM耐药患者加用贺维力治疗5年：

耐药率为0%,95%患者重获持续病毒学应答

S.J.Hadziyannis,I.Rapti;AASLD2008Abstract924.95%93%0%HBeAg(-),n=41本文档共32页；当前第28页；编辑于星期二\16点0分日本LAM耐药患者加用贺维力治疗3年：

耐药率为1.6%，87%患者重获持续病毒学应答

Yatsujietal,JHepatol2008;48:923-3160%HBeAg(＋),31%肝硬化,n=132中位随访期28月87％99％32％本文档共32页；当前第29页；编辑于星期二\16点0分如何减少耐药的发生1、严格掌握适应症

《指南》：对于肝脏病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常，HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者＜30岁时，不宜开始抗病毒治疗，尤其是不宜使用核苷（酸）类药物治疗。2、《指南》：谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。3、治疗中密切监测、及时联合治疗，及早评估及早处理。4、提高患者用药的依从性5、