药物分析 第十一章 吩噻嗪类抗精神病药物的分析

吩噻嗪类抗精神病药物的分析陈富超E-mail:dfyycfc@163.comQQ:350676210湖北医药学院附属东风医院抗精神病药(Antipsychoticdrugs)又称强安定药或神经阻滞剂(Neuroleptic)。是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。在通常的治疗剂量并不影响患者的智力和意识，却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。

目前临床常用的抗精神病药按化学结构可分为五类:（1）吩噻嗪类是最早合成的抗精神病药物;（2）丁酰苯类;---氟哌啶醇（3）硫杂蒽类;---氯普噻吨（4）萝芙木生物碱类仅利血平用于精神科临床;（5）其它类常用的有氯氮平、舒必利等。premise湖北医药学院药学院药物分析教研室吩噻嗪类药物分析含量测定鉴别试验有关物质结构性质Contents湖北医药学院药学院药物分析教研室结构与性质（一）典型药物的结构吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物，分子结构中均含有硫氮杂蒽母核，基本结构如下：临床常用盐酸盐；常用的吩噻嗪类药物：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪、奋乃静、盐酸氟奋乃静、癸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪和盐酸硫利达嗪等。湖北医药学院药学院药物分析教研室湖北医药学院药学院药物分析教研室湖北医药学院药学院药物分析教研室奋乃静NSClCH2CH2CH2NNCH2CH2OH湖北医药学院药学院药物分析教研室癸氟奋乃静湖北医药学院药学院药物分析教研室盐酸氟奋乃静湖北医药学院药学院药物分析教研室盐酸三氟拉嗪湖北医药学院药学院药物分析教研室硫氮杂蒽母核：具有下列性质：（1）具有多吸收峰的紫外吸收光谱特征（2）R取代基上N原子具有碱性（3）环上硫原子易被氧化成亚砜和砜（4）环上硫原子可与某些金属离子形成有色络合物结构与性质湖北医药学院药学院药物分析教研室1.紫外和红外吸收光谱特征

鉴别硫氮杂蒽母核

共轭三环系统

紫外区三个吸收峰值205nm;254nm;300nm附近；2.易氧化呈色：鉴别母核中S易被氧化成亚砜、砜等不同产物，随取代基的不同，呈色不同，可用于鉴别。与金属离子络合呈色：与钯离子络合显色

药物鉴别、含量测定硫氮杂蒽母核中未氧化的S+金属钯离子→有色配位化合物可用于鉴别、含量测定具有专属性(而氧化产物亚砜、砜无此反应)。结构与性质湖北医药学院药学院药物分析教研室鉴别试验化学法---生物碱沉淀剂、氧化显色等光谱法---紫外、红外色谱法---TLC、HPLC等其他方法---熔点测定（物理）湖北医药学院药学院药物分析教研室与生物碱沉淀剂反应试验原理：吩噻嗪类药物10位的含氮取代基具有碱性，可与生物碱沉淀剂反应。实验操作:

（JP15盐酸氯丙嗪鉴别）取供试品0.1g，加水20ml使溶解，加稀盐酸3滴与三硝基苯酚试液10ml，静置5h，生成沉淀，滤过，沉淀用水洗涤后，用少量丙酮重结晶，于105℃干燥1h，熔点为175-179℃。鉴别试验--化学法湖北医药学院药学院药物分析教研室鉴别试验--化学法2.氧化显色反应试验原理：母核中S易被氧化成亚砜、砜等不同产物，随取代基的不同，呈色不同。氧化剂:

硫酸、硝酸、过氧化氢、三氯化铁湖北医药学院药学院药物分析教研室药物硫酸硝酸过氧化氢盐酸氯丙嗪－显红色，渐变为淡黄色－盐酸异丙嗪显樱桃红色，放置后颜色渐变深生成红色沉淀，加热即溶解，溶液由红色转变为橙黄色－奋乃静－－显深红色，放置后红色渐褪去盐酸氟奋乃静显淡红色，温热后变成红褐色－－盐酸三氟拉嗪－生成微带红色的白色沉淀；放置后，红色变深，加热后变黄色－盐酸硫利达嗪显蓝色－－鉴别试验--化学法湖北医药学院药学院药物分析教研室试验操作：ChP2010盐酸氯丙嗪取本品约10mg，加水1ml溶解后，加硝酸5滴即显红色，渐变淡黄色。ChP2010盐酸氯丙嗪片取本品，除去包衣，研细，称取细粉适量（约相当于盐酸氯丙嗪50mg)，加水5ml,振摇使盐酸氯丙嗪溶解，滤过；滤液照盐酸氯丙嗪项下的鉴别(1)、(4)项试验，相同的反应。JP15盐酸氯丙嗪与盐酸氯丙嗪片

与三氯化铁试液红色。

鉴别试验—氧化显色湖北医药学院药学院药物分析教研室3.与钯离子配合显色反应

ChP2010癸氟奋乃静鉴别试验--化学法湖北医药学院药学院药物分析教研室含卤素取代基的反应ChP2010癸氟奋乃静鉴别试验--化学法湖北医药学院药学院药物分析教研室氯化物的鉴别反应ChP2010附录Ⅲ鉴别试验--化学法湖北医药学院药学院药物分析教研室红外光谱紫外光谱鉴别试验—光谱法湖北医药学院药学院药物分析教研室药物溶剂浓度(µg/ml)λmax

(nm)A

盐酸氯丙嗪盐酸(9→1000)52540.46915306－－盐酸异丙嗪盐酸(0.1mol/L)6249－883~937奋乃静无水乙醇72580.65－癸氟奋乃静乙醇10260－－盐酸氟奋乃静盐酸(9→1000)10255－553~593盐酸三氟拉嗪盐酸(1→20)10256－630盐酸硫利达嗪乙醇8264与315－－吩噻嗪类药物紫外吸收光谱鉴别特征鉴别试验—光谱法湖北医药学院药学院药物分析教研室试验操作：ChP2010盐酸氯丙嗪

取本品，加盐酸溶液（9→1000)制成每lmL中含5µg的溶液，照紫外可见分光光度法（附录IVA)测定，在254nm与306nm的波长处有最大吸收，在254nm的波长处吸光度约为0.46。ChP2010奋乃静

取本品，加甲醇溶解并稀释制成每lml中含10µg的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录IVA)测定，在258nm与313nm的波长处有最大吸收，在313nm与258nm处的吸光度比值应为0.12–0.13。鉴别试验—光谱法湖北医药学院药学院药物分析教研室鉴别试验—色谱法

TLC

USP32-NF27—奋乃静注射液。薄层板：硅胶ＧＦ254(20cm×20cm)

展开剂：丙酮-氨水（200:1）显色剂：碘铂酸钾试液供试品溶液主斑点与对照品溶液主斑点的Rf值应一致湖北医药学院药学院药物分析教研室鉴别试验—色谱法ChP2010盐酸氯丙嗪片湖北医药学院药学院药物分析教研室有关物质检查—氯丙嗪盐酸异丙嗪合成工艺湖北医药学院药学院药物分析教研室有关物质检查—氯丙嗪ChP2010盐酸氯丙嗪湖北医药学院药学院药物分析教研室有关物质检查—氯丙嗪ChP2010盐酸氯丙嗪片采用滤过法排除了片剂辅料的干扰取消了对杂质总量的控制湖北医药学院药学院药物分析教研室有关物质检查—氯丙嗪ChP2010盐酸氯丙嗪注射液与盐酸氯丙嗪片相比，允许有一个杂质大于0.5%，但应小于5%，减弱了对单个杂质的控制。湖北医药学院药学院药物分析教研室ChP2010--HPLCEP7--HPLCUSP-NF27--TLCJP15--无盐酸氯丙嗪有关物质检查湖北医药学院药学院药物分析教研室有关物质检查—奋乃静湖北医药学院药学院药物分析教研室含量测定酸碱滴定分光光度法液质联用非水溶液滴定乙醇-水中NaOH滴定直接分光光度法提取后分光光度法液相色谱—质谱联用技术导数分光光度法液相色谱法反相高效液相色谱法离子对高效液相色谱法比色法湖北医药学院药学院药物分析教研室非水溶液滴定法原理一般方法

冰醋酸作为溶剂，若滴定氢卤酸盐，则加5%醋酸汞的冰醋酸溶液，用高氯酸(0.1mol/L)滴定，并用空白试验校正。问题讨论适用范围：Kb＜10-8的有机碱盐酸根影响：高氯酸＞氢溴酸＞硫酸＞盐酸＞硝酸滴定剂稳定性：温度、贮藏条件都有影响终点指示方法：结晶紫指示剂，电位法湖北医药学院药学院药物分析教研室非水溶液滴定法ChP2010盐酸氯丙嗪的含量测定方法：

取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸10ml与醋酐30ml，振摇溶解后，加醋酸汞试液5ml与橙黄Ⅳ指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液显玫瑰红色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于35.53mg的C17H19ClN2S.HCl

。湖北医药学院药学院药物分析教研室分光光度法

直接分光光度法

ChP2010盐酸氯丙嗪片的含量测定方法：

避光操作。取本品10片，除去糖衣后，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于盐酸氯丙嗪10mg)，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)70ml，振摇使盐酸氯丙嗪溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，溶剂稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(附录ⅣA)，在254nm的波长处测定吸收度，按C17H19ClN2S.HCl的吸收系数（）为915计算，即得。湖北医药学院药学院药物分析教研室钯离子比色法吩噻嗪类药物在pH2±0.1的缓冲液中，与钯离子(Pd2+)形成红色配合物，在500nm波长附近具有最大吸收，故可以采用比色法测定其含量。由于钯离子仅与未被氧化的硫元素配合显色，消除了药物中氧化物对测定的干扰。比色液的浓度：50--250µg/ml比色液稳定时间：10min，2h应用：USP32-NF27盐酸异丙嗪片的含量测定湖北医药学院药学院药物分析教研室USP32-NF27盐酸异丙嗪片的含量测定Assay—Bufferedpalladiumchloridesolution—Transfer500mgofpalladiumchloridetoa250-mLbeaker,add5mLofhydrochloricacid,andwarmonasteambath.Add200mLofhotwaterinsmallquantitieswhilestirringuntilsolutioniscomplete.Cool,dilutewithwaterto500mL,andmix.Transfer25mLofthissolutiontoa500-mLvolumetricflask.Add50mLof1Nsodiumacetateand48mLof1Nhydrochloricacid,dilutewithwatertovolume,andmix.Standardpreparation—Transferabout31mgofUSPPromethazineHydrochlorideRS,accuratelyweighed,toalow-actinic250-mLvolumetricflask.Dissolvein0.1Nhydrochloricacid,dilutewith0.1Nhydrochloricacidtovolume,andmix./Pharmacopoeia/usp32/湖北医药学院药学院药物分析教研室Assaypreparation—Weighandfinelypowdernotfewerthan20Tablets.Transferanaccuratelyweighedportionofthepowder,equivalenttoabout6.25mgofpromethazinehydrochloride,toalow-actinic125-mLseparator.Add20mLofsaturatedpotassiumchloridesolution,10mLof1Nsodiumhydroxide,and10mLofmethanol,andextractthepromethazinewiththree20-mLportionsofn-heptane.Filtertheheptaneextractsthroughanhydroussodiumsulfateandcollecttheminalow-actinic125-mLseparator.Extractthepromethazinefromthen-heptanesolutionwiththree15-mLportionsof0.1Nhydrochloricacid,collecttheacidextractsinalow-actinic50-mLvolumetricflask,dilutewith0.1Nhydrochloricacidtovolume,andmix.Procedure—Intoseparatetesttubes,pipet2-mLportionsoftheStandardpreparation,theAssaypreparation,and0.1Nhydrochloricacidtoprovideablank.Add3.0mLofBufferedpalladiumchloridesolutiontoeachtube,andmix.Concomitantlydeterminetheabsorbancesofthesolutionsatthewavelengthofmaximumabsorbanceatabout470nm,usingasuitablespectrophotometer,andusingtheblankinthereferencecell.Calculatethequantity,inmg,ofpromethazinehydrochloride(C17H20N2S·HCl)intheportionofTabletstakenbytheformula:50C(AU/AS)USP32-NF27盐酸异丙嗪片的含量测定湖北医药学院药学院药物分析教研室高效液相色谱法氟奋乃静ChPRP-HPLC湖北医药学院药学院药物分析教研室USP32-NF27盐酸异丙嗪注射液的含量测定Assay—Mobilephase—Dissolve1gofsodium1-pentanesulfonatein500mLofwater,add500mLofacetonitrileand5mLofglacialaceticacid,filter,anddegas.Makeadjustmentsifnecessary(seeSystemSuitabilityunderChromatography

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).

Standardpreparation—DissolveanaccuratelyweighedquantityofUSPPromethazineHydrochlorideRSinMobilephase,anddilutequantitatively,andstepwiseifnecessary,withthesamesolventtoobtainasolutionhavingaknownconcentrationofabout0.1mgpermL.Assaypreparation—TransferanaccuratelymeasuredvolumeofInjection,equivalenttoabout50mgofpromethazinehydrochloride,toa50-mLvolumetricflask,dilutewithMobilephasetovolume,andmix.Transfer10.0mLoftheresultingsolutiontoa100-mLvolumetricflask,dilutewithMobilephasetovolume,andmix.湖北医药学院药学院药物分析教研室Systemsuitabilitypreparation—DissolveasuitablequantityofphenothiazineinStandardpreparationtoobtainasolutioncontainingabout10µgofphenothiazinepermL.Chromatographicsystem(seeChromatography

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)—Theliquid