2型糖尿病早期胰岛素强化治疗课件

糖尿病的综合治疗饮食控制药物运动糖尿病教育糖尿病监测√√传统理论2型糖尿病的阶梯治疗

基础治疗：教育、控制饮食、有氧锻炼、减肥单一口服药治疗口服药联合治疗胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗2型糖尿病治疗策略CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin单药治疗可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%继续单药治疗不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%开始OHA联合治疗

或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制

开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗?2型糖尿病胰岛素治疗适应证饮食、运动和OHA治疗控制不佳（包括OHA原发失效和继发失效）美国40%；但血糖控制的平均水平仍较高Fening等(1995NIH)推测可能有更多的病人需用胰岛素协和医院30%（糖尿病门诊每年3万人次）发生急性并发症（如DKA、高渗性昏迷等）处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等）妊娠期糖尿病存在严重慢性并发症有严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病等明显消瘦难以分型者?胰岛素治疗概况目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰岛素?(1)1型糖尿病:全部使用胰岛素妊娠期糖尿病:全部使用胰岛素继发性糖尿病需要用胰岛素2型糖尿病使用胰岛素：美国40%；但血糖控制的平均水平仍较高Fening等(1995NIH)推测可能有更多的病人需用胰岛素协和医院30%（糖尿病门诊每年3万人次）

目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰岛素?(2)华东5城市降糖药市场分析磺脲类46%双胍类18.21%a-糖苷酶抑制剂21.17%胰岛素14.58%诺和龙及其它4%(引自2001年3月糖尿病热点讨论会.上海)结论:以美国为参照物,我国至少有25%2型糖尿病应使用而未使用胰岛素为什么应当使用胰岛素而未使用?医生原因:加拿大50%社区或家庭医生不敢或不会用胰岛素(Dr.Thomson2001年4月)病人原因:认识误区一曰:胰岛素是"激素",激素有副作用二曰:注射胰岛素会使“非胰岛素依赖型糖尿病”变成“依赖型"三曰:使用胰岛素会"上瘾"四曰.用上胰岛素就再也撤不掉五曰.使用胰岛素需要注射,太麻烦结论:糖尿病教育的双重任务:对基层医生和对病人

胰岛素治疗的方式早期强化治疗短期治疗长期胰岛素口服药配合治疗胰岛素替代治疗胰岛素静脉治疗新的理念

2型糖尿病早期胰岛素强化治疗恢复β细胞功能2型糖尿病发病机理的新认识LADA治疗获得的启示已经获得的初步经验2型糖尿病的发病胰岛素分泌缺陷2型糖尿病胰岛素作用缺陷遗传影响-细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因遗传肥胖基因,胰岛素作用的基因及其它基因环境母亲及胎儿的因素,胰腺炎,“毒素”及其它环境食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理

胰岛素敏感性

胰岛素分泌大血管病变

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低减

血糖代谢受损

正常糖代谢

LeslieRDG等，《糖尿病发病的分子机制》P131~156,1997年。）细胞功能衰竭与2型糖尿病发病AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258细胞功能(%)诊断后年数UKPDS正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000020406080时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相葡萄糖=+7.9mmolpmol/L

β细胞分泌功能的缺陷主要表现为糖负荷后胰岛素分泌的第一时相进行性降低，高峰滞后及分泌量逐渐减少。因而出现餐时及餐后血糖进行性增高，随着β细胞功能失代偿而引起空腹血糖逐渐增高2型糖尿病患者胰岛素分泌特点胰岛素分泌搏动小而不规则缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值

降低

两餐间不恢复到基础状态对其它胰岛素分泌促进剂反应‘正常’，葡

萄糖增

效作用降低或者消失胰岛素原分泌增加PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988

2型糖尿病患者(n=16)8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照者(n=14)胰

岛

素

分

泌

速

率pmol/min2型糖尿病人的胰岛素分泌模式胰岛素第一分泌时相的临床意义

---细胞膜上的胰岛素等待释放维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤；降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高一相释放消失可预测IGT和糖尿病的发生*餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要WeyerDiabetesCare24:89-94,2001；Metabolism,Vol49,No7(July),2000:pp896-905β-细胞功能障碍的多种原因高血糖(葡萄糖毒性)蛋白质糖基化-细胞胰岛素抵抗脂毒性细胞凋亡药物?胰岛淀粉样变MonevaMandDagogo-JackSCurrentDrugTargets.2002;3:203-221.2型糖尿病:

葡萄糖毒性在发病机制中的角色胰岛素分泌异常葡萄糖毒性葡萄糖毒性胰岛素抵抗IGTIGT2型糖尿病血糖的升高2型糖尿病的病理生理

高糖毒性学说长期高血糖可导致细胞功能的损害称为高糖毒性高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物（ROS)ROS抑制了细胞内GAPDH，促使糖代谢转向过度利用葡萄糖，激活多元醇途径、AGE、PKC途径和己糖胺途径等4大代谢途径，造成细胞功能异常高血糖对细胞的损害

机理降低β细胞内两种重要的转录因子—胰十二指肠同源盒1和胰岛素启动子3b1活性，抑制胰岛素合成引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性降低DIABETES,2003（52）：581高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制骨骼肌Akt/PKB活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受损脂肪细胞PKC激活，胰岛素受体和IRS磷酸化发生障碍AnnNYAcadSci.2002Jun;967:43-51骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径激活直接导致胰岛素抵抗和高瘦素血症ProcNatlAcadSciUSA.2002Aug6;99(16):10695-9脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加高血糖胰岛素抵抗细胞功能异常游离脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联脂毒性发生机制脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号，血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶A的前体柠檬酸堆积,抑制肉毒碱酯酰转移酶－1活性,引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶A堆积，并通过ATP敏感的钾通道、蛋白激酶C、解偶联蛋白－2等引起慢性毒性反应遗传高脂饮食体力活动↓功能正常的脂肪细胞缺乏脂肪组织胰岛素抵抗FFA↑脂肪肝肝糖异生、糖输出↑糖尿病骨骼肌TG↑葡萄糖利用↓胰腺TG沉积Β细胞凋亡胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗异位脂肪沉积游离脂肪酸对细胞的影响影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平FFA影响胰岛素原基因表达细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌胰腺内TG↑细胞凋亡↑

在有２型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高４天即出现胰岛素分泌受损04080120160血浆胰岛素(uU/ml)-20020406080100120时间(min.)Data#2输入TG(FFA升高)输入盐水(对照)+125mg高血糖钳夹1º阶段2º阶段FFA促进β-细胞凋亡

TrendsEndocrinolMetab.1998;7:276-282FFATG酯化作用氧化作用NOβ-细胞凋亡FFAiNOS胰岛素强化治疗

保护LADA患者的胰岛功能确诊LADA病人70例，随访6年随机分为胰岛素强化组和非胰岛素治疗组治疗开始两组OGTT0、0.5、1、2、3h各时点C肽水平无差异在第2、4、6年OGTT测C肽检查胰岛功能在第2、4年，胰岛素强化组OGTT各时点C肽水平明显高于发病时，第6年也不低于处发病时。非胰岛素治疗组在4年后OGTT各时点C肽水平明显低于发病时每次OGTT各时点C肽水平胰岛素强化组均明显高于非胰岛素治疗组中国糖尿病杂志，2003，11（3）初诊的2型糖尿病胰岛素强化治疗初诊2型糖尿病22例，血糖F>12mmol/L,2h>14mmol/L，HbA1C≥10.0%CSII治疗2周，血糖F<7.8mmol/L，2h<10mmol/L，停用胰岛素，计算IVGTT0-10分钟胰岛素AUC，在治疗2周后较治疗前明显增加平均随访6个月，14/22的患者未服药，HbA1C6.0%，血糖F6.3mmol/L，2h7.8mmol/L7/22的患者因2h血糖>11.1mmol/L须口服非促胰岛素分泌剂的抗糖尿病药。中国糖尿病杂志，2003，1胰岛素强化治疗改善胰岛功能

机理糖毒性脂毒性胰岛素

β细胞功能改善胰岛素抵抗2型糖尿病胰岛素生理性治疗方案恢复胰岛素早期分泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式三餐前注射短效胰岛素＋睡前NPH胰岛素泵胰岛素治疗方案早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐上午下午夜间

NRNRNR

Glargine胰岛素强化治疗方案早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐午餐上午下午夜间RRR

NPHNPH胰岛素泵强化治疗胰岛素泵用量计算方法用泵前总量用泵总量基础量餐前量每小时基础量早中晚×75%×50%×50%1/241/31/31/3—80%胰岛素治疗的方式早期强化治疗短期治疗长期胰岛素口服药配合治疗胰岛素替代治疗胰岛素静脉治疗应激性高血糖时胰岛素的使用心血管疾病患者高血糖的原因应激性高血糖既往无糖尿病史，在心梗等应激条件下发生的急性高血糖合并糖尿病，病程较长，已经出现B细胞功能衰竭而发生的慢性高血糖应激性高血糖无论有无糖尿病史，应激条件下随机血糖>11.1mmol/l即应该开始胰岛素治疗应激性高血糖——禁食状态静脉滴注速效胰岛素类似物或短效人胰岛素起始剂量0.1IU/Kg/h，每小时监测血糖，如果1小时内血糖无变化，下一小时的胰岛素剂量倍增血糖控制目标：7－10（mmol/l）

注意高血糖状态下机体对胰岛素往往不敏感，初始胰岛素需要量较大一旦血糖降低到10mmol/l左右，机体的胰岛素敏感型会突然增加（消除了高糖毒性），此时需要密切监测血糖，胰岛素输注量可能需要快速下降应激状态——可进餐胰岛素强化治疗三餐前立即注射速效胰岛素类似物+睡前NPH或三餐前30分钟注射短效人胰岛素+睡前NPH胰岛素治疗的方式早期强化治疗短期治疗长期胰岛素口服药配合补充治疗胰岛素替代治疗胰岛素静脉治疗口服降糖药原发失效(无效)指发生在开始治疗的第一个月内糖尿病未能得到控制由于残存

的

细胞在OHA作用下仍不能产生足够的胰岛素口服降糖药继发失效指开始治疗控制有效一年以上，以后发生控制失效达3个月以上原因：-肝葡萄糖输出(26.1%)胰岛素抵抗(17.3%)

细胞功能恶化(12.6%)原因不明(44%)口服降糖药失效标准目前普遍接受的失效标准是：FBG>10mmol/LHbA1c>9.5%口服降糖药物失效-糖尿病进展的结果每年大约有10%的2型糖尿病患者出现继发失效糖尿病病程为5年时，50%2型糖尿病需用胰岛素糖尿病病程为15年时，60%2型糖尿病需用胰岛素

-细胞功能衰竭后，任何口服降糖药物均无法维持血糖控制

胰岛素和口服降糖药联合应用的理论基础口服药主要和辅助的作用仍然得到发挥内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用节省外源性胰岛素降低医源性高胰岛素血症减少胰岛素的副作用如体重增加、心血管并发症等低血糖危险性减低胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低葡萄糖对

-细胞的毒性作用胰岛素治疗的方式早期强化治疗短期治疗长期胰岛素口服药配合补充治疗胰岛素替代治疗胰岛素静脉治疗胰岛素和口服降糖药的联合治疗磺脲类双胍类诺和龙

噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂

胰岛素睡前胰岛素剂量的确定初始剂量0.2u/kg;检测空腹血糖3天后调整胰岛素剂量,每次增减2~4u目标:控制空腹血糖在4~8mmol/L如控制不佳,改为每日2次胰岛素强调个体化引自亚太地区2型糖尿病政策组《2型糖尿病实用目标和治疗》联合疗法治疗2型糖尿病的评价口服降糖药加睡前胰岛素（NPH）或甘精胰岛素（长秀霖）一天一次注射无需住院治疗小剂量4~14u血浆胰岛素升高轻微体重增加轻微降低空腹血糖，加强口服药疗效NPH在临床应用中的局陷有明显峰值持续时间短---不足24h病人注射2次低血糖FBG升高血糖波动大甘精胰岛素比NPH更好地降低空腹血糖

Δ=0.80，P=0.002mmol/l甘精胰岛素组与NPH组4周治疗后空腹血糖的比较

Ref：PieberTR,etal.EfficacyandsafetyofHOE901versusNPHinsulininpatientswithtype1diabetes.DiabetesCare.2000;23(2):157-62

同时达标，甘精胰岛素低血糖危险更少Ref：Yki-JarvinenH,etal.Diabetes2003;52(Suppl1):A149Abstract642-P.2型糖尿病NPH甘精胰岛素夜间低血糖发生率(事件数/100患者-年)A1C(%)相同的低血糖危险，

甘精胰岛素血糖控制得更好胰岛素治疗的方式早期强化治疗短期治疗长期胰岛素口服药配合治疗胰岛素替代治疗胰岛素静脉治疗胰岛素替代治疗理由口服降糖药失效（原发性失效及继发性失效）,补充治疗血糖仍不能达标胰岛B细胞胰岛素分泌的进行性减退血糖控制需更严格出现口服降糖药使用的禁忌证或不能耐受口服药治疗出现严重并发症

替代治疗停用口服降糖药物，改为胰岛素替代:

两次早晚餐前预混胰岛素 三次注射法R，R，R+N

四次注射法R，R，R，N或R+N，R，R，N

基础胰岛素作用 抑制餐前、夜间的肝糖产生 抑制脂肪分解、酮体产生胰岛素的剂量调整原则

1.从小剂量开始：初始剂量一般为每天每公斤体重0.2U,范围为10-20U。

2.避免发生低血糖：每3-4天根据血糖调整一次胰岛素用量，每次调幅每天2-4U。

3.减少胰岛素的注射次数：最常用30R预混胰岛素早晚餐前半小时皮下注射。特殊情况下也可每天注射3-4次，如中餐后血糖高者，可采用早晚餐前半小时注射30R预混胰岛素，中餐前用少量短效胰岛素，或三餐前用短效胰岛素，若空腹血糖高，可在睡前加一次中效胰岛素。

4.减少胰岛素用量：肥胖或胰岛素用量过大（每天胰岛素用量>40U），可加用双胍类或糖苷酶抑制剂或胰岛素增敏剂甚至磺脲类。影响剂量的因素

◆内因1.1型糖尿病，对外源性胰岛素敏感，补充生理量胰岛素即可满足需要。有的蜜月期，所需剂量可明显减少。2.2型糖尿病,在感染等应激情况时，有胰岛素抵抗，需量较多。

3.肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪细胞受体对胰岛素不敏感，需较多胰岛素。

4.动物胰岛素可产生抗体。

5.孕妇早期，早孕反应呕吐和进食少，胰岛素需量少。中期胎盘多种激素拮抗 胰岛素，需量增加。分娩要减量或停药。

6.肝肾功能损坏，对胰岛素灭活下降，胰岛素用量减少。7.高血糖毒性，使开始胰岛素用量增加，以后减少。8.黎明现象，血皮质醇、生长激素等分泌，使空腹血糖升高。9.Somogyi现象，低血糖后反应性高血糖，胰岛素用量不增反减。

◆外因

1.精神因素：精神刺激后，，T3T4升高，肝糖输出增加，导致胰岛素用量增加。2.运动：下肢运动可促进胰岛素吸收，运动促进糖利用。3.进食时间、数量及质量。4.药物：升高血糖：糖皮质激素、避孕药、利尿剂、苯妥英钠、烟酸、消炎痛、异烟肼。降低血糖：乙醇、他巴唑、心得安、磺胺类药用胰岛素种类

动物胰岛素

猪胰岛素 牛胰岛素

人胰岛素

半生物合成人胰岛素

基因重组人胰島素胰岛素类似物动物胰岛素的副作用免疫反应胰岛素耐药高血糖、低血糖反复发生胰岛素按作用时间分类超短效速效胰岛素类似物：Aspart,Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素:Actrapid中等起效锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH长效胰岛素锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:Detemir，Glagin预混胰岛素诺和灵

甘舒霖®30R的特点30％中性可溶性人胰岛素与70％中性低精蛋白锌人胰岛素预先混合中性酸碱度单组分纯度针对餐后高血糖

您有了更多的选择

对需要更良好控制餐后高血糖的患者，诺和诺德公司为您提供了含有更多短效胰岛素的诺和灵

甘舒霖®50R。生理性胰岛素分泌曲线:基础胰岛素分泌餐时相关的峰值生理胰岛素曲线可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的峰值可溶人胰岛素人胰岛素30R不能满足正常胰岛素的需要人胰岛素30R中效胰岛素可以提供基础的胰岛素NPH

双相胰岛素的概念---人胰岛素30R

双时相预混胰岛素治疗方案探讨

两次注射/日两次预混胰岛素优点：简单

口服药失效的患者，继续服用多种口服药，开销大，血糖控制差。持续的高血糖会导致各种脏器严重的并发症，从而增加患者的痛苦和经济负担。转用预混型胰岛素，血糖控制好，防止并发症的发生发展，减轻患者经济负担对口服药失效的患者来说：

预混型胰岛素—使用经济，减轻患者负担对口服药失效的患者来说：

预混型胰岛素—治疗方案简单上午下午傍晚睡时早餐午餐晚餐宵夜注意糖尿病患者的急性代谢紊乱期糖尿病患者在感染、手术、外伤或应激状态时，不宜使用预混型胰岛素类型价格诺和灵30R75.5元甘舒霖30R（国产）55.1元诺和灵50R75.5元甘舒霖50R（国产）55.1元诺和锐30（门冬胰岛素30）115元预混胰岛素类似物诺和锐®30——双相门冬胰岛素30%门冬胰岛素＋70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素

门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖双相胰岛素类似物诺和锐®30精蛋白结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平

更接近生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素精蛋白结晶门冬胰岛素NovoMix®30诺和锐®30的药代动力学与药效学特点吸收快---较人胰岛素30R起效快50%峰值高---较人胰岛素30R高50%具有更快更强的降糖作用与人胰岛素30R相比基础胰岛素作用时间相似 预混胰岛素类似物诺和锐®30仍保持了门冬胰岛素更快更强的特点JacobsenLetal.EurJClinPharm2000;56:399–403WeyerCetal.DiabetesCare1997;10:1612–1614诺和锐®30提供了更灵活的注射方式餐后血糖控制优于人胰岛素30R任何时间注射即使进餐后15分钟注射诺和锐®30餐后血糖仍与餐前15分钟或餐前立即注射人胰岛素30R的血糖水平相当在注射时间上提供了更大的灵活性有可能根据进餐量决定胰岛素注射剂量

KapitzaCetal.DiabetMed2004;21(5):500-1胰岛素剂量调整初诊病人：每天10~14u开始，以后依据三餐前、睡前血糖调整，每天每次增加4~8u，直至血糖达标。若已口服磺脲类降糖药，一般按每片药相当于5~6u胰岛素，同时结合血糖水平选择开始剂量，以后依据三餐前、睡前血糖调整，每天每次增加4~8u，直至血糖达标。注射部位-皮下腹部-吸收最快上臂大腿臀部-吸收最