病理生理学：17肝功能不全

第十七章肝功能不全概述1肝性脑病2肝肾综合征3目录第一节概述肝脏的大体解剖图消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢生物转化功能：氨、药物、毒物维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体肝脏的功能一、肝脏疾病的常见病因和机制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫化学性因素杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等药物；慢性酒精中毒遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、I-III型高脂血症、酪氨酸血症等免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发性硬化性胆管炎等营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病（一）肝细胞损害与肝功能障碍代谢障碍糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少，糖耐量降低）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能障碍水电解质代谢紊乱

肝腹水：①门脉高压；②血浆胶体渗透压降低；

③淋巴循环障碍；④钠、水潴留（GFR

降低，醛固酮增多，ANP减少）电解质代谢紊乱：①低钾血症（醛固酮）；②低钠血症（ADH）肝硬变时肝腹水的发生机制胆汁分泌和排泄障碍

胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC生物转化功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症

kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用

kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症1.内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功能下降2.内毒素清除减少1.产生活性氧2.产生多种细胞因子（TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10）3.释放组织因子，引起凝血典型病例

患者，男，52岁。3天前进食牛肉0.25Kg,尔后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。患者患慢性肝炎十余年，4年前症状加重，4个月来，进行性消瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下3横指，质硬，有腹水征。吞钡X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：胆红素34.2mol/L，SGPT120u，血氨88mol/L。入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。第5天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕所内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿，BP8.0/5.3kPa，第6天再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。经降氨后症状无改善，乃静脉滴注L-多巴1周，神志转清醒，住院47天，症状基本消失出院。【肝性脑病，hepaticencephalopathy】是指继发于严重肝脏疾患的中枢神经系统机能障碍所呈现的精神、神经综合症。第二节肝性脑病肝性脑病

(hepaticencephalopathy，HE)

HE患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，可人为地分为4期，肝性昏迷是最后阶段。一期（前驱期）：轻微的性格和行为改变；二期（昏迷前期）：精神错乱、睡眠障碍和行为异常；三期（昏睡期）：以精神错乱和昏睡为主；四期（昏迷期）：完全丧失神志，不能唤醒。原因与分类

重症肝炎、中毒、亚急性肝黄萎缩等肝硬化病因诱因没有大多数病例有病程急性暴发慢性、反复发作血氨常不升高常升高预后不良，死亡率达80%较好内源性外源性

二、肝性脑病的发病机制

急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。◆氨中毒学说◆假性神经递质学说◆血浆氨基酸失衡学说◆γ－氨基丁酸学说氨中毒学说(ammoniaintoxication)

1.肠道产氨(intestinal)↑2.肌肉产氨(muscular)↑

血氨增高的原因(causesofincreasedbloodammonia)氨生成增加(increasedsynthesis)

血氨清除减少（reductioninabsorptionofammonia)1.鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素2.门--体分流

氨绕过肝脏血氨清除减少（reductioninabsorptionofammonia)

proteinNH3NH3ureaNormalmetabolismLiverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑ShuntingCirculation门-体分流NH3↑↑氨中毒学说氨对脑组织的毒性作用(detrimentaleffectofammoniaonCNS)

1.干扰脑能量代谢(disturbingenergymetabolism)2.干扰脑内神经递质(disturbingcerabralneutrotransmitter)3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbingmembraneiontransport)

①-酮戊二酸消耗→参与三羧酸循环的量减少→ATP↓②NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程→ATP↓③氨抑制丙酮酸脱羧酶活性→乙酰辅酶A生成减少→ATP↓④氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP1干扰脑的能量代谢血氨增多引起肝性脑病的机制NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱↓胆碱＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×2.干扰脑内神经递质—神经介质成分改变脑内神经递质异常(abnormalneutrotransmitter)兴奋性递质(excitingneutrotransmitter)↓抑制性递质(inhibitingneutrotransmitter)↑脑功能抑制disturbedbrainfunction3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbingmembraneiontransport)细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3假性神经递质学说(FNThyputhesis)假性神经递质

(falseneurotransmitter,FNT)

HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羟苯乙醇胺octopamineFNT形成的机制(mechanismofFNTsynthesis)gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAOTyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure

肝衰竭Shunting门-体分流Octopaminephenylethanolamine

羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶FNT引起脑病的机制(possiblemechanismleadingtoencephalopathy)FNT↑replacingNNT（取代）Disturbingneurotransmission神经冲动传递受阻Encephalopathy脑病部位？FNT取代NNT的部位网状结构上行激动系统昏迷纹状体扑翼样震颤血浆氨基酸失衡学说(aminoacidimbalancehypothesis)healthy：支链氨基酸/芳香族氨基酸=3.0～3.5

branchedaa/aromaticaa＝3.0～3.5

（BCAA)(AAA)Liverfailure:BCAA↓/AAA↑＝0.6～1.2氨基酸不平衡（Aminoacidimbalance）氨基酸失衡的机制(pathogenesisofAAimbalance)liverfailure肝衰竭胰高血糖素glucagon↑catabolism↑胰岛素insulin↑utilizationBCAA↑AAAcatabolis↓bloodAAA↑BloodBCAA↓氨基酸失衡引起脑病的机制(detrimentaleffectofaaimbalanceonencephalopathy)苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa氨基酸失衡引起脑病的机制1.CerebralFNT↑2.CerebralNNT↓3.Cerebral5-HT↑

5-HT既是抑制性介质，又是假性神经介质！

5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。

大脑中心——丘脑是人的情爱中心，其间贮藏着丘比特之箭——多种神经递质，也称为恋爱兴奋剂，包括多巴胺、肾上腺素等。当一对男女一见钟情或经过多次了解产生爱慕之情时，丘脑中的多巴胺等神经递质就源源不断地分泌，势不可挡地汹涌而出。于是，我们就有了爱的感觉。

在多巴胺的作用下，我们感觉爱的幸福。人们品尝巧克力时或瘾君子们在“腾云驾雾”时，所体验到的那种满足感，都是同样的机制在发生作用。幸好，我们的大脑能够区别彼此之间的不同。

多巴胺带来的“激情”，会给人一种错觉，以为爱可以永久狂热。不幸的是，我们的身体无法一直承受这种像古柯碱的成分刺激，也就是说，一个人不可能永远处于心跳过速的巅峰状态。所以大脑达到一定程度或一定时间后只好取消这种念头，让那些化学成分在自然而然的控制下正常代谢。这样一个过程，通常会持续一年半到四年。随着多巴胺的减少和消失，激情也由此变为平静。科学家还告诉我们：多巴胺的强烈分泌，会使人的大脑产生疲倦感。大脑疲倦了以后，会减少多巴胺的分泌。同时，科学家也警告所有正在发誓天长地久的疯子们：爱情最长的保质期是四年。当然，我们也不必为狂热爱情的短暂而感到悲观，不是所有的人因为多巴胺的减少就会选择分手，大多数的人因为责任、诺言、情谊等等因素选择了坚守爱情与婚姻。还有为数不少的人，还在源源不断地为爱情注入着新的活力、新的内容，为爱情的天长地久做着不懈的努力，追求超越了生理期限以及科学定义的更广阔意义上的爱，博爱…….~如果爱情是多巴胺，那至少要我们继续让对方快乐，才会有机会转化为亲情~。~~~~~

γ-氨基丁酸学说GABA/benzodiazepines(BZ)receptorcomplexandhepaticencephalopathyγ-氨基丁酸学说

GABA是最主要的抑制性神经介质。

liverfailure，GABA↑

：1.IncreasedGABAinbloodandbrain肠道来源GABA在肝内清除

BBB对GABA的通透性↑

→increased

GABAinbrain2.脑突触后膜GABA受体↑Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意图↓↓1硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性

含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3

酪氨酸/酪胺----酚短链脂肪酸-----8个碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶

2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制脑细胞呼吸（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用

毒性的协同作用氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性氨与GABA的协同作用

氨抑制GABA转氨酶的活性GABA氨与氨基酸比例失调

高血氨胰高血糖素血糖胰岛素BCAA

、AAA

综合学说血氨增高胰高血糖素↑胰岛素↑谷氨酰胺↑GABA转氨酶活性↓促进AAA进入脑内氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常递质↓脑内GABA↑+谷氨酸当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要氮负荷增加：

高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全血脑屏障通透性增强：

缺氧、水电紊乱、酸碱失衡,发热脑敏感性增强镇静剂，麻醉剂，止痛剂等

其它

三、肝性脑病的诱发因素肝性脑病的诱因

1、上消化道出血

最常见，出血为产氨提供了较多的蛋白质；致有效循环血量减少而发生肾功能障碍，使尿素肝肠循环增加，产氨增加；出血引起低血压、休克，脑缺血、缺氧和血脑屏障通透性升高而诱发昏迷。

2、感染

组织蛋白分解增加；毒性产物加重肝损害；发生呼吸性碱中毒，促进血氨进入脑内；发热的内生致热源TNF-α使血脑屏障通透性增加。

3、镇静剂、麻醉剂

对脑有直接抑制作用，并加重脑组织的低氧状态；肝功能障碍引起药物蓄积，对中枢神经系统的抑制作用增强。肝性脑病的诱因

4、利尿剂

引起血容量下降而发生肾前性氮质血症，导致尿素肝肠循环增强，产氨增多。

5、便秘

肠道氨和其他含氮物质的产生和吸收增多。

6、其他

大量放腹水；大量输入含氨较多的库存血；严重创伤、手术、麻醉、酗酒等。四、肝性脑病防治的病理生理基础(一)去除诱因严格限制蛋白质摄入量防止食道下端静脉破裂出血慎用镇静剂和麻醉剂保持大便通畅

（二）降低血氨◆减少氨的生成和吸收禁食蛋白质，饮食以糖类为主（三）提供正常神经递质左旋多巴（四）补充支链氨基酸复方氨基酸溶液（五）肝移植

口服乳果糖增加肠道排氨乳果糖乳酸和醋酸肠道pH氨的吸收肝性肾功能衰竭概念严重肝功能障碍引起的肾功能衰竭。1.肝硬化

功能性肾衰

2.重症肝炎

急性肾小管坏死类型1.肝性功能性肾衰竭肾小管正常、肾血流量、GFR2.肝性器质性肾衰竭多见于急性肝功能衰竭，肾小管急性坏死。肝性功能性肾衰竭发病机制肾血管收缩肾血流量