仿制药与评价的总体思路

（1）仿制药研究与评价的总体思路（2）仿制药制备工艺研究与工艺验证的技术要求及评价要点（3）仿制药质量研究及质量标准建立的技术要求与评价要点。（4）仿制药杂质的方法学研究与评价请大家将手机调至“振动”档！谢谢您的配合！简短自我介绍毕业后~至今在上海市药品检验所化学室工作经历了“1998年~2002年的强仿期”和

“2003~2006仿制药疯狂期”2003年8月~2004年2月赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国的中检所化药室）进修2008年11月~2009年1月借调至中检所起草2010年版药典《溶出度试验指导原则（新增）》日常致力于的事业发表了30多篇方法类、思路类文章。(1)如何建立HPLC(TLC)法建立有关物质测定方法；(2)溶出度研究系列文章

今年伊始、在国内最为知名的药学网站——丁香园“药物分析版”上创立“溶出度研究”子版，由本人主持。每日回复来自全国业内人士的来电来信皆在半小时以上。本人工作感悟●本人收集国家新药审评中心发补资料予以研读。●一定要详尽、反复地阅读国家新药审评中心颁布的各类指导原则。●每日必浏览国家药监局、国家新药审评中心、中检所、药典会网站。●注意文献查询。药典、维普数据库、PDR书。●许多原研药专利过期后，均可在日文网站上查询到相当深入的内容，值得借鉴、可以一试！本人工作感悟●工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多观察、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！●思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。讲述研究生期间，聆听学校大师级老师谆谆教诲的感悟！●一定要不断思考，注意查询文献，收集各方面信息，培养自身的专业素养与专业敏感度，不要怕遇到问题，越是遇到问题、将其解决，就越能不断提高与进步。药品作为高科技产品的体现“药品作为高科技产品”的体现主要是在固体制剂上，其他主流剂型的研制、开发与生产均较固体制剂简单；且由于液体制剂的局限性，导致目前国际上的药品发展趋势愈发集中于固体制剂。评价仿制药与原研药质量一致并生物等效是提高仿制药质量的关键！我国是原料药的“生产大国”、原料药生产给自然生态环境带来的影响以及其自身局限性，体现了我国制药工业的“悲哀”……

只有制剂才能被称作为“药”，原料药是不被列入“药品”的、它甚至可以与化工原料“合并同类”！ 将原料药制成（固体）制剂、并工业化大生产的过程则是一个极为复杂、系统、高科技的过程；制剂的优劣是用人体生物利用度(BA)的高低来评价的。却是制剂上的“蕞尔小国”成为原料药出口大国是十分悲哀的事情！一个“小小的药片（制剂）”让众多的国外企业获利颇丰、“白花花的银子”流出国门！（爱国情怀、进口药增幅迅猛！）目前国内制剂现状我国国产固体制剂有高达十几万个批准文号；其中绝大部分产品均是仿制品，同类产品有几十家、上百家生产的已不足为奇、比比皆是。生物药剂学分类系统中的二～四类产品，有相当一部分药品的临床效果与进口原研品均存在一定的或较大的差距，即生物利用度较低。

所以、该学习班十分具有意义！本人赴东瀛国家药检所求学归来后的感悟☆深入学习了该国开展的《薬品品質再評価工程》和“为新药/仿制药研发设立的高技术门槛”之理念，颇值得我国借鉴与效仿。☆充分意识到溶出度检测技术重要性，深谙了溶出度作为固体制剂的“灵魂”，从药品最初研发到最终临床使用整条脉络中所起到的“龙脉”作用！对质量标准中各项指标的深入剖析☆含量（均匀度）没有任何技术含量。深入讲述制剂生产过程——仅是将一物件使成均匀状后按照一定规格制作而已。阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利用度”的科学理念！对质量标准中各项指标的深入剖析☆有关物质与毒副作用的关系能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便有1~2%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、毒性较强的杂质。毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！溶出度技术才是☆随着人们对溶出度的不断研究与深入，对其认识与理解亦在不断发展与变化着。现今，该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的理念，且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定”☆该手段更是成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质的一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在表象的一种“映射”与“载体”。☆同时，对于关系到有可能影响到药物生物特性的各类变更评价也至关重要。亦可在评估不同来源的同一制剂内在品质差异性方面发挥重要作用。

该项技术愈来愈受到各方面的瞩目与期待！——绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！体内生物利用度的差异 体外溶出曲线的不同疗效的优劣

制 剂

的 优 劣关键、核心通过讲述厨房、碗筷和馒头的关系来阐述——(1)“GMP”很大程度上讲，是对硬件的要求，与“溶出度试验关系不大！(2)“溶出”是专业知识、专业技术的比拼，是属于纯“软件”范畴的。“GMP”是属于纯“硬件”范畴的！(3)“后GMP时代”我们做些什么？(4)“认证”——就是发达国家套在非发达国家身上的枷锁！！！仿制药研发思路与理念1、查询文献，原研产品所有的相关信息。选择品种要慎重：列举盐酸米诺环素和硫普罗宁注射液。2、获取不同时间段市场上流通的多批号原研制剂3、测定多批号原研制剂的多条溶出曲线、有关物质及含量，确定波动范围；

同时，取原研制剂，自行进行“影响因素试验、加速试验和长期稳定性试验”，以观测原研制剂内在品质的变化，达到进一步剖析与肢解原研制剂的目的，即换一角度对原研制剂进行深刻理解！仿制药研发思路与理念4、设计多处方、优化处方，尽可能地使体外多条溶出曲线与原研制剂产品一致，并注意生产规模。5、随即抽取工艺放大后的样品与原研制剂产品一并进行生物等效性试验。6、如失败，寻找体外溶出度差异，是肯定可以找到（如找不到，讲述美国药典之所以罗列七个方法的原因所在与河南天方药业的实例）。7、在该具有差异的体外溶出度条件下，再次予以深入研发，直至该差异消除，同时验证其他条件下溶出曲线的一致性，皆为良好时、再次进行BE试验。

由于制剂技术为药品的核心技术，在原研药厂高度保密情况下，仿制药厂在仿制时在技术上的深入与突破便显得尤为重要。要想了解原研制剂内在品质的具体情况以及其中所蕴涵的高科技，就需要采用一种可测定的、客观、科学、易于重现的评价手段来予以表达与诠释，从而指导研发人员朝着一个正确的方向去研制、去攻关；溶出度试验便是目前达到该目标的一种最为有效、最为重要的“武器”！溶出度检测技术在仿制药研发中的重要意义溶出度检塔测技术在榴仿制药研欣发中的重勺要意义？如何提高BE试验成蹄功率？(1)体外（磨多条溶始出曲线仔）一致斗、体内敬多数情毅况一致江。(2)体外不谣一致、田体内多岂数情况宋下不一司致。(3)含BE试验成平功、体絮内一致谋，并不袜意味着厌仿制制跟剂临床疗效就筐一定与原抹研制剂相止当。(4)窗BE试验失钉败、体牌内不一坐致，肯救定会在垒体外某需个溶出度试笋验条件身下找到肉两者间第显著性祸差异的父情况。使用该过药品的抚患者是特厕定人群留吗?溶出拐度试执验是普通受试者是体内污研究是在低转钉度和所居有介质第中，溶出曲线沫均一致吗?否针对性乖受试者否在中性介猾质条件下溶出曲线唇一致吗？否胃酸缺乏饱受试者如何科界学有效铜地建立秋起两者店相关性煮？如何确定敢溶出度试昏验条件、扬参数？如何提旗高生物矿等效性夕试验的耀成功率柳？对溶出该度的研究，又若再一次体现了日征本人“师夷长顶技以制夷”特点！关键是介绍发燃达国家扰先进作症法——日本日本橙惠皮书：参比制京剂生产创厂家、之溶出度半试验参数、四条颗标准溶出锹曲线、该烦制剂质量雷标准中溶役出度试验与测素定方法、溉该原料药赴的物理化影学性质（烫主要有解离狮常数、观在四种本溶出介熊质中的加溶解度谢以及在况水中、不同pH值的液物体中和光采照条件狱下的溶钱液稳定最性等）。卡马西平肯片四条溶姓出曲线桨板法、75转、在四膛种介质中乖，5分钟和30分钟时分忍别取样测移定，限度分考别为不得过60%和不得非少于70%。我国药酸典——桨板法、150转、0.1泄mol蛋/L盐酸100爪0ml、60mi剖n、65％尼群地袍平片四粗条溶出舟曲线桨板法凭、100转、在四协种介质中废（其中均饥含0.1死5％的吐温-80），45分钟，摔限度均边为70%中国药到典：桨渴板法、100转、0.1级mol惊/L盐酸溶液－乙闻醇(70:合30)侮900m础l，60分钟，60%。奥美拉唑膝肠溶片四皱条溶出曲退线pH＝4.0～6.0间的研究国内几乎障无人去做！国际产肠溶衣缺陷所参在。茶碱贝缓释停片桨板法爸、50转、在四种介质每中硝苯地虎平缓释叼片由于多pH值溶出曲线的父绘制已货成为剖灰析和表侵达固体制仅剂内在距品质的驱重要手喂段，故戒对溶出挑曲线比膝较的科学评创价愈发重私要。目前，皮由于美挺国和日歇本等国喜的官方忌机构均怪已认定采用模型赞非依赖方昂法之一的“相似因塑子比较众法(ƒ2)”比较溶出介行为的相的似性。亦可根这据实际浇情况增秀加其他兴方法（信如研发巾时）。溶出曲线治描绘的具钳体实施步引骤(1)酸性药物梦制剂pH值分别为1.0或1.2、5.5览~6.迟5、6.8最~7.盼5和水；(2)中性或碱扯性药物/包衣制剂pH值分别耽为1.0或1.2、3.0至~5.姻0、6.8和水；(3)难溶性陶药物制龄剂pH值分别抓为1.0或1.2、4.0务~4.丽5、6.8和水；(4)肠溶制且剂pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水；【缓控释庙制剂】pH值分别谱为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。溶出曲线播描绘具体饥实施步骤——溶出介种质的选阔择【普通制剂】装置的奶选择桨板法/50转或转搬篮法100转起板，锣酌情增加差转速。表面活性械剂加入浓趋度浓度研究懂应从0.0扑1％(w/燃v)起点、按捉照1、2、5级别逐步增加岛，不建议栏采用3.0攀%以上的浓桐度；溶出曲磨线描绘敬具体实对施步骤溶出曲班线的测芹定（用于赖剖析原都研制剂缺时）☆测定时欲间点的乒设定——普通制炉剂为5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此疯后每隔1小时直爱至6小时止棉。缓释制挨剂为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时☆结束时逆间点的此设定——在酸性脏介质中各最长测流定时间淡为2小时，港在其他具各pH值介质中普黑通制剂为6小时，兽缓控释扇制剂为24小时。连续两点颈的溶出率脸达90%(缓释制剂认或85%村)以上、且相差在5%以内则可提前结检束。⎢1+∑i=1(Rt−Tt)2⎥计算撒公画式Rt和Tt分别表阳示两制晋剂在第n个取样掏点的平屋均累积琴溶出率惭。n对于计算咽结果的贡秆献尤甚！⎦⎡⎢⎢=50lo雀g⎢⎢⎢⎢⎣⎤⎥⎥100⎥n⎥⎥n⎥f2溶出曲候线的比岭较☆计算时间伙点的确定计算时所旧选取的时耀间点间隔他无需相等绳，但两制吴剂所取时然间点必须棒一致；累且计算勉时间点里应不少镰于3个；由多于该计尘算结果有依赖握于比较惯时间点路个数的钥特性，故在溶曲出率85%（调释庸制剂80%以上）以业上的时间慈点应不多业于一个。建议研冶究者可林依据参劫比制剂温溶出率醋的具体粒情况，诵选取溶盯出率间隔相泊近的4~5个（如鱼为缓控晒释制剂虎可为4~6个）时淡间点进行计尺算。溶出曲线朴的比较☆对于所选觉时间点溶望出结果变桑异系数的怎规定第一选取朋时间点溶法出结果的食变异系数蜂应不得过20%，自第二石时间点至尖最后时间谣点溶出结抢果的变异系数应不证得过10%。如超坦出，应从仪器煌适用性着、样品均一插性、方痰法可行愉性的角旗度考虑看予以解三决。分别列狐举实例——比较时间点溶出量平均差异2%5%10%15%20%ƒ因子临界值

28365504136判断结毙果的依东据通常，殿当ƒ2数值介素于50~界100时被认为家两条曲线牲相似。该数绝值限定是丹基于两条件比较曲线紫上任一比坑较时间点溶出及量平均差检异限度不灿大于10%的考虑。溶出量平蚊均差异与拒相应ƒ2因子临皮界值表对于规表定时间疏内未达园到溶出慰量在85%以上的溶椒出度试验条件如怎何放宽妨？转速增加驳至75转、不凡建议采宵用100转（讲述忽原因），含或添加表面活性状剂，直扮至规定指时间内勺最终溶衰出量达85%以上、即可结束谷。目前倾秃向采用增愧加表面活谢性剂的作均法。以上舱手段仍未果莲、才增加辈转速至100转。绝不容许修添加有机痰溶剂！通过以上袭手段、对疑原研制剂虽予以了抽塞丝剥茧般功的逐层剖析！！！溶出曲线滋描绘具体迫实施步骤应以尽可外能地在多pH值溶出妙介质中辉具有较高的溶挑出量或尽可能地在炼多pH值溶出介怪质中具有品缓释释戚放特性惊为出发谊点，来筛选制剂春处方、工烛艺或辅料效等影响生逝物特性的营制剂因素角，并寻找到附能够区宝分出这撑些因素钟优劣的井溶出度坚试验条登件。然敢后再逐步通过历动物试验弯来予以佐逐证这种体讽外区分在事动物体内河生物利用度的钳差异，从录而建立起汗体内外相侦关性；并爬最终依据览以上原则科淹学、合率理、系茄统化地弱拟定质窝量标准候。溶出度技旱术应用于“创新药”和“更改剂型”时的贡灶献“工艺放大”才是核心彻、才是关芹键！对原料座药、液张体制剂财和固体垫制剂分弊别阐述却。尤对于固牢体制剂而贴言、放大窝才最能体狼现工业药铲剂学的水负平，这见一点是踩我国最奖为薄弱律关键。跃列举浙饺江华海、海蛙正、北京发赛科实例叼！上海爱容的发制药申的缓释微丸担技术亦粒如此！制备工青艺研究薪与工艺潜验证的诸技术要仆求及评有价要点1、反应日设备的纯改变对粗反应条哲件的影卡响：2、反应溶坛剂的选择悠、改变和安革除：3、搅拌孝与传质郑：4、热量冲传导：5、所用原绸材料、试名剂、溶剂披级别的改掠变对反应啊影响原料药工叫艺研究与妻放大应注根意的要点6、新生渗成杂质选的研究养与控制尤其在遗新化合某物研制凯过程中霜更需注古意、完示善过程薄。7、有机镜溶剂残岸留量控杏制讲述质浪量标准鱼中的残桐留溶剂倍应如何船拟定、牢切勿自涛缚手脚箭！8、晶型控做制讲述西偿咪替丁犹原料与准制剂的谈晶型问险题。9、三废跑处理原料药工游艺研究与耐放大应注伙意的要点通过——●有关物质展、●色泽、●渗透压●pH值、等参数的劣检测予以诞制御。液体制箭剂工艺郑研究与呜放大应怖注意的歇要点●用于生物灵等效性试级验（BE试验）佣或临床题试验用拦样品的生产仁规模应至竖少为10万片或混今后最陆大生产分规模的1/1臂0（两者可伏选择小规仔模的）！●此处重点氧讲述日本奖仿制药申两报技术要优求细节：关键三点劫的制御怜措施，从而“四两拨货千斤般”撬动固体制剂内在成品质的提鼻高！引申搅至东瀛的“药品品羊质再评价工程”，简单讲窜述该工程茄的意义与技术注背景。固体制剂该工艺研究这与放大应盆注意的要欢点●生产规艳模●溶出曲核线一致禁性与其本后BE试验的墓关联性如不一致肺、如何酌笛情予以评结判？橙皮危书中如何旺收载？如钩何理解忆？（着咏重讲述态）●市场监驳督采用回溶出度摇曲线来菜评定日本仿制桃药关键三点制御措振施药物在娃一个长侵时间生此产过程无中，出贡于各种赛各样的购目的可能会伸发生众季多变更理，如处触方变更肢、工艺选变更、赵生产规模变更品（放大秀或缩小假）、原晕辅料来告源变更亮、生产炉场地变更等情响况。以沾上这些控变更在雹一定范寨围内的邻变化是堡否会影响到该缠药物的葵生物特露性，亦可通如过比较呢变更前余后产品邀体外溶出扁曲线的遵方法来尘予以科怪学评估浮与预测共，从而佐证仁变更前后营是否需冬要再进碎行BA或BE研究。有关物质算检测亦应不容施忽视——比较变屋更前后净是否有变化？对于各羊类变更陶的评价依然是通过对喇产品溶数出曲线皮的测定济，来予以评评出生限产工艺革过程是班否予以窄了严格哗控制；搅还可通尸过批间/批内样品匠溶出曲线房诚的比较，搭考察和辨复明这些样品内在痛质量是否肯有所改变。值得一提秃的是：在首质量研究杀稳定性考猫核中，对于考核竟各时间懒点样品享内在品夕质是否译有所变回化亦可侍通过溶出敌曲线的衡测定和扒比较予威以知晓糖和确证黑。对于生产拌工艺稳定楚性、批间/批内以广及稳定性考玩核样品内在质插量均一铸性的评患价一定要摒甩弃掉“仿制药就金是仿标准”的错误理念，要充灾分领会国拣家药监局缓新药审评例中心提倡柔的“仿产品坟不是仿谜标准”的精神株与内涵流！原质量划标准一粥定要参摩照，但上绝非机核械地生翁搬硬套，不粪假思索胃地拿来荒，一定蝇要予以厚科学、偏辩证的毫分析。质量研熔究及质英量标准伟建立的死技术要令求与评胳价要点剂予以滴解析（溶出郊曲线、朋有关物轰质、水亏分）！列举尼莫受地平片英找国药典质检量标准溶辉出度试验平条件、辛伐他汀舞片有一10分钟的溶巷出延迟滞逆后期、非那雄胺孝片原研制雷剂研制时住发生爆炸妥事例！二甲双柏胍原料缠药与辅哭料的保借密性问胃题、罗氏芬——注射用头孢曲松梨钠，不行存在生生物利用挖度问题、如竟然也京会出现好临床疗糊效较为列明显的巨差异？交为何？质量研究睬及质量标导准建立的捷技术要求尖与评价要麦点剖析途舟径列举蜻：从多角掉度、多纷层次，锡多途径企对原研乎制中国药典“盐酸布伯比卡因大含量测邀定质量红标准”——取本品适量（约鼠相当于盐贫酸布比卡骂因25m相g），加色报谱用硅藻姻土约15g与10％氢氧化盛钠溶液0.5宴ml，搅拌数均匀使宏呈疏松固颗粒状，填装届于垂熔玻皆璃漏斗（或色谱宿柱）中，踢用温热氯宗仿液抽滤提取7次，每次20m逼l，使抽提印完全；提监取液置250m浆l锥形瓶中，将菠氯仿蒸至飞近干，加糊冰醋酸40ml与萘酚苯招甲醇指示液5滴，用糖高氯酸甲滴定液(0.0丙2mol姻/L)滴定至汽溶液显政绿色，投并将滴定的闹结果用空查白试验校锹正。每1ml高氯酸滴题定液(0.萍02m嫌ol/肉L)相当于6.4驶98m跳g的C18H28N2O•H玻Cl。方法费时死费力，且硬易造成提妹取不完全榴，同时色螺谱用硅藻先土的价格液久也较为昂篇贵。“仿产品不得是仿标准”实例美国药典辟和英国药棋典“盐酸布捞比卡因瓶含量测定质量标准”——采用高网效液相钳色谱法巧测定：毫精密量桂取本品适坏量，加岔水稀释滴制成每1ml中含0.5奖mg的溶液，精密冰量取20μl注入液相松色谱仪，特记录色谱倦图；另取盐酸口布比卡因杯对照品咬适量，妨同法测想定，按军外标法以峰面叫积计算，牵即得。C18柱、乙腈-磷酸盐才缓冲液(65钓:35浩)为流动相泪，检测波封长为263n鼠m。方法简俘便易行黑，测定静准确。“仿产品不计是仿标准”实例质量标准桂绝非一成倚不变、完誉全可根据肢该产品在油不同时间段泰所呈现出挑的特性，换予以科学喇、客观的测修改与完善！在“质量源于脆设计（QbD）”理念得到区普遍重视的今天，轻质量标鸟准的作报用非但蜻没有受舍到削弱论，反而筹益显其重维要性，妙质量作柏为产品挑的内在毅品质是言抽象的爷，只有通葛过质量洁标准的恐检验才约能将产淹品的内辜在质量洲展示出来、盏体现出来寨、映射出渠来！质量标糊准的渐痛进性与输完善性原料药法必须拟猫定、即说便没有弱降解产方物，亦届需要通右过控制茂合成中间格体限度西来控制背合成工奸艺。制剂质量统标准拟定掉依据要根匀据由原料蹲药制成制跳剂后和制云剂稳定性必放置时携间段是哀否有变孩化来确四定（着坚重讲述雷、并讲失述14号资料稳嘱定性考核萄必须给出榴测定数据密的重要性迎，以便观穗测“变化”）。如无科变化、则悔制剂质量庄标准中则队可不拟定际有关物质检查项注射剂一怖定要拟定电！即便没做有变化、秧为保证使碰用安全亦问要拟定！）米。质量标龙准中有螺关物质愚拟定原馒则引申讲述架崩解时限猜与溶出度等的关系、质量标斤准中应脉如何拟童定？对于生船物药剂门学分类夜系统中还的第一引类药物丛、高溶雾解性、夏高渗透性失药物（呜如磷酸稿氯喹、三盐酸氯杏喹、硫圆酸氯喹驰），如冻果该药品的渣普通制流剂在进种行溶出昆度研究界时，在翁转篮法/10索0转或桨板法/50转的条件闹下，可在大多pH值溶出奖介质中辆（至少砌四种以上）具有15分钟溶出列量均不低混于85%的特性，栽则可考虑方向国家相关值部门申盛请豁免阵生物等蓬效性试藏验；且在质片量标准慕中仅考虑进行新崩解时惑限的控蒸制。申请豁免然生物等效潮性试验的桶条件除满足以输上条件外志，还应满就足：(1)该制剂中会的辅料量徒与主药量骗相比，不报能过大；(2)且辅料中尤不能加入涂表面活性弹剂；(3)活性成分静应为宽治穗疗指数药榜物；(4)同一制剂币不同规格调的速释制尸剂。洛索洛芬聪钠片就是孔一个很好殿的例证！第一、著对比分防析法仿制药中双的杂质可泊以采用相压同分析方缩慧法（如HPLC研究方法），与据参比制剂估进行对比触研究。如杂精质水平六相当，啄那么可以认为颠该杂质至得到合给理控制锄。第二、科胆学文献和烛主要代谢漂物法如果已定趁性杂质的乞水平得到爬科学文献休的充分论旷证，那么荷该杂质的限豆度就无需它进一步论狐证。此外京，如果某安杂质本身阶也是原料药摔在体内县的主要艳代谢物旬，通常球也认为野该杂质坐已得到宅合理控制。仿制药有功关物质研扣究思路第三、遗衔传毒性研婚究法考虑到遗紫传毒性试闹验既费时怠间又代价送不菲，此粥法一般是在化前两种方烤法都无法阴对杂质合帝理研究论递证才采取的方毅法。这项塞研究可以边采用含拟垫控制杂质务的制剂或原料士药，也可疮以使用分幅离得到的妇杂质直接嚷进行研究。仿制药有转关物质研露究思路a.分别检烈测原研截制剂与竟仿制制停剂，将结得到的捧有关物涌质测定哗图谱予以比戚对研究。愚同时，采逆用DAD检测器对掘各检出峰屯予以紫外图谱思的扫描供，确证龄一致性匠，如能木用导数绳光谱确滑证更佳叫，比液质联用移方便、快司捷、廉价固！b.如仿制制吼剂中的每数一个杂质钟均为超出高原研制剂漠，则可结保束研究。c.如仿制制布剂中有超阻过原研制瘦剂含量的毯杂质，但鼠仍小于原征研制剂质量译标准所要妥求的限度烈值，则可薯结束研究旦。仿制药唯有关物足质研究结思路d.如仿制盲制剂中怨有超过辨原研制绞剂的已痛知杂质吊，并超出原研正制剂质短量标准钳所要求青的限度后值，则哥需对制吓剂工艺重新绸予以研究精。这便是“将原研制涛剂的影响娱因素试验亦和加速是试验用经于仿制阴制剂处勒方工艺麻研究的闯一个重要体碎现”！但如该清杂质本胡身就是均原料药顷的主要剥代谢物款，则可根据实约际情况亮予以酌糖情放宽之限度（列举英草国药典技净术壁垒的律实例）。仿制药有烤关物质研益究思路e.如仿制制撕剂中出现滴原研制剂府中从未有缎的杂质（刺此处强调为0.1%以上的未知杂质伤），首添先应确移证来源，是敲降解产贿物、还扫是原料病药带过爪来的合等成中间体。如为醒后者、权嫩衡该原料纹药质量标灰准未知杂夸质限度值和还原研制兴剂质量翠标准未对知杂质耀限度值子后酌情初拟定、即奴可。仿制药有秧关物质研六究思路f.如为新慰降解产葱物、则梁需进行俗深入研柱究。首减先予以定性，石知晓结摧构式，刑并应推翻测出主菜成分在划何条件怪下较易降尾解出该围杂质，总然后通锅过查阅宇相关文土献，对分该杂质的限批度值予以吓充分论证警。如查询勾不到、则棵只好进行体内个遗传毒性期的研究了脱。根据实需验数据、肺科学合理地撇确定限做度值。仿制药粮有关物省质研究换思路从检测方处法来讲、障主要有HPL接C法与TLC法，还有扇少部分GC法。讲述螺两法优缺耀点，绝不漠要有“HPLC法一定优淡于TLC的”错误理念！一味地将TLC法改为HPL罢C法！英国药郊典中就有数个兔品种采潮用两法废检测有膨关物质架的做法扶。讲述TLC法检测时，亿应建立“梯度对醒照”理念！通株过“半定量”概念对稳修定性考薪核样品驴予以科嫩学评估身！绝不咽要有“小于自身稀释撤对照溶商液主成声分斑点栋即可”的简单懒劝散理念！有关物质舌检测方法★此处着重仗讲述归一丑化法与自捉身对照法浇的优缺点祥、如何灵活茄运用该绩两方法煮，获得宰事半功红倍的工芹作效果鬼。★穿插线性蛋试验原理亡、线性试算验意义，班并列举实跌例。对于未知活杂质、不柏降解杂质军，采用主厕成分自窑身稀释礼法PPHO(1)怪异结构荷式唑来我膦酸的结序构式：(2)梯度洗晌脱时，啄柱效亦件不是正己常体现松，高达2万，故概无需拟定。(3)该组分几秤乎位于死漏体积出峰宇、在色谱抛柱上几乎汽无保留出峰时，篇亦不成寄线性。OOOHOHOHOHNN1、杂质对简照品、定陷量法。简便易行岂、不受耐青受性因素责的影响。纯度无需绿特别高、涌只要能够醉得到准确略纯度值即否可。资料中一板定要提供粉该杂质对步照品的精蚀制方法与哈质量标准。容怪量分析法后消耗样品灭量较大、报高效液相岛法存在“同一波精长下、拜各物质盘校正因圆子的不私同”之缺陷（此处着站重讲述两觉法优缺点令）。最佳境界桨为“殊途同辨归”！对于降解似杂质，应象予以着重剂关注1、杂质对饰照品、定恰量法。推荐采办用HPL下C、归一化法，波幸长的确释定可通势过“分别对棒所检测抵出的各码物质通逐过二极汪管阵列检土测器进行波晒长扫描秩，确定存各物质塑吸收基盟本相同工的波长对予以测定斗。通过诞最好能定找到找贺到亦专讽属性强漂的容量裂分析法，迈然后采奥用电位瞒滴定予善以佐证HPL焰C法结果悄。引申至属主成分照对照品矿纯度验郊证，同清样可以旋如此！着重阐徒述！对于降解再杂质，应傻予以着重眼关注2、杂质传对照品劲定位、疾主成分资自身稀绒释法。该法是在罪无法长期允提供纯度陈较高、满级足定量检场测的杂质皮对照品情虾况下采坚用。但盾仍能提比供纯度岭不高、麦可供于哀定位的午杂质对照品独。此时、印一定要锯知晓该衡杂质对盆于主成前分的“校正因器子”！在进行质量摔研究时痰，得到少朝部分已鹿知准确袖纯度的医该杂质推对照品晓，配制与令主成分掌相同浓丛度的混脾合溶液咐，连续醉进样数美次得到天平均峰面积忽，然后黄计算出赖各杂质适对于主携成分的童校正因借子。校眼正因子在0.9容~1.聚1间时便可厌忽略，范交围外均应该予以详注炸！对于降解诉杂质，应己予以着重黑关注3、不采用裕杂质对照日品定位、芬采用相对起保留时间宽的主成分尸自身稀释法枣。一定要确简定色谱柱璃具体型号缺，否则极虎易导致定舰位错误，鹊造成误判皆！绝不筝推荐采剧用不确锣定色谱程柱型号雾的行为命，“无异于自杀”，“不要害怕嫌不批准”！此时、拨耐受性试脂验应对流享动相配比（锹水相有抗机相在2%以内的现波动、凭调节的pH值在0.1以内的波动）翅、柱温（30~4割0℃范围内脏的波动输）、流杨速（0.8m参l/mi觉n~1.绢4ml/亚min的波动）弯予以考梦察。但欧需要一裕一试验，同姻时变化税的2~4个试验坐予以验良证即可煮。否则扒工作量铸巨大、给魄分析人员带来昂巨大压咽力、无伏休无止厦！对于降阵解杂质闯，应予著以着重慢关注●历史来源巴、又是“发达国家套乞在非发达招国家