IDSA粒半缺发热指南解读

IDSA粒半缺发热指南解读第一页，共39页。2010年IDSA粒缺伴发热患者诊治指南12002年IDSA粒缺伴发热患者诊治指南2VS与2002年IDSA粒缺伴发热患者诊治指南比较，2010年指南在经验性用药时未推荐万古霉素等治疗G+菌的药物1、FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e932、HughesWTetal.ClinicalInfectiousDiseases.2002;34:730–51.第二页，共39页。与2002年IDSA指南相比，2010年IDSA粒缺发热指南初始经验性治疗方案未推荐使用抗G+菌感染药物？A：凝固酶阴性葡萄球菌是血液科主要G+菌，且其毒力较低，无须早期经验性覆盖第三页，共39页。G+球菌是我国血液科患者感染常见致病菌我国研究显示：G+球菌已成为血液科患者感染的主要致病菌，其检出率最高可达58.5%一项对自2000年1月-2004年6月的270例血液科患者中分离的355株细菌进行分析。目的在于分析血液科患者中细菌分布情况。王椿等。中国感染与化疗杂志。2006;6:37-41。检出率(%)第四页，共39页。众多因素导致粒缺患者G+菌感染比例升高采用强化抗癌治疗留置静脉导管的广泛应用肿瘤患者化疗后常伴有口腔及上消化道粘膜破损广泛采用抗生素预防汪复主编。实用抗感染治疗学。2005年版。第五页，共39页。与MRSA感染相关的危险因素危险因素OR95%CIsP抗生素暴露左氧氟沙星8.013.15；20.3＜0.001大环内酯类4.061.15；14.40.03采集培养前住院时间长1.031.37；4.720.003先前住院1.951.19；4.220.01肠道营养2.551.02；3.760.04手术2.241.0；1.070.05病例对照研究：MRSAvsMSSAGraffunder&Venezia.JAntimicrobialChemother2002;49:999-1005第六页，共39页。抗菌药物使用与MRSA增长密切相关大环内酯类，第三代头孢菌素和氟喹诺酮类消耗量总和MRSA流行率 滞后时间大环内酯类 1~3月第三代头孢菌素4~7月氟喹诺酮类 4~5月MonnetDL.etal.EmergInfectDis.2004Aug;10(8):1432-41第七页，共39页。早期使用广谱抗菌药物是MRSA感染的高危因素氟喹诺酮类是治疗院内及社区感染最主要的抗菌药物但氟喹诺酮类抗菌药物的应用同样易导致MRSA感染研究显示：左氧氟沙星、环丙沙星等喹诺酮类药物的使用增加MRSA感染的危险优势比Weber

SGetal.EmergingInfectiousDiseases.2003;9:1415-1422.一项对343例患者(222例为MRSA感染，163例为MSSA感染)进行的对照研究，目的在于分析氟喹诺酮的使用是否是导致MRSA感染的危险因素。第八页，共39页。导致粒缺患者发生G+菌感染的重要危险因素结果显示单变量分析显示：先前入住层流室、接受高剂量阿糖胞苷/口服不吸收的抗真菌药治疗、寒颤、粘膜炎、腹泻等因素与发生G+菌感染具有显著相关性多变量分析显示：仅接受高剂量阿糖胞苷治疗、质子泵抑制剂、出现寒颤是与G+菌感染相关的独立危险因素一项对513例粒缺患者进行的前瞻性、多中心研究；目的在于分析导致粒缺患者发生G+菌感染的危险因素CordonnierCetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;36:149–58第九页，共39页。导致粒缺患者发生G+菌感染的重要危险因素(1)危险因素患者百分比P值(单变量分析)多变量分析G+菌感染(n=108)非G+菌感染(n=405)OR(95%CI)P年龄<15岁12190.061.4(0.7-2.9)0.361天前的生存条件

居家1425——1

普通病房4241——1.5(0.8–3.0)——

层流室44340.031.3(0.7–2.5)0.49一项对513例粒缺患者进行的前瞻性、多中心研究；其中G+菌感染的发生率为21%。研究目的在于分析粒缺伴发热患者G+菌感染的危险因素。CordonnierCetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;36:149–58第十页，共39页。导致粒缺患者发生G+菌感染的重要危险因素(2)一项对513例粒缺患者进行的前瞻性、多中心研究；其中G+菌感染的发生率为21%。研究目的在于分析粒缺伴发热患者G+菌感染的危险因素。CordonnierCetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;36:149–58危险因素患者百分比P值(单变量分析)多变量分析G+菌感染(n=108)非G+菌感染(n=405)OR(95%CI)P1天前接受的治疗方案

高剂量阿糖胞苷33240.041.7(1.0–2.8)0.05

成长因子13200.070.6(0.3–1.1)0.07

质子泵抑制剂20130.081.7(1.1–3.8)0.05

抗酸剂1480.081.4(0.7–2.9)0.32

组胺对抗物18180.99

口服不吸收的抗真菌药88720.040.9(0.6–1.6)0.83

口腔粘霉素34170.0013.0(1.8–5.0)0.0001

甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑5120.080.3(0.1–1.0)0.04第十一页，共39页。导致粒缺患者发生G+菌感染的重要危险因素(3)一项对513例粒缺患者进行的前瞻性、多中心研究；其中G+菌感染的发生率为21%。研究目的在于分析粒缺伴发热患者G+菌感染的危险因素。CordonnierCetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;36:149–58危险因素患者百分比P值(单变量分析)多变量分析G+菌感染(n=108)非G+菌感染(n=405)OR(95%CI)P1天前的症状

寒颤34240.051.6(1.0–2.7)0.05

粘膜炎44340.051.2(0.7–1.9)0.6

导管处炎症730.121.9(0.7–5.3)0.21

腹泻21140.051.5(0.8–2.6)0.22第十二页，共39页。血液科患者G+菌感染面临的挑战机体免疫功能缺陷，常有多系统功能紊乱早期确诊难，细菌培养阳性率低难以快速、准确地检出真正致病菌须在获得药敏结果前选用最有效的抗生素院内感染、耐药菌感染、二重感染发生率高常用抗生素效果差，原先有效的抗菌素无效预后差，病死率高细菌耐药第十三页，共39页。金黄色葡萄球菌是最主要的G+球菌，

且检出率逐年增加2010年CHINET耐药监测结果显示：金黄色葡萄球菌及肠球菌检出率高居前列，分别是32.8%和29.8%12003年至2007年血液科致病菌检出结果显示：金黄色葡萄球菌呈逐年增加趋势21、汪复等。中国感染与化部杂志。2011(5):321-329。2、宋陆茜等。诊断学理论与实践。2008;7(5):526-5312010年1月-12月收集我国不同地区14所医院临床分离的47850株细菌，了解我国不同地区14所医院临床分离菌株对常用抗菌药物的耐药性。采用K-B法按统一方案进行细菌耐药监测，按CLSI2010判断结果。共分离到13568株阳性菌，占28.4%；阴性菌34282株，占71.6%。检出率(%)金黄色葡萄球菌肠球菌凝固酶阴性葡萄球菌肺炎链球菌溶血葡萄球菌草绿色链球菌其他检出率(年)一项对(上海交通大学附属第六人民医院血液科2003年7月至2007年6月住院患者临床分离的菌株，用Kirby．Bauer纸片法检测，根据NCCLS2002标准判断结果，并应用统计学软件进行统计分析。第十四页，共39页。金黄色葡萄球菌耐药现象严重ZAAPS耐药监测结果显示：MRSA检出率呈逐年上升趋势，由2006年39.8%升至2008年的41.9%1-3MRSA占金黄色葡萄球菌百分比1、2006年对16个国家4216株G+球菌进行的耐药监测结果。2、2007年对23个国家5591株G+球菌进行的耐药监测结果。3、2008年对24个国家64所医学中心收集到的6121株G+球菌进行的耐药监测结果。1、JonesRNetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2007;59:199-209.2、JonesRNetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2009;61:191-201.3、JonesRNetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2009;65:404-413.4、汪复等。中国感染与化部杂志。2011(5):321-3292010年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出率为51.7%42010年1月-12月收集我国不同地区14所医院临床分离的47850株细菌，了解我国不同地区14所医院临床分离菌株对常用抗菌药物的耐药性。采用K-B法按统一方案进行细菌耐药监测，按CLSI2010判断结果。共分离到13568株阳性菌，占28.4%；阴性菌34282株，占71.6%。第十五页，共39页。MRSA感染显著增加患者病死率一项对MRSA菌血症与MSSA菌血症死亡优势比分析，结果显示：MRSA菌血症患者的死亡率更高WyllieDHetal.BMJ.2006;333:281-284.一项对自1997年至2004年住院的216644例患者进行的队列研究，目的在于评价MRSA菌血症与MSSA菌血症的发病率及其死亡率。偏向于MSSA偏向于MRSA0.010.011101002003年85例2002年99例2001年73例2000年60例1999年52例1998年33例1997年39例总计

第十六页，共39页。早期不覆盖G+球菌，显著增加患者死亡率患者死亡率(%)院内MRSA肺部感染MRSA肺炎MRSA导致肺部感染患者死亡率达40％左右1、21、吴本权等.中国结核和呼吸杂志.2000.23(7):413-416。2、WaharaTetal.Chest1994;105:826–831.3、BlotSI,etal.ArchInternMed.2002;162:2229-35.4、LucasGM,etal.ClinInfectDis.1998;26:1127-33.患者死亡率(%)MSSA脓毒血症MRSA脓毒血症VSE脓毒血症VRE脓毒血症耐药G+球菌导致脓毒血症

死亡率更高1、2第十七页，共39页。G+球菌已成为我国粒缺患者的主要致病菌之一，金黄色葡萄球菌是最主要的G+球菌，且耐药现象日益严重我国研究显示：血液科中金黄色葡萄球菌检出率呈逐年增加趋势CHINET监测结果显示：我国金黄色葡萄球菌耐药现象严重，MRSA平均检出率达52.7%MRSA感染发病率高，且危害严重；早期不覆盖MRSA，显著增加患者死亡率因此，应针对我国粒缺患者感染流行病学现状，制订符合我国国情的粒缺伴发热患者诊治指南；且针对我国粒缺伴发热患者应早期经验性治疗时应覆盖G+球菌，尤其是MRSA感染第十八页，共39页。与2002年IDSA指南相比，2010年IDSA粒缺发热指南初始经验性治疗方案未推荐万古霉素？A：早期经验性使用万古霉素存在众多不足早期经验性使用万古霉素增加耐药风险早期经验性使用万古霉素未显著改善患者预后第十九页，共39页。早期经验性使用万古霉素增加耐药风险我国一项监测结果显示：hVISA检出率呈逐年上升趋势1经验性使用万古霉素将增加金黄色葡萄球菌、肠球菌等G+球菌耐药风险研究显示：早期经验性加用万古霉素治疗，粒缺患者发热持续时间及死亡率未有显著改善3我国一项监测结果显示：hVISA检出率呈逐年上升趋势11、WenjiaSunetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009:3642–36492、CarmeliYetal.ArchInternMed.1999Nov8;159(20):2461-83、FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93VRE的发生率与万古霉素的用量密切相关2第二十页，共39页。MRSA对万古霉素的MIC值呈增高趋势SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-9401020304050607080901000.180.50.7511.5234万古霉素MIC

(mg/L)百分比(%)200120032005(年)既往CLSI标准MRSA对万古霉素的MIC值出现高漂现象第二十一页，共39页。我国监测结果证实万古霉素MIC值呈升高趋势我国耐药监测结果显示：2005年至2010年间，万古霉素MIC值逐年升高10年结果显示：89%的万古霉素MIC为1百分比第二十二页，共39页。早期经验性使用万古霉素未提高患者生存率研究显示：早期经验性加用万古霉素治疗，粒缺患者发热持续时间及死亡率未有显著改善1万古霉素MIC值逐年增高，导致其临床失败率显著增加2、31、AGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e932、WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-38863、LodiseTPetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2008;52(9):3315-3320.近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值≥1µg/mL年分离菌株的百分比(%)2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)万古霉素MIC值升高显著增加患者治疗失败率及死亡率死亡率(%)24/664/2612/663/26P=0.049P=0.5第二十三页，共39页。随着万古霉素MIC的升高，其疗效随之降低万古霉素MIC值升高导致临床治疗成功率降低，当MIC值为2时，其临床治疗成功率低于70%1、AdaptedfromSakoulas,et.al.,2004JCM42:2398.2、Moise-Broderetal.2004CID38:1700-5.3、Hidayatetal.2006ArchInternMed166:2138-2144.4、Moisewtal.2007AAC51:2582-6.百分比第二十四页，共39页。万古霉素MIC值越高，治疗菌血症失败率越高死亡率(%)平均时间(天)24/664/2612/663/26万古霉素MIC值升高显著延长患者住院时间，同时亦显著增加患者死亡率一项对自2005年至2007年接受万古霉素治疗的MRSA菌血症患者进行的回顾性队列研究，目的在于评价万古霉素MIC值与其疗效之前的关系。LodiseTPetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2008;52(9):3315-3320.第二十五页，共39页。万古霉素治疗肺炎存在众多不足

——万古霉素MIC值越高，治疗菌血症失败率越高死亡率(%)平均时间(天)24/664/2612/663/26万古霉素MIC值升高显著延长患者住院时间，同时亦显著增加患者死亡率一项对自2005年至2007年接受万古霉素治疗的MRSA菌血症患者进行的回顾性队列研究，目的在于评价万古霉素MIC值与其疗效之前的关系。LodiseTPetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2008;52(9):3315-3320.第二十六页，共39页。万古霉素有效治疗PK/PD目标：

AUC/MIC>400；不同MIC下对于剂量的要求达到AUC/MIC>400的可能性10075502500.250.524MIC(µg/mL)P=.04021高剂量万古霉素低剂量万古霉素平均谷浓度平均AUC低剂量(谷浓度<15µg/mL)9.4±3.2*318±111*高剂量(谷浓度≥15µg/mL)20.4±3.2*418±152*MIC=1的情况下更需要高剂量的万古霉素JeffresMN.Chest.2006;130:947-955;MohrJF,MurrayBEClinInfectDis.2007;44:1536-1542.*P<.001第二十七页，共39页。治疗组死亡危险（OR[95%CI]）P值万古霉素MIC=11万古霉素MIC=1.52.86(0.87,9.35)0.08万古霉素MIC=26.39(1.68,24.3)<0.001不适当的治疗*3.62(1.20,10.9)<0.001万古霉素MIC值有效预测MRSA死亡率0.5

12510SorianoAetal.ClinInfectDis2008;46:193–200*不适当的治疗定义为经验性治疗耐药MRSA。第二十八页，共39页。众多国内研究报道显示：血液科中G+球菌检出率日益增加，且其耐药现象逐渐严重；MRSA等已成为血液科患者感染的主要致病菌；因此，针对粒缺伴发热患者初始经验性治疗时仍应关注G+球菌(主要是MRSA等耐药菌)感染问题由于疗效不明确，且耐药风险较高；因此，2010年IDSA粒缺伴发热患者诊治指南初始经验性治疗时不推荐加用万古霉素应根据我国粒缺伴发热患者流行病学特点，早期选择适当抗菌药物治疗第二十九页，共39页。利奈唑胺对G+球菌始终保持较高的抗菌活性CHINET、ZAAPS等国内外众多研究显示：利奈唑胺对金黄色葡萄球菌、肠球菌的抗菌活性均保持在99%以上1、2利奈唑胺虽也有部分耐药现象，但耐药菌株的检出率极低；有研究显示：当利奈唑胺与夫西地酸或利福平联用时，其MIC值升高的时间延长，即延缓了耐药的进程3利奈唑胺具有独特的抗菌作用机制，不易发生交叉耐药3研究指出：对万古霉素敏感性下降的金葡菌，对达托霉素产生了更强的耐药性；该研究证实：糖肽类耐药情况的出现，可能会限制新的抗菌药物的疗效利奈唑胺具有独特的抗菌作用机制，不易发生交叉耐药1、汪复等。中国感染与化疗杂志。2010;10:325-334.

2、JonesRNetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2009;64:191-201.3、MarkH.Wilcox.JournalofInfection.2009;59(S1):S75-80第三十页，共39页。利奈唑胺全面、强效覆盖G+球菌2009年ZAAPS监测结果显示：斯沃对常见G+菌保持良好的抗菌活性斯沃对耐药G+菌亦保持良好的抗菌活性致病菌菌株数MIC90/(μg/ml)MIC值范围/(μg/ml)敏感率(%)金黄色葡萄球菌*295820.5-2100凝固酶阴性葡萄球菌82710.25->899.5肠球菌74420.5->899.5肺炎链球菌6361≤0.12-2100草绿色链球菌21410.25-2100β-溶血性链球菌37510.5-2100DouglasJBetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2010;68:459-467..*针对MRSA菌株，斯沃MIC值与MSSA菌株值相当，目前结果尚未公布。第三十一页，共39页。利奈唑胺在各种组织中均具有良好的穿透率组织/体液万古霉素替考拉宁利奈唑胺骨7-13%50-60%60%脑脊液0-18%10%70%上皮细胞衬液

11-17%-450%炎性渗出液-77%104%肌肉30%40%94%腹透液20%40%61%汗液--55%第三十二页，共39页。利奈唑胺治疗G+菌感染临床疗效显著研究或亚组利奈唑胺万古霉素优势比(OR)优势比(OR)事件总计事件总计权重M-H，固定，95%CIM-H，固定，95%CIDongFangLin2008495937573.9%2.65[1.11,6.33]Kaplan200313415060715.4%1.54[0.67,3.51]Rubinstein2001203010202.5%2.00[0.63,6.38]S.Kohno200771107629113.9%0.92[0.51,1.67]Stevene2002226011305.7%1.00[0.40,2.48]Weigelt2005415638526.5%1.01[0.43,2.36]Wlocox200943646239443614.1%1.79[1.08,2.97]Wunderink200319325117221826.2%0.89[0.57,1.38]Wunderink200811416811117121.8%1.14[0.73,1.79]总计(95%CI0%1.22[0.99,1.50]事件总计1080895不均一性检测Chi2=9.51,df=8(P=0.30),I2=16%全部疗效检测Z=1.89(P=0.06)荟萃分析研究结果显示：利奈唑胺治疗G+菌感染具有显著的临床疗效对发表的9项利奈唑胺与万古霉素治疗G+菌感染的随机对照研究进行荟萃分析，目的在于评价利奈唑胺与万古霉素在治疗G+菌感染时的临床疗效及安全性BeibeiLetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;35:3–12.1010001万古霉素利奈唑胺第三十三页，共39页。利奈唑胺治疗MRSA感染细菌学疗效显著研究或亚组利奈唑胺万古霉素优势比(OR)事件总计事件总计权重M-H，固定，95%CIM-H，固定，95%CIDongFangLin2008252815258.5%5.56[1.32,23.45]Kaplan200315179103.6%0.83[0.07,10.55]Rubinstein20011523796.3%0.54[0.09,3.21]S.Kohno20072962113014.1%1.52[0.62,3.71]Stevene20023356365716.0%0.84[0.39,1.78]Weigelt20051241409714517.9%3.84[2.06,7.17]Wlocox20096374526013.0%0.88[0.33,2.35]Wunderink20031219102310.2%2.23[0.64,7.74]Wunderink2008132391910.4%1.44[0.43,4.90]总计(95%CI)442378100.0%1.61[0.96,2.71]事件总计329246不均一性检测Chi2=16.40，df=8(P=0.04)，I2=51%全部疗效检测Z=1.77(P=0.08)1010001万古霉素利奈唑胺对发表的9项利奈唑胺与万古霉素治疗G+菌感染的随机对照研究进行荟萃分析，目的在于评价利奈唑胺与万古霉素在治疗G+菌感染时的临床疗效及安全性BeibeiLetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;35:3–12.第三十四页，共39页。利奈唑胺治疗MRSA所致肺炎疗效显著P=NS临床治愈率(%)P=NSP<0.01(221/417)(202/387)(70//136)(59/136)(22/62)所有患者金葡菌肺炎MRSA肺炎(36/61)利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎疗效显著11、WunderinkR,etal.Chest