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文档简介

慢性病毒性肝炎抗病毒治疗进展第1页,共36页,2023年,2月20日,星期一乙型肝炎抗病毒治疗进展慢乙肝的治疗目标第2页,共36页,2023年,2月20日,星期一全球HBV感染的流行情况WHO/CDS/CSR/LYO/2002.2:HepatitisB慢性乙肝是一种全球流行的传染病,全球HBV感染者约3.5亿人,是全球肝病病发病和死亡的首要原因。第3页,共36页,2023年,2月20日,星期一我国HBV感染的流行情况我国是HBV感染的中度流行区。2008年4月21日卫生部公布:全国1~59岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18%。第4页,共36页,2023年,2月20日,星期一我国HBV感染的流行情况

1992年我国HBV感染的流行病学调查,HBsAg的流行率为9.75%(2008年为7.18%),约1.2亿人,其中慢性乙肝病人约2000万~3000万人。HBV感染易发展为慢性肝炎,如不积极治疗易发展为肝硬化、肝衰竭及肝癌,治疗困难,病死率高,因而慢乙肝的治疗非常重要。第5页,共36页,2023年,2月20日,星期一乙肝疫苗预防接种显著减少传播12345678024681012HBsAg阳性率(%)0.71.51.27.89.39.51.01.11.31.11.810.710.510.19102.52.519921992、2006年10岁以下儿童HBsAg阳性率1992、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查2006年龄(岁)第6页,共36页,2023年,2月20日,星期一2008年4月21日卫生部疾病预防控制局发布12亿×9.75%=1.17亿13亿×9.75%=1.27亿13亿×7.18%=0.93亿1.27亿-0.93亿≈3000万一级预防:乙肝疫苗接种显著减少乙肝病毒携带者第7页,共36页,2023年,2月20日,星期一WHOandCDCfactsheets,availableat/vaccines/en/hepatitisb.shtml.AccessedMay,2004.KewMC.ViralHepatitis&LiverDisease,2004.世界上有20亿人感染过乙肝病毒中国有7亿人感染过乙肝病毒世界上有3.5亿乙肝病毒携带者中国约有1亿乙肝病毒携带者乙型肝炎在中国是严重的疾病.在全球慢乙肝携带者和因乙型肝炎死亡者中

超过三分之一发生在中国.感染携带者死亡中国每年有28万人死于乙肝世界上每年有100万人死于乙肝1992and2006NationalSurveyonHBVPrevalence,

ChinaChineseHealthStatisticalDigest,2005.2慢性乙型肝炎给中国带来了极大的疾病负担中国中国中国第8页,共36页,2023年,2月20日,星期一

慢性乙型肝炎的治疗目标是最大限度地长期抑制或消除HBV,减少肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。

中国慢性乙型肝炎防治指南2005.12慢性乙型肝炎的治疗目标第9页,共36页,2023年,2月20日,星期一慢性乙型肝炎的治疗主要包括:

抗病毒免疫调节抗炎保肝抗肝纤维化对症治疗

其中抗病毒治疗是关键;只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。

中国慢性乙型肝炎防治指南2005.12慢性乙型肝炎的治疗第10页,共36页,2023年,2月20日,星期一慢乙肝的治疗(AASLD)治疗目标达到HBV复制持续抑制肝病好转最终目标阻止肝硬化阻止肝衰竭阻止肝癌第11页,共36页,2023年,2月20日,星期一亚太肝病研究学会(APASL)慢性乙型肝炎处理共识:治疗的根本目标是清除或永久性抑制HBV,从而降低病毒的致病性和感染性,减轻或抑制肝脏的坏死性炎症。治疗的关键是持续抑制病毒,减轻或防止肝细胞损伤和疾病进展。第12页,共36页,2023年,2月20日,星期一

AASLD(2007)APASL(2008)EASL(2009)

HBeAg(+)

HBeAg血清学转换HBeAg血清学转换HBsAg转阴(理想)HBeAg血清转换(满意)

HBeAg(-)HBsAg转阴HBVDNA转阴HBsAg转阴(理想)伴ALT复常HBVDNA转阴(其次)

各指南推荐的治疗终点第13页,共36页,2023年,2月20日,星期一REVEAL研究:高HBVDNA水平

与HCC的累积发生率相关ChenCJetal.JAMA.2006;295(1):65.肝细胞癌的累积发病率%14121086420012345678910111213随访年数基线HBVDNA水平,拷贝/毫升>1百万100000-99999910000-99999300-9999<300HBeAg阴性ALT正常且无肝硬化人群(n=2925)第14页,共36页,2023年,2月20日,星期一ChenCJ,etal.JAMA.2006;295:65-73.前瞻性队列研究,3653例HBsAg(+)观察者,随访11年持续高HBVDNA与HCC风险增加相关

*Coxproportionalhazardsmodels.Riskisrelativeto<104copies/mLatentry/nottestedatfollow-up.

Dataadjustedforsex,age,cigarettesmoking,andalcoholconsumption.HBVDNA(copies/mL)AdjustedHazardRatio*forHCC(95%CI)Low<104Mid104-105High≥105High≥105High≥105High≥105DNAatentry:DNAatfollow-up:10.17.33.80481216n=146120537

第15页,共36页,2023年,2月20日,星期一高HBVDNA水平与肝硬化风险增加相关IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130:678-686调查1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者,随访11年

基线

HBVDNA与肝硬化发生率关系:所有参与者

(N=3582)504030201004.55.99.823.536.2<300300-999910,000-99,999100,000-999,999≥1,000,000基线HBVDNA(copies/mL)13年随访肝硬化累计发生率

(%)第16页,共36页,2023年,2月20日,星期一对照组无血清学转换对照组血清学转换Lin,etal.J

Hepatology2007;46:45-52.治疗组无血清学转换治疗组血清学转换*p=0.031无血清学转换对照组vs.血清学转换对照组

‡p=0.023无血清学转换对照组vs.血清学转换治疗组

p=0.065

无血清学转换对照组vs.无血清学转换治疗组‡*HBeAg血清学转换能

显著降低慢乙肝患者肝硬化发生率233例IFN治疗患者和基线匹配的233例无治疗的对照组患者15年长期随访研究第17页,共36页,2023年,2月20日,星期一对照组IFN治疗组HBeAg血清学转换无HBeAg血清学转换HBeAg血清学转换无HBeAg血清学转换数目86147115118随访均值,标准差

(年)6.4(3.2)5.8(2.9)7.0(3.3)6.7(3.0)肝细胞癌发生2(2.3%)#14(9.5%)0*5(4.2%)‡*p=0.003无血清学转换对照组vs.血清学转换治疗组#p=0.009无血清学转换对照组vs.血清学转换对照组‡p=0.087无血清学转换对照组vs.无血清学转换治疗组Lin,etal.JHepatology2007;46:45-52.HBeAg血清学转换

显著降低慢乙肝患者肝癌发生率233例IFN治疗患者和基线匹配的233例无治疗的对照组患者15年长期随访研究第18页,共36页,2023年,2月20日,星期一40岁前实现HBeAg血清学转换的患者

肝硬化的发生率显著降低Chu,etal.JViralHepat.2007;14(3):147-152.对240例基线ALT正常的HBeAg(+)患者长期随放研究第19页,共36页,2023年,2月20日,星期一1.HBVDNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)。2.ALT≥2×ULN;如用干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血总胆红素应<2×ULN。3.如ALT<2×ULN,但肝组织学检查显示KnodellHAI≥4,或≥G2炎症坏死。

中国慢性乙型肝炎防治指南

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应证第20页,共36页,2023年,2月20日,星期一YimJY,LokAS-F.Hepatology.2006;43:S173-S181.Anti-HBeHBeAg前C区变异免疫耐受E+CHB免疫清除E+CHB无活动携带状态Resolved,Occult再活动E-CHBChemo-Flare

慢性HBV感染常见的疾病模式ALTHBVDNA第21页,共36页,2023年,2月20日,星期一亚洲慢性乙肝患者HBVDNA分布2006年4月-6月对韩国、台湾和中国的250名医生和2499名患者进行调查。WanMobin,etal.CharacteristicsofHepatitisBPatientsCommonlyEncounteredinAsia.ILC2008Poster.第22页,共36页,2023年,2月20日,星期一亚洲慢性乙肝患者HBVDNA分布WanMobin,etal.CharacteristicsofHepatitisBPatientsCommonlyEncounteredinAsia.ILC2008Poster.2006年4月-6月对韩国、台湾和中国的250名医生和2499名患者进行调查第23页,共36页,2023年,2月20日,星期一亚洲HBeAg阳性患者开始治疗时

HBV-DNA水平略高于欧洲患者>9log≤5log患者(%)10%16%27%29%13%5%0%10%20%30%40%50%HBeAg阳性†(亚洲,n=635)†此结果仅针对单纯感染HBV的患者8−≤9log7−≤8log6−≤7log5−≤6log6%29%38%16%8%3%HBeAg-阳性†(欧洲,n=324)ILCWanetal,2008第24页,共36页,2023年,2月20日,星期一患者HBVDNA检测不到(%)NA1年结果·病毒学应答HBeAg-阳性HBeAg-阴性Peg-IFN8§LAM1†ADV2†ETV3†LdT1†Peg-IFN4§Peg-IFN

α-2b5§*TDF2†LAM1†ADV6†ETV7†LdT1†*TDF6††QL=<300copies/mL

§QL=<400copiesm/L

1.LaiCLetal.NEnglJMed.2007;357:2576−2588;

2.HeathcoteEJetal.AASLD2007(AbstractLB6);3.ChangTTetal.NEnglJMed.2006;354:1001−1010;

4.LauGKetal.NEnglJMed.2005;352:2682−2695;5.JanssenHLetal.Lancet.2005;365:123−129;

6.MarcellinPetal.AASLD2007(AbstractLB2);7.LaiCLetal.NewEnglJMed.2006;354:1011−1020;

8.MarcellinPetal.NewEnglJMed2004;351:1206−1217数据不是来自头对头研究.设计及入选标准可能有差异第25页,共36页,2023年,2月20日,星期一中国的1年临床研究·病毒学应答*包含HBeAg阳性和阴性患者1.ZengMD,MaoYM,YaoGB,etal.Hepatology.2006;44:108-116.2.HouJ-L,etal.Presentedat:Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster1803.博路定说明书(中国的临床试验结果).HBeAg阳性(87%)和阴性(13%)数据源于不同的研究(不同的人群,基线值,HBVDNA检测方法),非直接对照HBVDNA下降的值Log10123*2-6.3-5.5-4.5-5.5-5.9-4.8-7-6-5-4-3-2-10阿德福韦酯拉米夫定恩替卡韦替比夫定HBeAg-阳性HBeAg-阴性第26页,共36页,2023年,2月20日,星期一HBeAg阳性患者:国际1年临床研究显示

现有抗病毒药物治疗1年HBeAg血清转换率低于30%HBeAg血清转换患者(%)LAM1ADV2LdT1Peg-IFN4Peg-IFN

α-2b5只是HBeAg-阳性患者*TDF2ETV3

1.LaiCLetal.NEnglJMed.2007;357:2576−2588;2.HeathcoteEetal.AASLD2007(AbstractLB6);3.ChangTTetal.NEnglJMed.2006;354:1001−1010;

4.LauGKetal.NEnglJMed.2005;352:2682−2695;5.JanssenHLetal.Lancet.2005;365:123−129数据不是来自头对头研究.设计及入选标准可能有差异第27页,共36页,2023年,2月20日,星期一中国的1年临床研究·血清学应答HBeAg血清转换,%12,3231.ZengMDetal.Hepatology.2006;44:108-1162.YaoGBetal.JGastroenterolHepatol.2006;21(suppl2):A126.Abstract174.

3.HouJ-L,etal.Presentedat:Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster180数据源于不同的研究(不同的人群,基线值,HBVDNA检测方法),非直接对照25%15%18%8%051015202530阿德福韦酯拉米夫定恩替卡韦替比夫定第28页,共36页,2023年,2月20日,星期一国际注册试验1年的ALT复常率1.LaiCLetal.NEnglJMed.2007;357:2576−2588; 2.HeathcoteEJetal.AASLD2007(AbstractLB6);3.ChangTTetal.NEnglJMed.2006;354:1001−1010; 4.LauGKetal.NEnglJMed.2005;352:2682−2695;5.JanssenHLetal.Lancet.2005;365:123−129; 6.MarcellinPetal.AASLD2007(AbstractLB2);7.LaiCLetal.NewEnglJMed.2006;354:1011−1020; 8.MarcellinPetal.NewEnglJMed2004;351:1206−1217HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者ALT复常率第29页,共36页,2023年,2月20日,星期一中国的1年临床研究·组织学应答HEPATOLOGY2007;45:1056-1075数据源于不同的研究(不同的人群,基线值),非直接对照59%53%72%65%38%20%30%40%50%60%70%80%拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定PEG干扰素第30页,共36页,2023年,2月20日,星期一1.病毒学应答:血清HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限,或较基线值下降≥2log10。2.血清学应答:血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换,或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。3.生化学应答:血清ALT恢复正常。4.组织学应答:肝脏组织学检查炎症坏死或纤维化程度改善达到规定值。慢性乙肝抗病毒治疗的单项应答第31页,共36页,2023年,2月20日,星期一

联合应答(combinedresponse):1.完全应答(completeresponse,CR):治疗后ALT恢复正常,HBVDNA检测不出(PCR法);HBeAg阳性的慢性乙型肝炎HBeAg血清学转换。2.部分应答(partialresponse,PR):介于完全应答与无应答之间。3.无应答(non-response,NR):

未达到以上应答。慢性乙肝抗病毒

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