原发性骨质疏松症的药物治疗详解演示文稿

原发性骨质疏松症的药物治疗详解演示文稿1*目前一页\总数七十三页\编于十八点（优选）原发性骨质疏松症的药物治疗2*目前二页\总数七十三页\编于十八点ClinicalConsequencesKyphosisLossofheightBulgingabdomenAcuteandchronicpainBreathingdifficulties,refluxandotherGIsymptomsDepressionREDUCEDQUALITYOFLIFE3*目前三页\总数七十三页\编于十八点

DXA测定骨密度的特点

低幅射安全性（4小时飞行辐射剂量）准确度高可以诊断和预测骨折风险。低骨量是最重要的预测第一次骨折危险因素的最佳定量指标。精密性好可随访治疗的效果4*目前四页\总数七十三页\编于十八点骨质疏松症的诊断脆性骨折：

椎体楔形变或压缩骨折往往在自身躯干的重力作用下即可发生,不一定有明确的外伤暴力椎体外骨折一般有暴力诱因,但轻微损伤可诱发(指患者在自身高度水平跌倒所产生的轻微暴力)

骨密度测量：T值≤-2.5SD

2006年中华医学会临床诊疗指南5*目前五页\总数七十三页\编于十八点骨折风险评估新趋势NORA（美国骨质疏松风险评估学会)研究：15万绝经后妇女（白种人）有高达82%的妇女发生骨折，而且T值均未达到骨质疏松症的诊断标准。TheStudyofOsteoporosisFracture（研究骨质疏松性骨折试验）：有42%髋部骨密度正常的绝经后妇女发生髋部骨折。提出：如果仅以骨密度作为骨折风险预测因子，将会使许多具有高危因素的绝经后妇女处于危险境地。因此，将骨密度与临床骨折风险因素综合考虑来预测骨折风险是评估骨折高危患者的新趋势。6*目前六页\总数七十三页\编于十八点发现高危险病例的方案

目前的方法

临床危险因素

骨密度测定

确定治疗阈值7*目前七页\总数七十三页\编于十八点8*目前八页\总数七十三页\编于十八点160806040200140120100>1.0

0.90

-0.99

0.80

-0.89

0.70

-0.79

0.60

-0.69<0.60Bonemass(g/cm)Age(years)80+75-7970-7465-6960-6455-5950-5445-49<45Huietal.,JClinInvest,1988Fractureriskper1000person-years9*目前九页\总数七十三页\编于十八点绝经前妇女骨转换率占BMC的0－10％围绝经期骨转换率增加妇女年龄增加骨转换率可增高至52％Garneroetal10*目前十页\总数七十三页\编于十八点骨密度和有无椎体骨折史

对骨折发生率的影响11*目前十一页\总数七十三页\编于十八点

已有骨质疏松症（T〈=-2.5)；已发生过脆性骨折；已有骨量减少（－2.5<T<-1.0）并伴有骨质疏松症危险因素者骨质疏松药物治疗适应症

（中国）

中华医学会骨质疏松诊治指南（2006）12*目前十二页\总数七十三页\编于十八点原发性骨质疏松症防治方案临床危险因素BMD脆性骨折史治疗方案目的+－－基础措施预防骨质疏松症－-2.5<T≤-1－基础措施预防骨质疏松症+-2.5<T≤-1－基础+药物预防第一次骨折－T≤-2.5－基础+药物预防第一次骨折－－+基础+药物预防再次骨折13*目前十三页\总数七十三页\编于十八点预防预防最终目的：避免发生第一次骨折初级预防：未发生骨折但有骨松危险因素，或骨量减少（－2.5<T=<-1）者-避免发生第一次骨折二级预防和治疗：已有骨松（T=<-2.5）或已发生骨折-避免初次骨折和再次骨折14*目前十四页\总数七十三页\编于十八点

预防第一次骨折妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生脊椎骨折的危险增加11倍。1妇女有过一次或多次脊椎骨折，第二年再次发生脊椎骨折的危险增加5.1倍。2Meltonetal.OsteoporosInt1999:10;214-21Lindsayetal.JAMA2001:285;320-315*目前十五页\总数七十三页\编于十八点骨质疏松

治疗有效性的观察指标疼痛和生活质量骨转换生化指标骨密度最终目的预防骨折发生16*目前十六页\总数七十三页\编于十八点防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D17*目前十七页\总数七十三页\编于十八点治疗药物的选择循证医学原则用能获得的最好证据医生的经验和知识病人的愿望18*目前十八页\总数七十三页\编于十八点

必须随机双盲，对照组用安慰剂或阳性药试验以骨折(包括髋部骨折)为终点研究病例数足够多，骨折的发生率才可靠。随访时间至少3年骨折下降率不低于40％才有价值RCT规范标准

Randomisedplacebo-controlledclinicaltrials(随机安慰剂对照临床试验)19*目前十九页\总数七十三页\编于十八点防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D20*目前二十页\总数七十三页\编于十八点1999-2006年，21个国家级骨质疏松诊疗指南中的福善美1.具有循证医学要求的一切证据2.在治疗骨质疏松都放在一线地位3.有最长期的临床观察(10)年21*目前二十一页\总数七十三页\编于十八点福善美的作用机制福善美选择性地结合在骨吸收的活跃部位，抑制破骨细胞的活性，从而减少骨量被吸收。当平均新形成的骨量超过被吸收的骨量时福善美治疗使骨量获得持续的净增加，使骨量趡于恢复正常.22*目前二十二页\总数七十三页\编于十八点N=3658年龄

=55-80岁病人已有椎体骨折或股骨颈BMD较基线的

T值<–2.5个标准差1DataavailableonrequestfromProfessionalServices,Merck.SpecifyDA-FOS(50).临床(有症状的)椎体骨折12182430366001234月%ofPatientswithFracture安慰剂(n=1817)福善美5/10mg(n=1841)减少59%§§§§§§P<0.030福善美最快减少脊柱骨折

（12个月）Blacket.al.J.Endo&Meta.200023*目前二十三页\总数七十三页\编于十八点%骨折病人的百分比髋部骨折12182430366000.41.21.62.0月安慰剂(n=1817)福善美

5/10mg(n=1841)减少63%

P=0.0141DataavailableonrequestfromProfessionalServices,Merck.SpecifyDA-FOS(50).福善美最快减少髋部骨折

(18个月)0.8N=3658年龄

=55-80岁病人已有椎体骨折或股骨颈BMD较基线的

T值<–2.5个标准差Blacket.al.J.Endo&Meta.200024*目前二十四页\总数七十三页\编于十八点多个研究显示

阿仑膦酸钠对髋部骨折的疗效一致对6个阿仑膦酸钠随机对照试验进行荟萃分析以检测其对降低绝经后妇女髋部骨折的总体疗效及疗效的一致性。显示的是T评分低于-2.5或有椎骨骨折的妇女的数据。FIT=骨折干预试验;FOSIT=FOSAMAX™国际试验;INPACT=绝经后骨质疏松症研究:阿仑膦酸钠vs.钙剂试验;LTCFS=长期护理设施研究摘自PapapoulosSEetalOsteoporosIntonlinepublication,21September2004.全部试验总体危险降低达55%

(p=0.0008)3年FIT4年FIT1年FOSIT2–3年III期2年INPACT2年LTCFS总体阿仑膦酸钠研究的荟萃分析支持阿仑膦酸钠0.10.30.51相对危险支持对照2525*目前二十五页\总数七十三页\编于十八点骨折减少(%)腕骨骨折X线显示的椎体骨折多发性椎体骨折

54%27%45%87%48%福善美：降低全身各部位的骨折

(绝经后骨质疏松妇女:n=3658)

30%非椎体骨折髋骨骨折痛性椎体骨折36%骨质疏松性非椎体骨折BlackDM,etal.JCEM.2000;85:4118-4124.目前二十六页\总数七十三页\编于十八点阿仑膦酸钠10mg应用10年可使腰椎BMD持续增加01234567891002468101214年数平均百分比改变(±SE)

ALN5mg(n=78)ALN10mg(n=86)ALN20mg/ALN5mg/安慰剂(n=83)AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。(9.3%)p<0.001(13.7%)p<0.001(9.3%)p<0.00127*目前二十七页\总数七十三页\编于十八点阿仑膦酸钠10mg应用10年可使全髋BMD持续增加

ALN5mg(n=78)ALN10mg(n=86)ALN20mg/ALN5mg/安慰剂(n=83)AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。0123456789109012345678年数平均百分比改变(±SE)

(2.9%)p<0.05(6.7%)p<0.001(3.4%)p<0.00128*目前二十八页\总数七十三页\编于十八点平均百分比改变尿NTxBSAP福善美：

连续10年控制骨转换在绝经前正常水平-70-60-50-40-30-20-100年数012345678910ALN10mgALN20mg/ALN5mg/安慰剂ALN5mg年数012345678910-90-80-70-60-50-40-30-20-100AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.NTx=尿1型胶原N端肽

BSAP=血浆骨骼特异性碱性磷酸酶骨转换率降低至绝经前的正常范围内。4,529*目前二十九页\总数七十三页\编于十八点总结自基线值至10年治疗后，BMD显著增加腰椎:增加了13.7%

全髋:增加了6.7%持续降低骨转换至绝经前范围第6-10年的非椎骨骨折发生率与第1-3年用阿仑膦酸钠治疗的患者的发生率相似在第5年后停止阿仑膦酸钠治疗：仅有部分疗效的消失不会加速骨质丢失每日口服10mg阿仑膦酸钠持续治疗10年可得到如下结果：AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.30*目前三十页\总数七十三页\编于十八点福善美具有良好的安全性

31*目前三十一页\总数七十三页\编于十八点男性骨质疏松症比您所预想的更为普遍，更为严重三分之一的髋部骨折发生在男性165岁以后男性的骨折发生率显著增加2只有41%的男性在髋部骨折后可完全恢复活动能力3髋部骨折随访发现男性的死亡率是女性的两倍4,5(31%vs女性17%)432*目前三十二页\总数七十三页\编于十八点适用于治疗男性骨质疏松症福善美®具有确证的疗效一项两年的大型研究1福善美显著增加骨密度1福善美降低椎体骨折的发生率*

(发生率与安慰剂组相比0.8%比7.1%)*骨折被作为不良事件记录福善美防止身高变矮

(与安慰剂组相比身高降低0.6mm比2.4mm)福善美的疗效不受性腺功能状态影响，并有良好的耐受性1,**髋部骨密度增加3%(与基线比较p<0.001)减少89%(与安慰剂比较p=0.02)腰椎骨密度增加7%(与基线比较p<0.001)33*目前三十三页\总数七十三页\编于十八点福善美安慰剂基于年龄、游离睾酮和股骨颈BMD水平的腰椎BMD的变化Treatmentbysubgroupinteraction,p=NSOrwolletal,NEJM343:604-10,2000.34*目前三十四页\总数七十三页\编于十八点唯一被证实能够减少髋部骨折的药物无论妇女还是男性骨松病人，福善美均能有效减少髋部和椎体骨折的发生率上述疗效在各年龄段(54~84岁)均十分明显，不受年龄限制福善美防止骨折

体现骨质疏松的治疗目的目前三十五页\总数七十三页\编于十八点附录：美国食品药物管理局（FDA）批准福善美®相应适应证的时间以及应用剂量

批准时间剂量适应证1995Q41995Q41997Q21999Q32000Q32003Q42004Q110mg40mg5mg5mg/10mg10mg70mg70mg治疗绝经后妇女骨质疏松症治疗Paget’s骨病预防绝经后妇女骨质疏松症预防和治疗GIOP治疗男性骨质疏松症治疗绝经后妇女骨质疏松症治疗男性骨质疏松症36*目前三十六页\总数七十三页\编于十八点国内批准适应证治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预防髋部和椎体骨折（椎骨压缩性骨折）。治疗男性骨质疏松症以预防骨折37*目前三十七页\总数七十三页\编于十八点推荐用法推荐剂量70mg，每周一次。福善美®应在每周固定的一天，晨起空腹时或应用其他药物治疗之前至少半小时，用白水送服，以免降低其吸收率。为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，应在清晨用一满杯白水（200mL）送服，并且在服药后至少30分钟之内，病人应避免躺卧和进食，以免增加发生食道不良反应的危险。所有骨质疏松症患者都应摄入足量的钙和维生素D。老年患者或伴有轻度至中度肾功能不全的患者，不需调整剂量；对于重度肾功能不全的患者，不推荐使用本品。38*目前三十八页\总数七十三页\编于十八点禁忌证导致食管排空延迟的食管病变或功能异常者，例如食管狭窄或排空迟缓者不能站立或坐直至少30分钟者对本品任何成分过敏者低钙血症39*目前三十九页\总数七十三页\编于十八点防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D40*目前四十页\总数七十三页\编于十八点降钙素与破骨细胞降钙素作用于破骨细胞上的特异性降钙素受体降钙素41*目前四十一页\总数七十三页\编于十八点通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收降钙素不导致 破 骨细胞凋亡， 使用更加安全降钙素减少骨吸收的机理

2干细胞破骨细胞前体破骨细胞单核细胞吞噬细胞42*目前四十二页\总数七十三页\编于十八点鲑鱼降钙素降低骨折危险性43*目前四十三页\总数七十三页\编于十八点预防骨质疏松性骨折再发的研究

（PreventRecurrenceofOsteoporoticFracturesStudy）目的：验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效方法：随机、双盲、安慰剂对照、为期5年的多中心试验(美国42个中心和英国5个中心)入选标准：

1,255位绝经后妇女入选，均龄68，大多数曾有1-5处椎体骨折分组及用药剂量：分为100、200、400IU鼻喷密盖息®和安慰剂四组，所有病人补钙1000mg+VitD400IU/日44*目前四十四页\总数七十三页\编于十八点鲑鱼降钙素显著降低新发椎体骨折的危险性PROOFStudy——CharlesH.ChesnutIIIetal.AmJMed.2000;109:267-276密盖息®

200IU/日N=2070%安慰剂N=20329.6%19.3%5%10%15%20%25%30%35%40%危险性降低200IU/日密盖息®鼻喷剂有效降低既往已有1-5次椎体骨折患者新发骨折危险性36％36%*RR=0.6495%CI:0.43~0.97P=0.03至少一次新发椎体骨折45*目前四十五页\总数七十三页\编于十八点鲑鱼降钙素显著降低高龄患者骨折的危险性Silvermanetal；PosthocAnalysisofPROOFABSMR2001安慰剂组密盖息®200IU鼻喷剂*P=0.012**P=0.0280102030405070岁N=23875岁N=105危险性下降53％危险性下降62％***20.719.440.433.7发生骨折的患者数（％）46*目前四十六页\总数七十三页\编于十八点抑制骨吸收减少骨溶解CNS受体密盖息抑制炎症组织生成前列腺素调节神经细胞内钙离子浓度升高内啡肽长期迅速迅速密盖息双重镇痛-快速、持久47*目前四十七页\总数七十三页\编于十八点降钙素鼻喷剂迅速止痛的荟萃分析文献患者数入选标准给药剂量试验时间止痛起效时间显著性Runetal.198918AVF,OP200IU/鼻喷4周1周P<0.05Gennarietal.199121AVF,OP200IU/鼻喷30天5天P<0.001Lyntisetal.1997100AVF,OP200IU/鼻喷4周1-2周P<0.001SilvermanSL,etal.Theanalgesicroleofcalcitoninfollowingosteoporoticfracture.OsteoporosInt,2002,13:858-867.48*目前四十八页\总数七十三页\编于十八点适合降钙素治疗的患者类型骨质疏松伴骨痛骨质疏松伴骨折骨折急性期制动、卧床、活动不便老年骨质疏松伴其他疾病需要同时服用多种药物（NASIDs等）肾功能损伤肝功能损伤胃肠道疾病49*目前四十九页\总数七十三页\编于十八点防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D50*目前五十页\总数七十三页\编于十八点S

选择性E雌激素R

受体M

调节剂不是雌激素，也不是孕激素，也不是其他激素与雌激素受体结合在某些组织中有雌激素样作用在某些组织中阻断雌激素的作用SERM的概念51*目前五十一页\总数七十三页\编于十八点NOHOOHOS组织依赖性作用拮抗作用(子宫，乳房)激动剂作用

(骨骼、脂类)碱性侧链苯骈噻吩ER=雌激素受体ER增加骨密度（BMD），降低椎骨骨折的危险性降低总胆固醇和LDL胆固醇的水平目前五十二页\总数七十三页\编于十八点多中心、双盲、安慰剂对照的试验25个国家，180个中心，3年，1年延长期7705名患骨质疏松症的绝经后妇女平均年龄66.5岁雷洛昔芬60mg,120mg,或安慰剂

所有患者每天补充钙(500mg)和维生素D(400-600IU)主要终点：X线片检出的椎骨骨折，BMD和安全性次要终点：所有骨质疏松性骨折，心血管健康，乳腺癌，认知功能EttingerBetal.JAMA282:637-45,1999CummingsSRetal.JAMA281:2189-97,1999MORE：雷洛昔芬多重预后评价53*目前五十三页\总数七十三页\编于十八点AdaptedfromDelmasPDetal.JClinEndocrMetab87;3609-3617,2002新发椎骨骨折的妇女%051015202530已有椎骨骨折没有椎骨骨折RR0.51(95%CI=0.35,0.73)RR0.66(95%CI=0.55,0.81)雷洛昔芬60mg/d安慰剂49%34%雷洛昔芬对已有骨折和无骨折妇女的作用MORE试验–4年54*目前五十四页\总数七十三页\编于十八点MonthsHipFractures3210061218243036Raloxifene

PooledPlaceboPercentofPatientswith

IncidentNon-VertebralFracturesNon-VertebralFractures151050061218243036MonthsPlaceboRaloxifene

PooledJAMA.1999;282:637–645EfficacyattheHIP

EffectofRaloxifeneonNon-VertebralandHipFracture

M.O.R.E.PooledData(60mgand120mg)55*目前五十五页\总数七十三页\编于十八点2.01.51.00.50.00 1 2 3 4随机化以后的年数雷洛昔芬对侵袭性乳腺癌发生率的影响

MORE试验–4年随机分组的病人%72%总例数=61箭头表示每年的乳房X线检查(*可选)AdaptedfromCauleyJetal.BreastCancerResTreatment65:125-34,2001RR=0.28(95%CI=0.17-0.46)NNT=93RLX60mg/d安慰剂*56*目前五十六页\总数七十三页\编于十八点易维特®骨质疏松适应症易维特®(盐酸雷洛昔芬,60mg/天)第一个经美国FDA批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的选择性雌激素受体调节剂(1998年)已被中国SFDA准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症(2003年)57*目前五十七页\总数七十三页\编于十八点谁不适合服用Raloxifene?尚未停经的妇女严重热潮红静脉血栓症高危险群58*目前五十八页\总数七十三页\编于十八点易维特禁用于有活动性VTE或VTE病史（包括肺栓塞﹑深静脉血栓形成和视网膜静脉血栓形成）的妇女在长期制动之前至少72小时开始以及整个制动期间应当停用易维特﹐如长期卧床﹑手术后康复期等。只有等病人完全可以行走后才能恢复用药服用易维特的妇女在长时间的旅途中应当定期活动EvistaUSPackageInsert,EliLilly&Co.,Indianapolis,IN,2001即使不考虑治疗方法﹐以前发生过VTE和长期制动也会增加VTE的危险性﹐所以:易维特和静脉血栓栓塞事件

易维特标签目前五十九页\总数七十三页\编于十八点防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D60*目前六十页\总数七十三页\编于十八点WHIHRTStudy

UnanticipatedFindingsAroundthe

EffectsofHRTonCHDandStroke卒中41%*冠心病29%*Follow-UpYearNumberofPatientsWritingGroupfortheWomen’sHealthInitiative.JAMA.2002;288:321-333.PlaceboHRT*Statisticallysignificantbasedon95%nominalCIonHazardRatios61*目前六十一页\总数七十三页\编于十八点PlaceboEstrogen+ProgestinWHIHRTStudy

Kaplan-MeierEstimatesofCumulativeHazardsforColorectalCancerandHipFracture00.010.020.03CumulativeHazard髋部骨折01234567WritingGroupfortheWomen’sHealthInitiative.JAMA.2002;288:321-333.PlcE+P00.010.020.03CumulativeHazard结肠癌01234567PlcE+P37%*

34%*

*Statisticallysignificantbasedon95%nominalCIonHazardRatiosFollow-upYear目前六十二页\总数七十三页\编于十八点国内外学术界的共识意见HRT有效地缓解绝经症状HRT预防绝经后骨质疏松应用<4年相对安全，风险小应用>4年风险增加，应每年评估HRT不用于心血管病的一级预防 和二级预防63*目前六十三页\总数七十三页\编于十八点随机、开放、多中心、活性药物对照研究首要终点：6和12个月时的腰椎BMD次要终点：6和12个月时的股骨颈和转子BMD平均年龄为64岁的299位绝经后骨质疏松妇女参加治疗(使用已经批准的剂量)福善美10mg每天一次 n=118降钙素200IU鼻喷每天一次 n=123福善美安慰剂每天一次 n=58Robertetal.,JClinEndocrinolMetab2000福善美与降钙素对比研究FOCAS

（FOSAMAXvs.CAlcitoninStudy）64*目前六十四页\总数七十三页\编于十八点福善美－降钙素的比较研究(FOCAS)

12个月时BMD***p<0.001;福善美vs.降钙素Robertetal.,JClinEndocrinolMetab2000*********65*目前六十五页\总数七十三页\编于十八点福善美－降钙素比较研究(FOCAS)

骨转换标志物†P<0.001:福善美vs.降钙素Month-70-30-40-60-20010-800612平均变化的百分比-50-10††Month-70-40-60-300-800612平均变化的百分比-50-20-10††BSAPNTx安慰剂降钙素鼻喷200IUDaily福善美10mgDailyRobertetal.,JClinEndocrinolMetab200066*目前六十六页\总数七十三页\编于十八点治疗6和12个月时，福善美比降钙素能更显著的提高腰椎和髋部的BMD治疗6和12个月时，福善美比降钙素能更显著地降低骨吸收标志物与安慰剂相比，降钙素对股骨转子BMD无明显作用福善美与降钙素的耐受性良好福善美－降钙素的比较研究(FOCAS)

小结67*目前六十七页\总数七十三页\编于十八点阿仑膦酸钠和雷洛昔芬在治疗骨质疏松方面的最新资料阿仑膦酸钠和雷洛昔芬疗效对比试验(EFFECT)FOSAMAX(阿仑膦酸钠)是Merck&Co.,公司的商标，WhitehouseStation,NJ,USA.EVISTA(雷洛昔芬)是EliLillyandCompany公司的注册商标,Indianapolis,IN.68*目前六十八页\总数七十三页\编于十八点EFFECT–International

试验设计随机、双盲、双模拟、活性药物对照的12个月研究在16个国家的50个研究点(非美国)在治疗前和治疗的第6和12个月对骨密度和骨转