ARB超越降压的肾脏保护作用

ARB超越降压肾脏保护作用ARB超越降压的肾脏保护作用第1页流行病学资料显示：

慢性肾病（CKD）患者是心血管疾病高发人群605040302010016.5冠状动脉疾病58.5左心室肥厚27.7心力衰竭5.6卒中31.5大血管病变侯凡凡等.中华医学杂志;85(7):458-463．心血管疾病发生率（%）我国5省市自治区7家三级甲等医院1239例慢性肾脏病患者调查结果ARB超越降压的肾脏保护作用第2页轻度肾功效不全即可显著增加

心血管死亡率和发病率肾小球滤过率(mL/min/1.73m2)死亡危险比任何心血管事件危险比任何原因住院危险比>601.001.001.0045-491.21.41.130-441.82.01.515-293.22.82.1<155.93.43.1筛选1,120,295例受试者，在1996－年间连续监测肌苷改变情况GoASetal.

NEJM;351(13):1296-1305﹡

CRI：慢性肾功效不全ARB超越降压的肾脏保护作用第3页慢性肾病危险原因传统心血管危险原因◆

高血压◆糖尿病◆老年◆

吸烟侯凡凡.实用医院临床杂志;2(1):15-16.与尿毒症相关危险原因◆蛋白尿◆脂质代谢紊乱◆贫血◆氧化应激◆

钙、磷代谢紊乱◆

…ARB超越降压的肾脏保护作用第4页蛋白尿是CKD主要临床表现和预后指标之一蛋白尿定义

>20>200>200>300大量蛋白尿2–2020–20020–20030–300微量白蛋白尿<2<20<20<30正常mg/mmol肌酐mg/Lµg/minmg/24h分类尿常规尿蛋白/24hARB超越降压的肾脏保护作用第5页蛋白尿与肾病进展肾小球对大分子渗透性近端肾小管对蛋白过分重吸收

蛋白降解产物胞内蓄积基因激活化学因子和细胞因子成纤维细胞和细胞外基质增生

发生纤维化和肾萎缩Remuzzietal.KidneyInt1997;51:2–15ARB超越降压的肾脏保护作用第6页蛋白尿和CV疾病Wachtelletal.JHypertens;20:405–12LIFE试验,8,029名高血压受试者

伴左心室肥大,平均年纪66岁患病率(%)403020100

糖尿病 脑血管疾病 外周血管疾病

冠状血管疾病正常蛋白尿微量蛋白尿（白蛋白/肌酐>3.5mg/mmol）大量蛋白尿（白蛋白/肌酐>

35

mg/mmol）ARB超越降压的肾脏保护作用第7页PREVEND研究：

尿蛋白水平与心血管及非心血管死亡率显著相关n=40,548受试者，年纪28–75岁（Groningen地域）Hillegeetal.Circulation;106(14):1777–82

风险比CV死亡非CV死亡6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50尿白蛋白浓度(mg/L)

1 10 100 1,000尿白蛋白浓度(mg/L)

1 10 1,00 1000风险比6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50ARB超越降压的肾脏保护作用第8页ESH/ESC高血压指南

高血压危险分层年指南中，未将心血管疾病和肾病明确列出，仅笼统称为相关临床情况（ACC），定义为高度危险原因ARB超越降压的肾脏保护作用第9页ESH/ESC高血压指南

明确将心血管疾病和肾脏疾病定义为极高危险原因表达对伴随肾脏疾病重视性增强ARB超越降压的肾脏保护作用第10页ESH/ESC高血压指南指出：预防肾功效不全进展两项基本要求：a

严格控制血压（<130/80mmHg，若尿蛋白>1g/d则应更低）b降低尿蛋白水平，使其尽可能靠近正常ARB超越降压的肾脏保护作用第11页ESH/ESC高血压指南：

ARB是微量白蛋白尿、肾功效不全、ESRD/蛋白尿首选抗高血压药ESH/ESC高血压指南指出，ARB是微量白蛋白尿、肾功效不全、ESRD/蛋白尿首选抗高血压药之一ARB超越降压的肾脏保护作用第12页ESH/ESC

高血压指南：ARB适应证包含－－糖尿病肾病、蛋白尿/微白蛋白尿ARB适用范围共8种心衰心梗后糖尿病肾病蛋白尿/微白蛋白尿左室肥大房颤代谢综合征ACEI造成咳嗽ARB超越降压的肾脏保护作用第13页ARB（RAS阻滞剂）治疗CKD机理局部RAS是指AngⅡ不是由循环而来，而是在特殊组织产生，其产生AngⅡ并不作用于远处，而直接作用于产生部位或其邻近组织。依据许多直接测定数据，肾组织中AngⅡ水平大约较循环中高3～5倍，而肾间质中血管担心素转换酶（ACE）活力或AngⅡ水平则可较血中高达60～80倍，有汇报甚至达800～1000倍。间质中极高浓度AngⅡ不但充分说明其由局部产生，同时还说明其在肾脏局部功效调整上处于十分主要地位。而在糖尿病中又有众多机制使肾脏局部RAS尤其兴奋，进而在DN发病中起到主要作用。林善锬.肾脏局部RAS与糖尿病肾病-理论与实践[A];中华医学会肾脏病学分会年学术年会专题讲座.肾局部RAS状态ARB超越降压的肾脏保护作用第14页血管担心素II与肾脏损伤血管担心素II巨噬细胞浸润细胞外间质增生趋化因子↑TGF-β↑PAI-1↑细胞增生胶原沉积细胞凋亡肾小球硬化肾间质纤维化肾单位降低肾小球压力性损伤氧化应激蛋白尿核因子-kB活化肾小球内压↑肾小球滤过率↓慢性肾脏疾病TGF-β：转化生长因子-β；PAI-1：血浆纤溶酶原激活物抑制因子1型吴安邦.腎脏与透析.（16）：187ARB超越降压的肾脏保护作用第15页血管担心素II在肾脏疾病事件链中起到主要作用大量蛋白尿微量蛋白尿肾性蛋白尿内皮功效障碍终末期肾病（ERSD）死亡危险原因糖尿病高血压等AngII高血压↑肾小球内压压力依赖性路径细胞因子

细胞外基质(ECM)直接损伤肾脏非压力依赖性路径ARB超越降压的肾脏保护作用第16页应用大剂量AT1受体拮抗剂（ARB）可实现肾脏疾病逆转VEGF：血管内皮生长因子；Ang：血管生成素；ECM：细胞外基质；PAI-1:血浆纤溶酶原激活物抑制因子1型A.B.Fogo.NephrolDialTransplant()21:281–284ARB超越降压的肾脏保护作用第17页大剂量代文®降低微量白蛋白尿及蛋白尿最新循证解读DROP研究

DiovanReductionOfProteinuria

StudySMART研究ShigaMicroAlbumiuriaReductionTrialARB超越降压的肾脏保护作用第18页SMART研究研究目标：

1.评定代文和氨氯地平在严格控制血压情况下对2型糖尿病伴高血压患者微量白蛋白尿影响

2.评定在已应用ACEI患者中应用代文或氨氯地平有没有额外益处研究设计：

前瞻性、多中心、随机、活性药品对照、平行组研究，导入期8周，治疗期24周研究对象:

150例日本2型糖尿病伴高血压患者，平均年纪62岁，白蛋白/肌酐比值（ACR）为30-299ug/mg，经抗高血压治疗血压130/80-180/110mmHg，或未治疗过血压140/90-180/130mmHgSMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降压的肾脏保护作用第19页周-8-404812162024筛查随机评定导入期治疗期氨氯地平10mg/d氨氯地平5mg/d代文80mg/d代文160mg/d氨氯地平10mg/d+其它（如利尿剂）代文160mg/d+其它（如利尿剂）

治疗方案：起始剂量代文80mg/d或氨氯地平5mg/d；治疗4周血压仍>130/80mmHg，则剂量加倍（160mg/10mg），治疗8周血压仍未控制，则开放性加用其它抗高血压药治疗（ACEI除外）SMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降压的肾脏保护作用第20页代文®组和氨氯地平组降压疗效相同P=NS131代文组14875代文组82131氨氯地平组14875氨氯地平组810204060801001201401601800123456月血压改变(mmHg)P=NS代文组80-160mg/d

（n=73）氨氯地平组5-10mg/d（n=77）

SMART研究结果：收缩压舒张压SMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降压的肾脏保护作用第21页代文®显著降低微量白蛋白尿时间(月)0-20-40201623450p<0.001+18%-32%ACR较基线改变率(%)代文组80-160mg/d

（n=73)氨氯地平组5-10mg/d（n=77）从第1个月开始代文即显著降低蛋白尿水平，而且伴随治疗时间延长，治疗效果逐步加强

SMART研究结果：SMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降压的肾脏保护作用第22页代文®降低蛋白尿作用独立于血压降低1600204060801001201400123456月ACR(mg/gCr)代文-血压控制组（n=37）代文-血压未控制组（n=36）氨氯地平-血压控制组（n=37）氨氯地平-血压未控制组（n=40）注：血压控制目标为收缩压<130mmHg蛋白尿随时间改变–依据收缩压控制情况

SMART研究结果：SMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降压的肾脏保护作用第23页-382517-3421-36-50-40-30-20-1001020304050ACR较基线改变值（mg/gCr）全部患者(n=150)未用ACEI治疗组(n=78)ACEI治疗组(n=72)代文亚组(n=34)氨氯地平亚组(n=38)P=0.00001P=0.042p=0.00001对合并使用ACEI患者，代文®仍显著降低蛋白尿代文组80-160mg氨氯地平组5-10mg

SMART研究结果：SMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降压的肾脏保护作用第24页代文®维持HbA1c水平，而氨氯地平增加HbA1c水平7.37.37.57.25.06.07.08.09.010.0月HbA1c(%)代文组80-160mg

（n=73）氨氯地平组5-10mg（n=77）p=0.0025p=0.00750146HbA1c水平随时间改变

SMART研究结果：SMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降压的肾脏保护作用第25页SMART研究总结代文和CCB可同等程度显著降低血压，使患者血压达标代文显著降低蛋白尿水平，作用独立降压之外；而CCB对蛋白尿作用依赖于血压降低在CCB与ARB同等降压情况下，只有代文不论在单药还是合并使用ACEI情况下均能深入降低蛋白尿水平代文能够维持HbA1c水平；CCB连续增加

HbA1c水平SMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降压的肾脏保护作用第26页SMART研究结论:不论是代文单药治疗还是与ACEI联合治疗，大剂量代文强化血压控制可带来愈加显著蛋白尿下降。代文应该成为2型糖尿病伴蛋白尿合并高血压患者一线药品，而且不论是单药治疗还是与ACEI联合治疗。SMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降压的肾脏保护作用第27页研究目标：评定大剂量代文是否比常规剂量更有效降低糖尿病肾病患者蛋白尿研究设计：多中心、随机、双盲、平行组对照研究，抚慰剂导入期3周，治疗期30周研究对象:

391例2型糖尿病伴蛋白尿、高血压患者，尿蛋白20-700μg/分，平均年纪57.6岁DiovanReductionOfProteinuria

StudyDROP研究

Hollenbergetal.JHypertens;25:1921-1926.ARB超越降压的肾脏保护作用第28页患者基线特点类别缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg患者数N130130131平均年纪（SD）≥65岁N(%)57.3(10.7)39(30.0)58.1(9.3)37(28.5)57.5(11.6)40(30.5)性别：女性N(%)43(33.1)47(36.2)48(36.6)种族，N(%)CaucasianBlackOrientalOther74(56.9)34(26.2)6(4.6)16(12.3)69(53.1)38(29.2)3(2.3)20(15.4)71(54.2)38(29.0)2(1.5)20(15.3)

Hollenbergetal.JHypertens;25:1921-1926.ARB超越降压的肾脏保护作用第29页类别缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mgN130130131身高,cm(SD)170.2(10.3)170.5(10.5)170.8(10.6)体重,kg(SD)104.3(25.6)103.9(25.1)98.9(21.5)BMI,kg/m2(SD)35.8(7.7)35.5(7.4)33.8(6.9)心率,bpm(SD)76.7(9.2)75.9(10.0)76.5(10.2)收缩压,mmHg(SD)150.2(14.8)150.3(13.4)150.3(12.9)舒张压,mmHg(SD)88.1(8.4)87.7(8.5)87.8(9.1)尿蛋白排泄率,ug/min—Median(SD)112.0(192.8)99.0(183.7)96.0(177.3)血清肌酐水平,

mg/dL(SD)0.92(0.3)0.91(0.3)0.90(0.3)血清K+,mEq/L(SD)4.25(0.5)4.16(0.4)4.21(0.4)HbA1c,%(SD)7.3(1.1)7.4(1.4)7.5(1.4)患者基线特点

Hollenbergetal.JHypertens;25:1921-1926.ARB超越降压的肾脏保护作用第30页抚慰剂导入期随机代文640mg代文320mg代文160mg筛选期代文160mg代文160mg代文160mg-6-3-2041630周

治疗方案：

代文160mg/d治疗4周，从第5周开始至30周，患者分别接收代文160mg/d、320mg/d及640mg/d治疗

Hollenbergetal.JHypertens;25:1921-1926.注：治疗6周后如血压未到达<130/80mmHg，可加用其它抗高血压药治疗（除ACEI外）ARB超越降压的肾脏保护作用第31页各治疗组均显著降低血压水平30周时收缩压改变（mmHg）-13.7-14.7-17.4*-20-10030周时舒张压改变（mmHg）-8.3-7.7-10.28*-20-100

DROP研究结果：P=NSP=NS代文160mg(n=130)代文320mg(n=130)代文640mg(n=131)*p<0.05vs.160mg和320mg

Hollenbergetal.JHypertens;25:1921-1926.ARB超越降压的肾脏保护作用第32页*p<0.001vs.160mg（30周vs.4周）代文®320mg和640mg显示了更强降低蛋白尿作用代文

160mg

(n=130)代文

320mg

(n=130)代文

640mg

(n=131)30周时UAER较基线改变率(%)-25%-51%*-49%*-55-45-35-25-15-5在降压相同情况下，代文320mg比160mg更显著降低蛋白尿，说明大剂量代文降低蛋白尿作用独立于降压之外代文640mg在降压幅度稍大情况下，并未比320mg表现出更强降低蛋白尿作用

DROP研究结果：

Hollenbergetal.JHypertens;25:1921-1926.ARB超越降压的肾脏保护作用第33页对血压<130/80mmHg患者，

代文640mg一样显示了更强降低蛋白尿作用代文

160mg

(n=32)代文

320mg

(n=32)代文

640mg

(n=44)30周时UAER较基线改变率(%)-25%-57%-66%*-50-40-30-20-100-60-70*p<0.05vs.160mg

Hollenbergetal.JHypertens;25:1921-1926.

DROP研究结果：ARB超越降压的肾脏保护作用第34页*尿蛋白恢复正常定义：基线时UAER

>20ug/min，而30周时<20ug/min*P=NSvs.160mg

**P<0.05vs.160mg且P=NSvs.320mg

Hollenbergetal.JHypertens;25:1921-1926.12.4%19.2%*24.3%**0510152025代文

160mg

(n=130)代文

320mg

(n=130)代文

640mg

(n=131)尿蛋白恢复正常*患者比率(%)代文®320mg和640mg使更多患者尿蛋白恢复正常水平

DROP研究结果：ARB超越降压的肾脏保护作用第35页各组患者均耐受性良好，代文640mg头痛、头晕稍有增多缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg头痛6(3.9)7(6.0)11(9.2