药物合成卤化反应

卤化反应：

在有机化合物分子中建立C-X，得到含卤化合物反应

工业应用：20世纪20年代以后

1923年：甲烷气相氯化工业装置建成

1931年：工业生产氟氯甲烷

1958年：氧化氯化法合成卤代烷

现在：广泛用于有机合成，制备各种主要原料、中间体和工业溶剂药物合成卤化反应第1页

1.制备含卤素有机药品2.卤化物是官能团转化中一类主要中间体。药品中间体糖皮质激素醋酸可松3.将卤素原子作为保护基、阻断基，用于提升反应选择性卤化反应在有机合成中用途：药物合成卤化反应第2页卤化反应类型不饱和烃卤加成饱和烷烃、芳香环上卤取代烯丙位、苄位上卤置换醛酮羰基α-位卤置换

羧酸羟基卤置换：形成酰卤、卤代烃药物合成卤化反应第3页反应类型亲电加成亲电取代亲核取代自由基反应药物合成卤化反应第4页惯用卤化剂卤素（X2）：Cl2、Br2次卤酸（HOX）：HOCl、HOBrN-卤代酰胺：

如N-溴（氯）代乙酰胺（NBA，NCA）N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）卤化氢（HX）：HCl、HBr药物合成卤化反应第5页第一节不饱和烃卤加成反应学习内容：卤素、次卤酸（酯）、N-卤代酰胺、卤化氢对不饱和键加成反应基本要求：掌握以上卤化剂对不饱和键加成反应机理、反应条件与产物之间关系以及应用实例。药物合成卤化反应第6页一、卤素对烯烃加成反应

概述

烯烃和卤素加成，得到1，2-二卤代物。氟与烯烃加成在有机合成上无实用意义。碘与烯烃反应不轻易发生，应用亦极少。氯、溴与烯烃加成是精细化工领域普遍应用单元反应技术之一，我们将重点介绍。药物合成卤化反应第7页

F2是卤素中最活泼元素，与烯烃反应非常猛烈，放出大量热，易发生爆炸。常伴随取代、聚合等副反应，难以得到单纯加成产物。所以，在合成上，烯烃氟加成应用价值很小。而且，因为C-F键比C-H键还稳定，氟化物不宜作为有机合成中间体。含氟药品：引入氟原子方法：卤素-卤素置换反应F2药物合成卤化反应第8页光引发下自由基反应碘与烯烃反应不轻易发生。（原因：C-I键不稳定，碘加成反应是一个可逆过程。热稳定性、光稳定性都很差I2药物合成卤化反应第9页1.卤素与烯烃亲电加成反应（1）反应历程：第一步：卤正离子向π键进攻，形成三员环卤正离子或开放式碳正离子过渡态。

药物合成卤化反应第10页第二步：对于过渡态（1）：卤负离子从环状卤正离子后面向碳原子做亲核进攻，得到一对外消旋体反式加成产物。注：卤负离子终究从三员环后面进攻哪一个碳原子，取决于形成碳正离子稳定性。

碳正离子稳定性：叔>仲>伯连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团烯键碳原子是卤负离子优先进攻位置。药物合成卤化反应第11页例1.主要产物药物合成卤化反应第12页对于过渡态（2）：卤负离子进攻开放式碳正离子，得到相当量顺式加成产物。药物合成卤化反应第13页（2）影响反应原因：

a.烯键邻近基团与烯键碳原子相连取代基性质不但影响着烯键极化方向，而且直接影响着亲电加成反应难易程度。

烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成反应进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团，则不利于反应进行。推电子基：如HO—RO—CH3CONH—C6H5—R—吸电子基：如—NO2—CN—COOH—COOR—SO3H—X药物合成卤化反应第14页b.卤素活泼性Cl正离子亲电性比Br正离子强，所以，氯与烯烃加成反应速度比溴快，但选择性比溴差。c.溶剂惯用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶剂。d.温度反应温度普通不宜太高，如烯烃与氯反应，需控制在较低反应温度下进行，以防止取代等副反应发生。药物合成卤化反应第15页立体化学问题顺式药物合成卤化反应第16页环卤鎓离子也能够形成在氯或碘加成中，不过氯电负性较大，原子半径小，所以会出现顺式（syn-）加成（why?）

药物合成卤化反应第17页药物合成卤化反应第18页2.卤素与烯烃自由基加成需要光或自由基引发剂催化。光卤加成反应尤其适合用于双键上含有吸电子烯烃、芳环。例2：药物合成卤化反应第19页3.卤素与炔烃加成得反式二卤烯烃药物合成卤化反应第20页二、次卤酸及其酯对烯烃加成次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键取代较少一端，生成β-卤醇。2.反应机理选择性与卤素加成相同。药物合成卤化反应第21页3.次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现用。次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与中性或含汞盐碱性水溶液反应而得到。药物合成卤化反应第22页4.次氯酸酯与烯烃反应机理:与次氯酸与烯烃反应相同。最惯用次氯酸酯为次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性条件下与烯烃反应。依据溶剂亲核基团不一样，可生成对应β-卤醇衍生物。药物合成卤化反应第23页三、N-卤代酰胺与烯烃加成是制备β-卤醇又一主要方法。反应历程与次卤酸（酯）与烯烃亲电加成类似。2.特点：

卤正离子由质子化N-卤代酰胺提供，—OH等负离子来自反应溶剂（H2O、ROH、DMSO、DMF)。3.四种惯用N-卤代酰胺：N-溴（氯）代乙酰胺N-溴（氯）代丁二酰亚胺药物合成卤化反应第24页4.定位：遵照马氏规则药物合成卤化反应第25页注：一个从烯烃制备α-溴酮很好方法！（β-溴醇）（α-溴酮）药物合成卤化反应第26页例：药物合成卤化反应第27页四、卤化氢与烯烃加成卤化氢对烯烃加成，得到卤素取代饱和烃。1.卤化氢与烯烃离子型亲电加成（1）反应历程：药物合成卤化反应第28页（2）影响反应定位方向主要原因a.活性中间体碳正离子稳定性氢原子加到能形成最稳定碳正离子那个双键碳原子上。

叔碳正离子>仲碳正离子>伯碳正离子即：R3C+>R2HC+>RH2C+

药物合成卤化反应第29页b.烯键上取代基电子效应卤化氢与烯烃离子型亲电加成是反应第一步，烯键质子化发生在电子云密度较大烯键碳原子上。当烯键碳原子上连有推电子取代基时，加成方向符合马氏规则；连有吸电子基时，加成方向反马氏规则。药物合成卤化反应第30页药物合成卤化反应第31页2.溴化氢对烯烃自由基加成历程反应定位：反马氏规则碳自由基稳定性次序：叔R3C·>仲R2HC·>伯RH2C·碳自由基可与苯环、烯键、烃基发生共轭或超共轭效应而得到稳定，故溴倾向于加在含氢较多烯烃碳原子上。药物合成卤化反应第32页注：只有溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电加成反应！

在过氧化物存在或光照条件下，烯烃和溴化氢发生自由基型加成反应并得到反马氏规则产物，这一研究不论是在理论还是在工业上都有非常广泛应用。

利用烯烃加溴化氢离子型亲电加成路径和自由基型加成路径，我们能够有选择性制备两种类型结构溴代物。药物合成卤化反应第33页3.卤化氢对炔烃加成五、不饱和烃硼氢化-卤解反应药物合成卤化反应第34页反马氏加成炔烃硼氢化－卤解反应来说，反应产物立体化学常随卤化剂和反应条件不一样而异。如1－辛炔经过硼氢化，用碘和氢氧化钠水溶液作用生成E碘代烯烃。药物合成卤化反应第35页第二节烃类卤取代反应学习内容：卤素、N-卤代酰胺及其它卤化剂对烯丙位、苄位和芳环上氢取代反应。基本要求：

掌握各类反应反应机理、反应条件、影响反应主要原因以及在精细化工中应用。药物合成卤化反应第36页一、脂肪烃卤取代反应1.烯丙位碳原子上卤取代反应2.苄位碳原子上卤取代反应二、芳烃卤取代反应药物合成卤化反应第37页一、脂肪烃卤取代反应1.饱和脂肪烃上卤取代反应饱和脂肪烃上氢原子活性比较小，需在高温、光照或自由基引发剂存在下，才能发生卤取代反应。经历自由基历程。烷烃中氢原子活泼性次序是：

叔氢＞仲氢＞伯氢！自由基稳定性次序：3＞2＞1＞CH3·不一样卤素与烷烃进行卤化反应活性次序为：F>Cl>Br>I烷烃卤化时，卤原子选择性是I＞Br＞Cl＞F

药物合成卤化反应第38页2.烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应烯丙位和苄位氢原子比较活泼，在高温、光照或自由基引发剂存在下，轻易发生卤取代反应。

药物合成卤化反应第39页反应机理：自由基反应药物合成卤化反应第40页影响反应原因（1）取代基a.苄位及其邻、对位，或烯丙位上若接有给电子基团，活性中间体碳自由基稳定性加强，反应增快；反之，接有吸电子基团，反应受阻。如：苄位二卤代物制造比一卤代物困难多，原因正是如此。药物合成卤化反应第41页b.反应物分子中若存在各种烯丙位C-H键，一样，因碳自由基稳定性关系，它们反应活性次序为：叔碳自由基>仲碳自由基>伯碳自由基（2）卤化试剂惯用卤化试剂有卤素、次氯酸叔丁酯、N-溴（氯）代丁二酰亚胺等。其中，NBS、NCS有选择性高、副反应少等优点。（3）温度烯丙位卤代普通在高温下进行，低温有利于烯键与卤素加成。苄位氢原子卤代一样如此。药物合成卤化反应第42页（4）溶剂反应大多采取无水非极性惰性溶剂，如四氯化碳、苯、石油醚等。反应若是液体，也可不用溶剂。药物合成卤化反应第43页二、芳烃卤取代反应1.反应机理：离子型亲电取代反应首先由极化了卤素分子或卤正离子向芳环做亲电进攻，形成δ-络合物以及σ-络合物，然后很快失去一个质子而得卤代芳烃。2.亲电试剂主要形式a.在反应中被极化卤素分子b.在催化剂（如路易丝酸等）作用下发生极化卤素分子c.由卤化剂提供卤素正离子如NBS、HOX、酰基次卤酸酐等d.其它形式亲电试剂分子（如卤代酰胺等）药物合成卤化反应第44页3.影响反应原因：（1）芳烃取代基：芳环上取代基电子效应对芳烃卤代难易及卤代位置都有很大影响。芳环上连有给电子基，卤代轻易进行，且常发生多卤代现象。但适当选择和控制反应条件，可使反应停顿在单、双卤代阶段。药物合成卤化反应第45页芳环上若连有吸电子基团，反应较困难。普通需用Lewis酸催化，并在较高温度下进行卤代，或采取活性较大卤化试剂。药物合成卤化反应第46页（2）芳核：

含多出π电子芳杂环（如吡咯、呋喃、噻吩），卤代反应比苯轻易进行。反之，缺π电子芳杂环（如吡啶），卤代反应比苯难。注：含有推电子基吡啶络合物卤取代反应比较轻易，可在较温和条件下进行。药物合成卤化反应第47页（3）卤化试剂：F2直接用F2与芳烃作用制取氟代芳烃，反应非常猛烈，需在氮气或氩气稀释下于-78℃下进行，故无实用意义。I2单独使用I2对芳烃进行碘代反应效果不好，因为反应生成碘化氢含有还原性，可使碘代产物可逆转化又成为原料芳烃。（1）去除HI：a.加入氧化剂b.加入碱性缓冲物质c.加入金属氧化物（2）采取强碘化剂，如ICl(一氯化碘）等来提升碘正离子浓度。药物合成卤化反应第48页药物合成卤化反应第49页二、羧酸α-卤取代反应一、醛、酮α-卤取代反应第三节羰基化合物卤取代反应学习内容：

卤化剂对羰基α位氢卤取代反应。

药物合成卤化反应第50页一、醛、酮α-卤取代反应羰基α-H比较活泼，在酸或碱催化下，可被卤原子取代，生成α-卤代羰基化合物。药物合成卤化反应第51页1.酮α-卤取代反应反应历程:离子型亲电取代反应注:反应历程与催化剂性质相关。

普通来说，羰基化合物在酸（包含Lewis酸）或碱（无机或有机碱）催化下，转化为烯醇形式，才能和亲电卤化剂反应。药物合成卤化反应第52页（1）酸催化α-卤取代，需要适量碱参加，以帮助α-H脱去。例：苯乙酮溴化药物合成卤化反应第53页（2）在酸催化下不对称酮α-卤代主要发生在与推电子基相连α-碳原子上，因为推电子基有利于酸催化下烯醇稳定。

注：在α位上具卤素等吸电子基时，卤代反应受到抑制，故同一个α-碳原子上引入第二个卤原子相对困难。药物合成卤化反应第54页（3）而碱催化反应，α-卤代轻易在与吸电子基相连α-碳原子上进行，反应进行到α位彻底卤代为止。甲基酮化合物降解生成少一个碳原子羧酸有效方法！药物合成卤化反应第55页药物合成卤化反应第56页药物合成卤化反应第57页四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）α,β不饱和酮α’卤取代反应药物合成卤化反应第58页药物合成卤化反应第59页2.醛α-卤取代反应在酸或碱催化下，醛基碳原子上氢和α-碳原子上氢都能够被卤素取代，而且，还可能有其它聚合等副反应发生。药物合成卤化反应第60页对于无α-氢原子芳香醛，可利用这一性质，用卤素直接取代醛基碳原子上氢原子，生成对应酰卤。为了得到预期α-卤代醛，普通可将醛转化成烯醇酯，然后再与卤素反应。药物合成卤化反应第61页在少许1，4-二氧六环存在下，于-12~5℃，使醛与溴和二氧六环络合物反应药物合成卤化反应第62页2.卤代铜与醛反应，能够较高收率得到α-卤代醛药物合成卤化反应第63页二、烯醇和烯胺衍生物卤化反应药物合成卤化反应第64页

药物合成卤化反应第65页三、羧酸或衍生物α-卤取代反应（1）机理：离子型亲电取代反应(同上)（2）特点：羧酸α-氢原子不够活泼药物合成卤化反应第66页普通需将羧酸先转化成α-氢原子活性较大酰氯或酸酐，然后再用卤素或N-溴代丁二酰亚胺等卤化剂进行α-卤代。药物合成卤化反应第67页还能够使羧酸在催化量三卤化磷或红磷存在下与卤素反应。药物合成卤化反应第68页第四节卤素置换反应学习内容：学习卤化剂SOX2，HX，有机磷卤化物等对醇羟基、酚羟基、羧羟基置换反应，以及其它官能团化合物（卤化物、芳香重氮盐化合物）卤置换反应，掌握各类卤化剂反应特点和应用范围。药物合成卤化反应第69页1.卤素置换羟基2.卤化物之间卤素置换概述药物合成卤化反应第70页3.卤素置换羧基4.芳香重氮盐化合物卤素置换反应药物合成卤化反应第71页一、醇置换反应

1.醇与氢卤酸反应(1)可逆反应使用醇或氢卤酸过量，并不停将产物或生成水从平衡混合物中移走，可使反应加速，产率提升。去水剂包含：H2SO4、H3PO4、无水ZnCl2，CaCl2恒沸带水剂：苯、环己烷、甲苯、氯仿等药物合成卤化反应第72页(2)反应活性：醇：苄醇、烯丙醇>叔醇>仲醇>伯醇

HX：HI>HBr>HCl药物合成卤化反应第73页(3)醇与碘置换反应注：HI有较强还原性，易将反应生成碘代烃还原生成烃醇碘置换普通用KI/H3PO4作为还原剂，也能够用I2/P方法药物合成卤化反应第74页（4）醇氯置换反应活性较大叔醇、苄醇可直接用浓盐酸或HCl气体，而伯醇惯用浓HCl-ZnCl2

进行反应。浓HCl-ZnCl2:Lucas试剂药物合成卤化反应第75页2.醇与氯化亚砜（SOCl2)反应优点：反应中生成氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留，经直接蒸馏可得纯卤化烃。药物合成卤化反应第76页

（1）反应中加入少许有机碱（如吡啶）做催化剂。可加紧反应速度。药物合成卤化反应第77页（2）SOCl2与DMF（二甲基甲酰胺）适用，反应速度和选择性均大大提升。药物合成卤化反应第78页3.醇与卤化磷反应4与其它卤化剂选择性卤化苄位与烯丙位-OH药物合成卤化反应第79页二、酚羟基卤素置换反应

酚羟基活性小，在醇置换反应中应用HX和SOCl2均不能在酚置换反应中有满意效果。

普通需用强卤化剂，如PCl5PCl5/POCl3混合物,或有机磷卤化物。活性：PCl5>POCl3

POCl3活性弱，可用于杂环化合物卤置换反应。药物合成卤化反应第80页（1）PCl5与酚羟基卤置换反应温度不宜过高原因：PCl5受热易离解，温度越高，离解程度越大，置换能力越低。药物合成卤化反应第81页（2）缺电子杂环上羟基卤置换反应相对比较轻易。如喹啉环上羟基卤置换。药物合成卤化反应第82页（3）置换活性较小酚羟基，可使用有机磷卤化物。这些试剂沸点较高，可在较高温度和不加压条件下进行卤化。药物合成卤化反应第83页三、醚卤置换反应氢卤酸(HI、KI/H3PO4、HBr)、路易斯酸(BF3、BBr3、BCl3)等。直链醚极难发生此反应，主要是环醚和芳基烷基醚。药物合成卤化反应第84页四、羧酸羟基卤置换反应a.羧酸卤置换反应活性次序：