MRSA感染的抗菌治疗专家讲座

MRSA感染抗菌治疗

4/25/20231MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第1页McDonaldLC.ClinInfectDis.;42:S65-S71.NosocomialinfectionCommunity-acquiredinfectionPenicillinase-producingSaureus0255075100194019601980YearResistantisolates(%)Methicillin-resistantSaureus0255075100194019601980YearResistantisolates(%)Progressionofresistant

StaphylococcusaureusAsimilartrendintheincreaseinnosocomialinfections

causedbyantimicrobial-resistantSaureusisolates

canbeobservedincommunity-acquiredinfections4/25/20232MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第2页EmergenceofresistantpathogensIncreaseinnosocomialSaureusbacteremia

predominantlyduetotheincreaseinMRSAintheUKWyllieD,etal.BMJ.;333:281-284.CohortstudyinOxfordshire,UK;MSSA=methicillin-sensitiveStaphylococcusaureusa

Per100,000admissions;bP<.01;c

P>.2.Year40050030020015010050199719991998CasesofSaureusBacteremia*Year40050030015010050199719991998CasesofSaureusBacteremiaaAllNosocomialSaureusBacteremiabYear40050030020015010050199719991998CasesofSaureusBacteremia*Year40050030020015010050199719991998CasesofSaureusBacteremiaaMSSAMRSAcb4/25/20233MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第3页44/25/20234MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第4页HA-MRSAStrainsHighlocalprevalenceHistoryofMRSAinfection

orcolonizationClosecontactwith

infectedindividualExtendedhospitalizationResidentofnursinghomeor

long-term-carefacilityInvasivedevicesDialysisCatheterizationEnteralfeedingRecentantibioticuseRiskfactorsforinfectionwithMRSACA-MRSAStrainsHighlocalprevalenceHistoryofMRSAinfection

orcolonizationClosecontactwith

infectedindividualCrowdedand/or

unsanitaryconditionsPrisonMilitarycampDepressedimmunesystemParticipationincontactsportsSharingathletic

equipment/towelsIntravenousdrugabuse1.MRSAInfection.MayoC.Availabeat:/health/mrsa/DS00735/DSECTION=4.2.GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.;49:999-1005.3.SafdarN,MakiDG.AnnInternMed.;136:834-844.4.MoranGJ,etal.NEnglJMed.;355:666-74.4/25/20235MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第5页4/25/20236MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第6页MRSA感染危害MRSA感染可能增加死亡风险1增加患病率2,3延长住院时间2,3增加住院费用1,2,41.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.5.CosgroveSE

etal.ClinInfectDis.;36:53-59.死亡率相关性比较5：

MRSAvsMSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitivestaphylococcusaureus4/25/20237MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第7页84/25/20238MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第8页94/25/20239MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第9页104/25/202310MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第10页114/25/202311MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第11页124/25/202312MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第12页VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误百分比铜绿假单胞菌MRSA不动杆菌属KollefMHClinicalInfDiseases31Suppl4:131-8,Sept4/25/202313MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第13页肺炎(包含VAP)需要覆盖MRSA考虑流感、糖尿病、颅脑外伤、肾衰、昏迷并发肺炎已接收长疗程SCs,FQs治疗已接收各种抗GNB治疗不效所在小区流行MRSA吸毒者MV>7d气管插管患者下呼吸道分泌物涂片见GPC4/25/202314MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第14页近30余年来，MRSA不停增加，万古霉素成为治疗MRSA代表性药品。即使80’出现另一个糖肽类药品替考拉宁，但万古霉素似乎仍是治疗MRSA主流品种。而且伴随制剂深入纯化，从“MississippiMud”到很高纯度白色粉末，消除了耳毒性。除非与AMG联合使用，肾毒性极少出现。万古霉素经历辉煌：抗MRSA经典药品！4/25/202315MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第15页伴随MRSA增加，激起抗MRSA药品开发高潮，超出反抗GNB药品开发。部分药品已经上市。万古霉素广泛应用，尤其是治疗“艰难梭杆菌肠炎”（抗生素相关腹泻）口服万古霉素过多使用，出现VRE并呈不停增加趋势。日本1996年发觉、1997年报道第一例万古霉素中介耐药MRSA以来，MRSA对万古霉素耐药成为世界热点和焦点。4/25/202316MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第16页CLSI关于万古霉素敏感性折点VRSAVISAVSSAMIC(μg/ml)≥164-8≤2hVISA（MIC≤2μg/ml

）heterogeneousVancomycin-intermediateStaphylococcusAureus不均质万古霉素中介金葡菌SA-RVS（MIC4,8-16μg/ml

）StaphylococcusAureuswithReducedSusceptibilitytoVancomycin万古霉素敏感性减低金葡菌4/25/202317MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第17页VRSAVISAhVISAVSSAConcentrationofvancomycin,μg/mlFigure:Populationanalysisprofileofvancomycin-resisitantStaphylococcusaureus(VRSA),vancomycin-intermediateS.aureus(VISA),heteroresistantVISA(hVISA),andvacomycin-susceptibleS.aureus(VSSA)strains.4/25/202318MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第18页ShiftinVancomycinMICs1VancomycinMIC(mg/mL)YearSaureusStrains(n)≤0.5194579.9%19.9%141828.8%70.4%aaP<.01comparedto.Implicationsofdecreasing

susceptibilitytovancomycinGradualreductionsin

vancomycinsusceptibilityin

Saureus1,2Vancomycin-intermediate

Saureus(VISA)strains

haveemergedTreatmentfailureinMRSAbacteremiamayoccurwithinthesusceptiblevancomycinMICrange2

1.WangG,etal.JClinMicrobiol.;44:3883-3886.2.SakoulasG,etal.JClinMicrobiol.;42:2398-2402.VancomycinMIC(µg/mL)nClinicalSuccess≤0.5955.6%1.0-2.0219.5%CLSIMICbreakpoints:≤2mg/mL Susceptible4-8mg/mL Intermediate≥16mg/mL ResistantCLSI=ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.4/25/202319MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第19页SENTRY药敏监测（1998～）：金葡菌

年份菌株数MIC50MIC90依据MIC，分离株2μg/mL4μg/mL8μg/mL19985966115.30019995011114.8006346117.8<0.1<0.15907116.50.107046116.4005182114.700CID；42（S1）：S13-S244/25/202320MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第20页VancomycinMIC,0.5μg/mlZonediameter,17mmVancomycinMIC,2μg/mlZonediameter,17mmVancomycinMIC,8μg/mlZonediameter,17mmFigure:Inabilitydiskdiffusiontodetectmethicillin-resistantStaphylococcusaureuswithreducedsusceptibillitytovancomycin.4/25/202321MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第21页hVISA临床意义不能必定当前被广泛引用Charles等关于hVISA菌血症研究

hVISAMRSA

治疗失效5/5(100%)1/48(2.1%)菌血症连续（d）396.4万古血清低谷浓度百分比5/5(100%)11/36(31%)低谷浓度：菌血症发病用万古治疗最初7天间谷浓度<10μg/mL

CID；38：448-4514/25/202322MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第22页存疑回顾性研究hVISA感染菌血症连续时间较对照组长过3周，而整个研究12个月仅分离5株hVISA，未交代这5株HVISA是否因为菌血症很长病程或万古治疗所引发。有体外研究表明hVISA出现与低剂量万古暴露相关。所以，上述5例不一定代表原发hVISA。4/25/202323MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第23页22273151Figure:RelationshipofMICtovancomycintreatmentfailureinpatientswithmethicilin-resistantStaphylococcusaureusinfections.4/25/202324MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第24页万古霉素MIC能否预测临床疗效？在80例金葡菌菌血症研究发觉，MBC/MIC>32与治疗失败存在相关，而不论MIC是否“敏感”一组MRSA菌血症万古霉素100%敏感，但临床有效率仅23%有研究表明在低MIC菌株且体外以16μg/ml万古霉素孵育72h其体外杀菌显示增加亚组临床疗效提升万古霉素疗效降低不但与耐药基因相关，还与菌株合有Ⅱ型辅助基因调整蛋白相关

AnninternMed1982;97:344-350

JClinMicrobiol;42:2398-2402AAC;49:2687-2692

CID;38:1708-17154/25/202325MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第25页Moise-BroderPAetal.ClinPharmacokinet.;43:925-942.治疗时间(天数)

102030细菌培养阳性率(%)020406080100AUC24/MIC＜400(n=16)AUC24/MIC≥400(n=18)治疗金葡菌肺炎，万古霉素AUC24/MIC>400时，细菌培养阳性率更低万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳4/25/202326MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第26页有些人认为疗效不改进原因是剂量提升还不足够。为确保疗效，需要AUC0-24/MIC≧400(总浓度AUC)，欲使达标机率95%～100%，天天总剂量需要56～70mg/kg。药品总浓度AUIC400，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为60%），AUIC应是约160；但在粒缺大鼠大腿感染模型研究，欲提升治疗成功率，游离AUIC需要约500，对应总AUIC是833。按此标准70kg患者（万古霉素对MRSAMIC是1μg/mL），则所需剂量是110～140mg/kg。提升剂量很可能增加肾毒性。在94例MRSA-HCAP治疗中万古霉素谷浓度>15μg/mL时肾毒性（界定为肌酐去除率下降≧25%）59%，而较低谷浓度时其肾毒性30%（P=0.0006）。

CID；44：15434/25/202327MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第27页万古霉素剂量、疗效与安全性IDSA/ATS在HAP指南中主张治疗MRSA引发重症HCAP，万古霉素血清浓度维持在15~20μg/mL，但提升剂量能否改进疗效不必定。在132例MRSA引发HCAP中应用万古霉素治疗回顾性研究表明，生存组和死亡组万古霉素血清谷浓度分别为20.8±3.4和20.4±5.2μg/mL,没有统计学差异。在骨髓炎多部位MRSA定植患者，高剂量万古霉素（40mg/kg·d,谷浓度20～25μg/mL）与常规剂量（20mg/kg·d,谷浓度10～15μg/mL）在降低MRSA上，两种剂量无统计学差异。4/25/202328MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第28页决未过时论（NotObsolescence）VRSA和VISA极少，hVISA检测技术缺乏标准化，临床意义不必定。万古霉素传统体外药敏和治疗重症MRSA感染成功率之间没有联络（disconnect）。关于万古霉素药效学当前折点是合理与抗MRSA新药比较，疗效并不逊色。4/25/202329MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第29页MRSA耐万古霉素CLSI将金葡菌万古霉素这点从MIC≦4μg/mL改为2μg/mL，但FDA要求折点仍是4μg/mL。MRSA对万古霉素高耐药（MIC≧

32μg/mL）依然极少。当前仅报道6株MRSA检测到含VanA基因（位于质粒），可能源于VRE（存在多微生物环境如伤口）1997～年12个亚洲国家MRSA监测，1357株MRSA中没有发觉VRSA和VISA。hVISA为4.3%。SENTRY每年监测hVISA5.3%～7.8%，没有显示逐步增加趋势。4/25/202330MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第30页评述与结论MRSA出现万古霉素耐药值得重视，当前VRSA、VISA极少，而争议焦点是hVISAhVISA临床意义和检测仍有待更深入研究：药敏与临床结果关系及其它能够作为评价指标、可靠和可行检测技术、优化临床治疗剂量方案…万古霉素依然治疗MRSA感染标杆，新药临床试验均以其作对照，即使一些新药在一些方面显示有点，但总体上还没有全方面超优万古霉素新药。万古霉素另有一个主要优点，即没有药品相互作用。即使存在hVISA，但其发生率不高。所以，认为万古霉素“过时”或“即将过时”是没有依据！4/25/202331MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第31页关于hVISA当前能够考虑并深入研究临床策略：监测万古霉素血药浓度以调整和确保足够治疗剂量；联适用药；增加给药次数或24h连续滴注万古霉素耐药与其不适当和过分使用相关，需要强调合理用药。在重症感染患者尽早、尽快给予经验性治疗和严格掌握万古霉素使用指征二者之间要仔细权衡。4/25/202332MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第32页42例EMRSA-15菌血症患者回顾性分析病原菌对利福平敏感，患者使用万古霉素和利福平治疗病死率是4%使用万古霉素和利福平治疗患者病原菌在治疗过程中变成对利福平耐药，则病死率为38%病原菌对利福平耐药或有使用利福平禁忌症患者，病死率可达78%

(P<0.0001)BurnieJetal.ClinInfectDis;31:684-9MRSA菌血症

单药治疗vs

联合治疗4/25/202333MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第33页斯沃与对照药比较治疗G+菌感染荟萃分析研究试验设计人群对照组肺炎菌血症SSTICepedaetal()双盲、多中心√√替考拉宁Wilcoxetal()多中心√√√替考拉宁Kaplanetal()多中心√√√万古霉素Wunderinketal()双盲、多中心√万古霉素Sanpedroetal()多中心√√头孢菌素Stevensetal()多中心√√√万古霉素Rubinsteinetal()双盲、多中心√万古霉素Sharpeetal()标准√万古霉素Weigeltetal()多中心√万古霉素Lipskyetal()多中心√阿莫西林+克拉维酸Wibleetal()单盲、多中心√头孢菌素Stevensetal()双盲、多中心√双氯西林4/25/202334MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第34页斯沃治疗G+菌感染临床疗效评价斯沃治疗肺炎临床疗效与对照组相当斯沃治疗SSTI临床疗效显著优于对照组斯沃治疗菌血症临床疗效显著优于对照组FalagasMEetal.LancetInfectDis.;8:53-66.肺炎SSTI1.67(1.31-2.12)菌血症2.07(1.13-3.78)1.03(0.75-1.41)0.010.1110100偏向斯沃偏向对照组P＜0.0001P＝0.024/25/202335MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第35页斯沃与对照组治疗G＋肺炎疗效相当0.010.1110100Cepedaetal()1.04(0.22-5.01)Kaplanetal()0.3(0.01-8.33)Rubinsteinetal()1.04(0.51-1.67)Sanpedroetal()0.89(0.3-2.60)Stevensetal()1.00(0.18-5.63)Wilcoxetal()1.33(0.28-6.33)Wunderinketal()1.14(0.75-1.79)累计1.03(0.75-1.41)偏向斯沃偏向对照组FalagasMEetal.LancetInfectDis.;8:53-66.4/25/202336MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第36页控制方法试验室监测：十分主要。但监测对 象及其范围有很大争议。环境控制：在烧伤病室和ICU实施 有意义。洗手：极其主要隔离：暴发流行时有意义，非流行时意义 不大。 单人房间? 非流行时期可行方法－接触隔离4/25/202337MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第37页5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.;30:388-94.4/25/202338MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第38页结论治疗MRSA感染院内肺炎，与万古霉素相比，斯沃®(利奈唑胺)含有显著意义生存率提升16.5%(P=0.03)临床治愈率提升23.5%(P<0.01)斯沃治疗是生存和临床治愈主要预测指标治疗下述疑似MSA院内肺炎，应考虑早期经验性使用

斯沃®(利奈唑胺)入住存在MRSA医疗机构染色提醒为G＋球菌感染存在MRSA高危原因1.WunderinkR.etal.Chest.;124:1789-97.4/25/202339MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第39页本荟萃分析未对G＋做亚组疗效分析Pro.Wunderink于年斯沃治疗医院取得性肺炎研究提醒：斯沃治疗MRSA所致医院取得性肺炎：生存率较万古霉素提升16.5%临床治愈率较万古霉素提升23.5%Prof.Kollef于年斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究提醒：斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关性肺炎：生存率较万古霉素提升22.4%临床治愈率较万古霉素提升41%细菌去除率较万古霉素提升37.6%2篇被ATS指南引用研究对G＋进行更深入亚组分析：4/25/202340MRSA感染的抗菌治疗专家讲座第40页除定植（decolonizatiou）1.治疗MRSA药品可降低感染部位菌量，但不能消除其伴随MRSA定植；2.除定植：利福平口服或莫匹罗星局部涂布。暴发流行时有效，但停药后会恢复定植，而且耐药；3.除定植指征：

1)MRSA引发复发性感染患者2)与暴发流行或集聚性发病相关、MRSA定植医护人员3)已采取其它控制办法，但暴发流行依然连续改进抗生素处方降低广谱抗生素尤其是II、III－CS应用