姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展专家讲座

姜黄素在脑缺血再灌注损伤中研究进展综述姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第1页姜黄素姜黄(curcumalonga)是一个多年生姜科姜黄属草本植物，在亚洲热带地域广为种植，其根茎能够用于调味，上色食品及染料中，能够分为秋姜黄和春姜黄，其粉末谓之姜黄根粉，也能够作为医用。姜黄素(curcumin)是从姜黄(curcumalonga)根茎提取一个酚性色素,其色泽稳定且毒性很低，国外从７０年代就有了对其药用价值研究报道，近几年,又有一些新药理作用被发觉。

姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第2页姜黄素为二苯基庚烃类成份，溶于甲醇﹑乙醇﹑丙二醇；微溶于水，在中性PH中不稳定，降低PH值可显著增加姜黄素稳定性。因为姜黄素水溶解度较低，多数水溶液中试验是在小于50μmol·L-1浓度下进行。姜黄素概述姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第3页姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第4页

ShyamS.Sharma等证实大鼠采取腹腔注射路径吸收后血药浓度高于口服路径，在大脑中动脉阻断致脑缺血(MCAO)后腹腔注射发觉脑组织中药品浓度显著升高，当加用1％吐温80作为其溶剂可显著提升其吸收能力。

吸收

姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第5页分布及血药浓度Pan等报道，给小鼠腹腔注射(ip)0.1g·Kg-1姜黄素，15min血浆姜黄素含量约为2.25mg·L-1,1h时肠道﹑脾﹑肝﹑肾组织中姜黄素含量分别为177.04μg·g-126.06μg·g-126.90μg·g-17.51μg·g-1脑组织中药品浓度可达0.41μg·g-1。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第6页Ireson从肠和肝微粒体当中判别出姜黄素—葡萄糖醛酸，在肠﹑肝细胞液姜黄素代谢物中发觉姜黄素—硫酸结合物，四氢姜黄素和六氢姜黄素等。姜黄素和肠结合程度是人大于鼠，而和肝结合程度则相反。

消除（代谢和排泄）姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第7页脑缺血再灌注损伤所谓缺血再灌注损伤(I/R)是指机体器官缺血一定时间后再恢复血液灌注,组织损伤反而进行性加重。缺血性脑损伤包含缺血期原发性损伤和再灌注期继发性损伤,而恢复脑组织血液灌注后再损伤是难以防止,当前人们所关注是怎样在一定程度上降低脑缺血再灌注损伤发生。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第8页机理1细胞内钙超载学说;2兴奋性氨基酸大量释放学说;3氧自由基(OFR)大量生成学说;

4ＮＯ合成及内皮素作用学说;5NMDA受体学说；6能量代谢失衡学说；7细胞凋亡学说。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第9页机理动物试验已经证实,在脑缺血极早期,局部神经元蛋白合成停顿,神经元发生去极化,钙离子内流造成兴奋性氨基酸-谷氨酸大量释放,而后者又加剧钙离子内流和神经元去极化,造成Ｃａ2+超负荷,引发OFR增多。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第10页机理脑缺血时,兴奋性氨基酸大量释放过分激动NMDA受体

引发受体门控Ca2+通道大量开放细胞内Ca2+增加Ca2+与钙结合蛋白结合可激活神经元内NOS而使NO合成增加。NO经过与一些含铁酶形成复合物、亚硝化DNA以及生成过氧化亚硝酸阴离子等路径,而发挥其神经毒性作用。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第11页姜黄素和脑缺血再灌注损伤

治疗标准1自由基去除剂和抗氧化剂；2Ca2+拮抗剂和通道抑制剂；3控制缺血/再灌注损伤诱因；

4吸入和静脉麻醉药等等。而姜黄素则是主要作用于自由基去除剂中酶类去除剂以及一些其它路径。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第12页1姜黄素和黄嘌呤脱氢酶/黄嘌呤氧化酶(XD/XO)

在I/R中,有很多原因可造成活性氧自由基家族(ROS)大量产生。再灌注后，经过一系列级联反应加紧XD向XO转化，继而产生大量ROS尤其是超氧阴离子(O2.--),而后者能直接产生神经毒性。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第13页1姜黄素和黄嘌呤脱氢酶/黄嘌呤氧化酶(XD/XO)200mg.kg-1姜黄素能有效降低I/R中XD向XO转化，经过降低XO活性进而降低过量自由基(FR)对脑神经毒性。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第14页2姜黄素和超氧化物歧化酶(SOD)谷胱甘肽过氧化酶(GPX)正常体内分子氧代谢：1为氧化磷酸化还原为水；2电子传递成氧FR后被SOD和GPX还原成水。I/R时，前者过程减弱，后者增强但SOD及GPX活性降低，不能及时去除OFR，而使OFR增多。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第15页2姜黄素和超氧化物歧化酶(SOD)谷胱甘肽过氧化酶(GPX)缺血再灌注后,复方姜黄素胶囊低、高剂量组都含有升高缺血灌注大鼠血中SOD含量，二者相比无统计学差异。而300mg.kg-1姜黄素能够显著提升SOD及GPX含量，恢复其活性，这可能是因为姜黄素提升了SOD和GPX基因转录水平。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第16页3姜黄素和丙二醛(MDA)当脑I/R组织中OFR生成过多后，其引发脂质过氧化反应增强，引发细胞膜和线粒体膜和溶酶体膜结构改变，引发大量Ca2+内流超载和能量代谢障碍及溶酶释放，最后引发细胞结构和功效改变。脂质过氧化对细胞膜脂质双分子结构氧化破坏作用是非常显著，若能减弱或抑制这种作用,则可保护正常细胞免受损害。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第17页3姜黄素和丙二醛(MDA)作为氧自由基与生物膜不饱和脂肪酸反应代谢产物,MDA能反应体内脂质过氧化水平。(200-300)mg.

kg-1姜黄素能有效抑制MDA升高，减轻由氧化应激所致脂质过氧化反应。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第18页3姜黄素和丙二醛(MDA)有报道以脂质氧化时产生丙二醛为指标,用NIH小鼠作试验,发觉姜黄素对脑、心、肝、肾、脾等组织都有显著抗氧化作用，其作用强于胡萝卜素和生育酚。所以，姜黄素可作为一个细胞抗氧化剂,对脑、心、肝、肾、皮肤等主要脏器及组织起保护作用。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第19页4姜黄素和一氧化氮(NO)有研究表明，大鼠脑缺血45min其脑组织中NO含量显著升高，再灌注4h达高峰，再灌注8h又开始下降，说明NO参加了大鼠急性脑缺血再灌注损伤。可能与缺血时ATP耗衰，能量代谢障碍和CAMP依赖性蛋白激酶活性下降，使NOS脱磷酸，NOS活性增强相关.姜黄素及其衍生物能够显著去除由神经性NOS诱导产生NO，降低由NO经过与一些含铁酶形成复合物、生成过氧化亚硝酸盐而发挥其神经保护作用。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第20页4姜黄素和一氧化氮(NO)而另一个观点认为，ＮＯ有维护脑血流量,抑制血小板聚集和白细胞粘附作用。ＮＯ又可阻断Ｎ甲基Ｄ天门冬氨酸盐(ＮＭＤＡ)受体，阻止细胞内Ｃａ2+增加。有试验结果表明:缺血再灌注大鼠模型组血液中ＮＯ含量比伪手术组低。而姜黄素能升高血液中ＮＯ含量，从而对大脑发挥保护作用。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第21页4姜黄素和一氧化氮(NO)NO在脑I/R中作用可能含有两重性，它是精氨酸经过三种NO合酶(NOS)代谢而成，缺血时，神经性NOS产生NO增加并结合活性氧产生过氧亚硝酸盐破坏神经细胞；诱导性NOS亦增加并产生毒性；而内皮性NOS产生NO能够扩张血管改进脑灌注，含有神经保护作用。MoneadaS支持上述观点，NO是细胞间信使，但他认为绝大部分信息包括神经性NOS表示。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第22页5姜黄素和脑组织钙含量有文件表明，钙离子在调整缺血后基因表示中起了主要作用，胞内钙超载在缺血性神经元凋亡发生中起关键作用。钙超载及其所触发一系列有害代谢是造成神经细胞死亡“最终共同通路”。试验发觉,姜黄素可显著降低脑组织钙含量,从而发挥对大脑保护作用,减轻脑损伤。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第23页6姜黄素和肿瘤坏死因子TNF

大鼠脑缺血再灌注后脑组织中TNF-α显著增加，再灌注4h达高峰，8h又开始下降，即TNF-α在脑缺血再灌注后表示增强，提醒TNF-α可能参加了脑缺血再灌注损伤过程。姜黄素预处理后脑组织匀浆上清中TNF-α降低,这可能也是姜黄素预处理后对水肿大脑产生保护作用机制之一。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第24页7其它研究发觉姜黄素能够降低shiga毒素诱导上皮细胞凋亡或坏死,这种细胞保护作用与细胞内HSP70表示增加相关。可构想将姜黄素作为一无显著创伤性因子诱导HSP70表示。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第25页临床研究应用大部分研究都集中在动物试验上，而临床病例研究则较少。谭华等从临床上报道加用姜黄素对脑梗死患者血浆超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)影响，发觉其有提升SOD及降低MDA作用。李作孝等从临床上报道加用姜黄素对脑出血患者用相同指标观察疗效，发觉其有提升SOD及降低MDA并减轻了脑水肿发生。姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展第26页结语总而言之,姜黄素防治脑I/R有一定疗效,其作用机理主要是经过