作用于免疫系统的药物专家讲座

第四十六章

作用于免疫系统药品作用于免疫系统的药物专家讲座第1页作用于免疫系统药品统称为免疫调整药

(immunomodulator)包含：免疫抑制剂（immunosupressiveagents）免疫增强剂（immunopotentiatingagents）免疫抑制剂是一类可抑制免疫系统作用药品肾上腺皮质激素钙调磷酸酶抑制剂抗增殖/抗代谢药和抗体制剂免疫增强剂主要指含有免疫刺激、兴奋和恢复作用药品免疫佐剂（immnuoadjuvants）免疫恢复剂(immunonormalizingagents)免疫替换剂(immunosubstitutingagents)作用于免疫系统的药物专家讲座第2页第一节免疫应答与免疫病理一、免疫应答机体免疫应答有两种类型：天然免疫应答（innateimmuneresponse）是机体碰到病原体之后，快速产生一个初级、不需接触抗原、特异性低而广泛免疫反应；天然免疫主要效应器包含补体、粒细胞、单核/巨噬细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞；取得性免疫应答（adaptiveimmuneresponse）是抗原特异性、依赖于抗原暴露或接触、高度特异性反应。取得性免疫主要效应细胞是B淋巴细胞、T淋巴细胞和抗原递呈细胞。作用于免疫系统的药物专家讲座第3页二、免疫病理反应1.超敏反应（hypersensitivity）由抗原性质及机体免疫反应异常引发，免疫应答反应异常结果是引发异常增高免疫反应，造成机体生理功效障碍或组织损伤。2.本身免疫疾病（autoimmunediseases）是指机体对本身组织成份产生抗体或致敏淋巴细胞，而引发本身组织损伤，比如系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus）、1型糖尿病（type1diabetesmellitus）等。3.免疫增殖病（immunoproliferativedisease）是指因为免疫球蛋白产生细胞异常增殖，造成免疫球蛋白异常增多所致一些疾病，如多发性骨髓瘤（multiplemyeloma）等。作用于免疫系统的药物专家讲座第4页4.免疫缺点病（immunodeficiencydisease）是指机体先天性和取得性免疫系统结构或功效障碍所致疾病，包含先天性和取得性免疫缺点病，主要表现为免疫功效低下。前者如免疫系统遗传基因异常，后者如人类免疫缺点病毒（HIV）感染引发取得性免疫缺点综合征。免疫功效低下者轻易罹患实体瘤（solidtumors）、血液肿瘤（hematologicalmalignancies）或感染性疾病（infectiousdiseases）。5.移植器官排异反应（graftrejection）由免疫系统所介导排斥反应，是当前开展器官移植主要障碍。6.肿瘤（tumor）发生机制十分复杂，免疫监视功效低下是其主要机制之一。作用于免疫系统的药物专家讲座第5页第二节免疫抑制药惯用免疫抑制剂有：（1）肾上腺皮质激素（2）钙调磷酸酶抑制剂（3）抗增殖/抗代谢药作用于免疫系统的药物专家讲座第6页一、免疫抑制药特点1.选择性差，多数免疫抑制剂（immunosuppressiveagents）既能抑制病理免疫反应，又能抑制正常免疫反应；既能抑制细胞免疫，也能抑制体液免疫。2.因为免疫抑制剂对处于增殖、分化期免疫细胞作用强，对已分化成熟免疫细胞作用弱。对首次免疫应答反应抑制作用较强，而对再次免疫应答反应抑制作用较弱。3.不一样类型免疫病理反应对免疫抑制剂敏感性不一样。4.不一样类型免疫抑制剂对病理免疫反应阶段不一样，故给药时应选择最正确给药时机，方可取得最正确免疫抑制作用。比如硫唑嘌呤在抗原刺激后24~48h给药，抑制作用最强，因为该药主要影响处于增殖期淋巴细胞。5.多数免疫抑制剂含有非特异性抗炎作用。作用于免疫系统的药物专家讲座第7页二、免疫抑制剂临床应用在临床，免疫抑制剂主要用于治疗本身免疫性疾病和抑制器官移植排异反应，但免疫抑制剂只能缓解本身免疫性疾病症状，而无根治作用。治疗本身免疫溶血性贫血、特发性血小板降低性紫癜、肾病型慢性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎等本身免疫性疾病，首选糖皮质激素类，对这类药品耐受病例，可加用或改用其它免疫抑制剂。联适用药可提升疗效，减轻毒性反应，常规治疗方案是糖皮质激素类与抗增殖/抗代谢类免疫抑制药适用。器官移植需长久用药，惯用环孢素，亦可将硫唑嘌呤或环磷酰胺与糖皮质激素联合应用。长久应用免疫抑制药可诱发感染、恶性肿瘤或产生致畸作用。作用于免疫系统的药物专家讲座第8页三、惯用免疫抑制药1.肾上腺糖皮质激素类，如泼尼松、甲泼尼龙等。2.钙调磷酸酶抑制剂，环孢素、他克莫司等。3.抗增殖/抗代谢类，雷帕霉素（西罗莫司）、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺等。4.抗体类，抗淋巴细胞球蛋白等。5.中药有效成份，雷公藤总苷等。作用于免疫系统的药物专家讲座第9页（一）肾上腺糖皮质激素类【免疫抑制作用与机制】糖皮质激素免疫抑制作用主要表现为细胞免疫抑制。常规治疗剂量糖皮质激素对淋巴细胞抑制作用包含，在免疫应答感应期抑制巨噬细胞吞噬和抗原处理，在增殖期抑制T细胞增殖及T细胞依赖性免疫功效，在效应期则能抑制IL-1、IL-2、IL-6等细胞因子生成与释放；大剂量糖皮质激素进行冲击治疗时，可直接引发淋巴细胞溶解和凋亡，从而快速有效地抑制免疫反应。糖皮质激素与细胞内受体结合，形成糖皮质激素-受体复合物快速进入细胞核内。后者与糖皮质激素反应成份（GRE）或负性糖皮质激素反应成份（nGRE）结合，再与其它转录因子相互作用，影响靶基因表示，改变靶组织蛋白合成。另外，糖皮质激素-受体复合物可增加IкB表示，抑制NFкB活性，进而造成活化细胞凋亡。作用于免疫系统的药物专家讲座第10页（二）钙调磷酸酶抑制剂临床最有效免疫抑制剂是钙调磷酸酶（calcineurin）抑制剂环孢素和他克莫司。作用于T细胞活化信号传导通途经程中钙调磷酸酶。环孢素和他克莫司分别作用于环孢素受体和FK506-结合蛋白（FKBP），形成复合物与钙调磷酸酶结合，抑制活化T细胞核因子（NFAT）脱磷酸化作用，阻止其进入细胞核，抑制IL-2及其它与生长和分化相关细胞因子转录。西罗莫司则作用于T细胞活化后期，在IL-2受体下游，也结合于FKBP，但所形成复合物结合并抑制西罗莫司在哺乳动物作用靶点（mTOR），它是细胞生长周期一个激酶。作用于免疫系统的药物专家讲座第11页环孢素（cyclosporin，CsA）【药理作用与机制】环孢素对细胞免疫和胸腺依赖性抗原体液免疫有较高选择性抑制作用，应用于移植排异反应以及一些本身免疫性疾病。该药抑制抗原刺激所引发T细胞信号转导过程，抑制IL-1和抗凋亡蛋白等细胞因子表示；促进转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）表示。环孢素与环孢素受体（cyclophilin）结合形成复合物，抑制钙调磷酸酶（calcineurin）对活化T细胞核因子(nuclearfactorofactivatedTcells，NFAT)去磷酸化催化作用，并抑制NFAT进入细胞核，而阻止其诱导基因转录。作用于免疫系统的药物专家讲座第12页【临床应用】环孢素主要用于器官移植排异反应和本身免疫性疾病。主要单独应用于肾、肝、心、肺、角膜和骨髓等组织器官移植手术，以预防排异反应。新治疗方案主张环孢素与小剂量糖皮质激素联合应用。环孢素可用于治疗本身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)，狼疮性肾炎(lupusnephritis，LN)，骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome，MDS)，肾病综合征(nephroticsyndrome，NS)等。用于治疗大疱性天疱疮及类天疱疮，能改进皮肤损害，使本身抗体水平下降。环孢素也可局部用药，治疗接触性过敏性皮炎，对牛皮癣亦有效。作用于免疫系统的药物专家讲座第13页【不良反应与注意事项】

①肾毒性②肝损害③神经系统毒性④诱发肿瘤⑤引发继发感染⑥其它⑦药品相互作用，环孢素与肾毒性药品适用可加重肾脏毒性，如氨基糖苷类抗生素、利尿药呋塞米、抗真菌药两性霉素B等。与酮康唑或苯巴比妥类药品适用，可因药酶抑制作用，而使该药血药浓度升高。作用于免疫系统的药物专家讲座第14页他克莫司（tacrolimus，FK506）【药理作用与机制】他克莫司与细胞内FK506结合蛋白（FKBP）相互作用，经过抑制钙调磷酸酶而抑制NFAT脱磷酸作用及向细胞核易位，从而抑制了T细胞激活。FK506作用于细胞G0期，能抑制不一样刺激所致淋巴细胞增殖，包含刀豆素A、T细胞受体单克隆抗体、CD3复合体或其它细胞表面受体诱导淋巴细胞增殖；但对IL-2刺激引发淋巴细胞增殖无抑制作用。FK506可抑制Ca2+依赖性T和B淋巴细胞活化，也可抑制T细胞依赖B细胞产生免疫球蛋白能力。所以，含有良好抗排异作用，并含有抗本身免疫作用。作用于免疫系统的药物专家讲座第15页【临床应用】主要用于器官移植排异反应。与环孢素相比，在降低急性排异反应发生率、增加移植物存活率和延长患者生存期等方面含有更大优越性。作用于免疫系统的药物专家讲座第16页【不良反应与注意事项】主要不良反包含：①神经毒性②诱发急性或慢性肾毒性③对胰岛β-细胞含有毒性作用，可造成高血糖④大剂量应用时对生殖系统含有毒性作用⑤与抗真菌药适用如酮康唑、咪康唑适用可增加FK506血药浓度，前者含有肝药酶抑制作用；与药酶诱导剂如利福平、苯妥英等适用可降低FK506血药浓度。作用于免疫系统的药物专家讲座第17页霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）【药理作用与机制】MMF口服后在体内快速水解为活性代谢产物MPA，而发挥免疫抑制作用。MPA是次黄嘌呤单核苷磷酸脱氢酶（inosinemonophosphatedehydrogenase，IMPDH）抑制剂，机体细胞合成嘌呤核苷酸有两个主要路径，即从头合成路径（denovosynthesispathway）和补救路径（salvagepathway）。IMPDH是鸟苷酸从头合成路径限速酶，该酶有两种同分异构体即Ⅰ型和Ⅱ型。MPA对Ⅱ型IMPDH抑制作用较对Ⅰ型强4~5倍，人T、B淋巴细胞不一样于其它细胞可经过补救路径合成嘌呤，他们高度依赖于从头合成路径合成鸟嘌呤核苷酸，而且活化淋巴细胞大量表示Ⅱ型IMPDH。所以，MPA能选择性抑制淋巴细胞增殖和功效，包含抗体形成、细胞黏附和迁移。（三）抗增殖与抗代谢类作用于免疫系统的药物专家讲座第18页【临床应用】MMF主要应用于肾脏和心脏移植，能显著降低急性排异反应发生。也用于本身免疫性疾病治疗，对银屑病和类风湿性关节炎含有很好疗效。另外，用于治疗系统性红斑狼疮血管炎、重症IgA肾病也取得了一定效果。作用于免疫系统的药物专家讲座第19页【不良反应与注意事项】MMF最大优点是无显著肝脏和肾脏毒性。常见副作用有胃肠道症状、血液系统损伤、机会感染和诱发肿瘤。【药品相互作用】大剂量呋塞米、阿司匹林可增加游离MPA水平。丙磺舒及其它自肾小管分泌药品如阿昔洛韦均可能改变MPAG血清浓度。肾移植患者MMF与抗痛风药磺吡酮适用可增加MPA毒性，可能因为干扰肾小管分泌MPA所致，应予注意。作用于免疫系统的药物专家讲座第20页（四）抗体

抗胸腺细胞球蛋白（ATG）系从人胸腺细胞免疫动物取得。作用于免疫系统的药物专家讲座第21页【药理作用与机制】ATG含有细胞毒性抗体，能与人T淋巴细胞表面CD2.CD3.CD4.CD8、CD11a、CD18、CD25、CD44、CD45等分子结合，在血清补体参加下，使外周血淋巴细胞裂解。对T、B细胞都有破坏作用，但对T细胞作用较强。可非特异性抑制细胞免疫反应（如迟发性超敏反应、移植排异反应等），亦可抑制抗体形成（限于胸腺依赖性抗原），还可结合到淋巴细胞表面，抑制淋巴细胞反抗原识别能力。能有效抑制各种抗原引发首次免疫应答，对再次免疫应答作用较弱。作用于免疫系统的药物专家讲座第22页【临床应用】用于防治器官移植排异反应，在抗原刺激前给药作用较强。与其它免疫抑制剂如Aza及糖皮质激素等联合使用，可使同种异体肾移植一年存活率提升10%~15%，还可显著降低糖皮质激素用量。对糖皮质激素耐受患者，用该药效果更加好。使用该药时，应监测T细胞计数，方便调整剂量。ATG还可用于治疗白血病、多发性硬化症、重症肌无力、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮等疾病。作用于免疫系统的药物专家讲座第23页莫罗单抗-CD3(Muromonab-CD3)【药理作用与机制】莫罗单抗-CD3经过与T细胞表面CD3糖蛋白结合，阻断抗原与抗原识别复合物结合，或抑制T细胞活化及细胞因子释放，从而抑制T细胞参加免疫反应。【临床应用】主要用于预防肾、肝、心脏移植时排异反应，尤其是急性排异反应。亦可用于骨髓移植前从供体骨髓中去除T细胞。可与环孢素、糖皮质激素类适用。【不良反应与注意事项】常见不良反应有细胞因子释放综合征、类变态反应、中枢神经毒性和因为其免疫抑制引发副作用。作用于免疫系统的药物专家讲座第24页（五）中药有效成份雷公藤总苷（tripterygiumglycosides）含有较强免疫抑制作用，可抑制丝裂原和同种异体抗原诱导小鼠脾淋巴细胞和人外周血淋巴细胞增殖反应、迟发型超敏反应、宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应。该药还抑制细胞免疫及体液免疫，降低淋巴细胞数量，抑制IL-2生成，并有较强抗炎作用。主要用于治疗本身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、原发和继发性肾病综合征、成人各型肾炎、狼疮性或紫癜性肾炎、麻风反应，对银屑病、皮肌炎、白塞病、变应性血管炎、异位性皮炎、本身免疫性肝炎等，对本身免疫性白细胞及血小板降低也有一定疗效。作用于免疫系统的药物专家讲座第25页第三节免疫增强药

免疫增强药（immunopotentiatingagents）主要用于增强机体抗肿瘤、抗感染能力，纠正免疫缺点。该类药品能激活一个或各种免疫活性细胞，增强机体非特异性和特异性免疫功效，使低下免疫功效恢复正常，或起佐剂作用增强适用抗原免疫原性，加速诱导免疫应答反应；或代替体内缺乏免疫活性成份，发挥免疫替换作用；或对机体免疫功效产生双向调整作用，使过高或过低免疫功效趋于正常。临床主要用于免疫缺点性疾病、恶性肿瘤以及难治性细菌或病毒感染。作用于免疫系统的药物专家讲座第26页一、免疫增强药分类1．微生物起源药品卡介苗、短小棒状杆菌苗、溶血性链球菌制剂、辅酶Q10等。2．人或动物免疫产物胸腺素、转移因子、免疫核糖核酸、干扰素、白介素等。3．化学合成药品左旋咪唑、异丙肌苷、羟壬嘌呤（NPT-15392）、聚肌胞苷酸（polyI∶C）、聚肌尿苷酸（polyA∶U）等。4．生物多糖类香菇多糖、灵芝多糖、胎盘脂多糖等。5．中药及其它人参、黄芪、枸杞、白芍、淫羊霍等有效成份，植物血凝素（PHA）、刀豆素A（ConA）等。作用于免疫系统的药物专家讲座第27页二、免疫增强药临床应用1．治疗免疫缺点性疾病该类疾病共同特点是重复出现感染，联合应用免疫增强药与抗微生物药，可增强机体抗感染免疫力。胸腺素、白介素-2.转移因子、干扰素、异丙肌苷等用于治疗取得性免疫缺点综合征（AIDS）、先天性无胸腺症、重症联合免疫缺点病、毛细血管扩张性共济失调综合征（ataxia-telangiectasiasyndrome）等。2．治疗慢性难治性感染抗微生物药联合应用胸腺素、转移因子、异丙肌酐及干扰素诱导剂等免疫增强剂。3．肿瘤应用免疫增强药提升肿瘤患者免疫功效，不但可减轻放射治疗或化学治疗引发免疫系统损伤，而且能够降低肿瘤复发率，延长生存期。作用于免疫系统的药物专家讲座第28页卡介苗(bacilluscalmette-guerinvaccine

,BCG)卡介苗含有免疫佐剂作用，能增强各种适用抗原免疫原性，加速诱导免疫应答；能刺激各种免疫细胞如巨噬细胞、T细胞、B细胞和NK细胞活性，增强机体非特异性免疫功效。研究表明，预防性地应用BCG，可增强小鼠对病毒或细菌感染抵抗力，延长荷瘤动物生存时间，降低死亡率，抑制肿瘤生长速度及转移。BCG临床疗效与肿瘤抗原性、宿主免疫状态以及给药路径相关。【临床应用】临床惯用于治疗恶性黑色素瘤、白血病及肺癌，亦用于治疗乳腺癌、消化道肿瘤，可延长患者生存期。【不良反应】注射局部可见红斑、硬结和溃疡，亦可出现寒战、高热、全身不适等。重复瘤内注射可发生过敏性休克或肉芽肿性肝炎。严重免疫功效低下患者，可出现播散性BCG感染；剂量过大，可降低免疫功效，甚至促进肿瘤生长。作用于免疫系统的药物专家讲座第29页左旋咪唑（levamisole，LMS）【药理作用】LMS使低活性T细胞、巨噬细胞和多形核白细胞免疫功效恢复正常；能增强或恢复低/无反应性病例对各种抗原迟发型超敏反应，提升T细胞E花结形成率，增强PHA诱导淋巴细胞增殖。作用机制可能是：①激活磷酸二酯酶，从而降低淋巴细胞和巨噬细胞内cAMP含量；②胸腺素样作用，在体外模拟胸腺素促使前T细胞分化，诱导IL-2产生；③自由基去除作用。其免疫调整机制尚待深入说明。作用于免疫系统的药物专家讲座第30页【临床应用】LMS可降低免疫缺点患者感染发生率，降低患者反抗微生物药依赖性，对慢性重复发作细菌感染如麻风及布氏杆菌感染亦有效。LMS还作为化学治疗辅助药，用于治疗各种肿瘤。在肿瘤手术及放射治疗时应用LMS能够延长缓解期，减低复发率、延长寿命。对鳞状上皮癌疗效很好。亦可减轻抗癌药所致骨髓抑制、出血与并发感染。作用于免疫系统的药物专家讲座第31页白细胞介素-2（aldesleukin）IL-2生物学活性与天然IL-2相同，在体外含有促进淋巴细胞增殖和IL-2依赖细胞生长；加强淋巴细胞介导细胞毒性作用和杀伤细胞活性，诱导Th细胞和Tc细胞增殖、活化巨噬细胞、增强NK细胞杀伤活性、激活B细胞产生抗体，诱导γ干扰素活性。体内给药，经过IL-2受体，剂量依赖性地激活各种免疫细胞，使淋巴细胞、嗜酸性粒细胞增多，使血小板降低和各种细胞因子（肿瘤坏死因子、IL-1、γ干扰素）释放。可用于治疗成人转移性肾细胞癌和恶性黑色素瘤。作用于免疫系统的药物专家讲座第32页干扰素（interferon，IFN-α、β、γ）干扰素与细胞表面特异性受体结合，可引发一系列细胞效应，包含抑制细胞增殖、增强免疫活性，增加单核巨噬细胞功效、特异性细胞毒作用和NK细胞杀伤能力；另外，干扰素可调整抗体生成。IFN对免疫应答总效应，随应用剂量与时间不一样而异，小剂量增强免疫（包含细胞与体液免疫），大剂量则有抑制作用。IFN抗肿瘤作用在于其既可直接抑制肿瘤细胞生长，又可经过免疫调整发挥作用。干扰素可用于肿瘤治疗，包含毛状细胞白血病、恶性黑色素瘤、爱滋病相关Kaposi肉瘤，对肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌等有效，对肺癌、胃肠道肿瘤及一些淋巴瘤无效。干扰素也可用于一些传染性疾病、慢性乙型肝炎和尖锐湿疣治疗。作用于免疫系统的药物专家讲座第33页转移因子（transferfactor，TF）转移因子可将供体细胞免疫信息转移给受体，使受体淋巴细胞转化并增殖分化为致敏淋巴细胞，由此取得供体特异性和非特异性细胞免疫功效。其作用机制可能是TFRNA经过逆转录酶（reversetranscriptase）作用渗透到受者淋巴细胞中，形成含有TF密码特异DNA。TF对细胞免疫有增强抑制双向调整作用。转移因子主要用于原发或继发性细胞免疫缺点病，难治性病毒或真菌感染，以及肿瘤辅助治疗；对原发性淋巴细胞障碍、胸腺发育不全或T细胞活性完全缺如患者，单用无效。先天性低丙种球蛋白血症患者经TF治疗后，IgG生成能得到改进。作用于免疫系统的药物专家讲座第34页胸腺素α1

（thymosinα1，Tα1）Tα1作用主要是促进T细胞分化成熟，Tα1经过调整胸腺细胞末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）水平，刺激IFN、IL-2及其受体产生，纠正免疫缺点；与其它生物反应调整剂，如IL-2、IFN-α、胸腺因子等有协同作用。临床主要作为肿瘤患者和慢性活动性肝炎患者免疫调整剂。如辅助放疗预防肺癌复发，增强老年人使用流感疫苗滴度，增强对慢性乙肝病毒抵抗力等。对于HBsAg和HBeAg阳性慢性活动性肝炎患者，Tα1可经过升高CD3和CD4绝对数而缓解症状，并抑制HBV复制，其作用与单独使用IFN-α一样有效。除单独使用外，Tα1与其它药品适用疗效更显著。作用于免疫系统的药物专家讲座第35页思索题：1.免疫抑制药和免疫增强药各包含哪些类药品？2.简述免疫抑制药特点。3.简述免疫抑制剂临床应用。4.简述环孢素药理作用机制。5.莫罗单抗-CD3药理作用机制。作用于免疫系统的药物专家讲座第36页免疫抑制剂是一类可抑制免疫系统作用药品肾上腺皮质激素钙调磷酸酶抑制剂抗增殖/抗代谢药和抗体制剂免疫增强剂主要指含有免疫刺激、兴奋和恢复作用药品免疫佐剂（immnuoadjuvants）免疫恢复剂(immunonormalizingagents)

免疫替换剂(immunosubstitutingagents)1.免疫抑制药和免疫增强药各包含哪些类药品？作用于免疫系统的药物专家讲座第37页1.选择性差，多数免疫抑制剂（immunosuppressiveagents）既能抑制病理免疫反应，又能抑制正常免疫反应；既能抑制细胞免疫，也能抑制体液免疫。2.因为免疫抑制剂对处于增殖、分化期免疫细胞作