围术期他汀治疗新证据和临床实践专家讲座

围术期他汀治疗新证据与临床实践围术期他汀治疗新证据和临床实践第1页药品治疗抗凝药品(肝素、依诺肝素、

比伐卢定)IIb/IIIa抑制剂抗血小板药品(阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷)他汀其它药品PCI期间药品治疗围术期他汀治疗新证据和临床实践第2页药品治疗抗凝药品(肝素、依诺肝素、

比伐卢定)IIb/IIIa抑制剂抗血小板药品(阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷)他汀其它药品PCI期间药品治疗围术期他汀治疗新证据和临床实践第3页PROVEIT-PCI亚组：

PCI术后阿托伐他汀主动治疗2年显著降低CV风险JAmCollCardiol;54:2290–5PROVEIT研究中2,868名接收PCIACS患者，随访2年主要终点：全因死亡、心梗、因不稳定性心绞痛住院、30天后血运重建、卒中普伐他汀40mg/d阿托伐他汀80mg/d5%10%15%20%30%PrimaryendpointHR0.7895%CI067-0.91P<0.0010%0120240360720480时间(天）60025%围术期他汀治疗新证据和临床实践第4页年ACC/AHA发表UA/NSTEMI管理指南：

不论基线LDL-C，全部ACS患者均应给予主动他汀治疗Circulation,;116(7):e148-304全部UA/NSTEMI患者均应在入院24小时检测血脂不论基线LDL-C水平，UA/NSTEMI患者及血管重建术后患者均应给予他汀治疗(证据级别：A)住院患者均应在出院前开启降脂治疗(证据级别：A)LDL-C水平升高(≥100mg/dl)UA/NSTEMI患者应主动控制LDL-C水平至<70mg/dl是合理(证据级别：A)围术期他汀治疗新证据和临床实践第5页PCI之前是否应给予他汀治疗？围术期他汀治疗新证据和临床实践第6页心肌坏死发生率(%)CK-MB>5×ULNCK-MB>1×ULNEur.HeartJ;23:869JACC;42:1406JACC1991;17:6215.3%24%6%19%15%ULN：正常上限PCI围术期心肌坏死发生率高围术期他汀治疗新证据和临床实践第7页PCI围术期心肌坏死(CK-MB升高)，将造成

术后死亡风险显著升高JACC;42:1406荟萃分析：7项评定CK-MB水平与死亡风险研究，共包含23,230名接收PCI手术患者123450.20.40.60.8CK-MB1-3ULNvs.正常CK-MB3-5ULNvs.正常CK-MB3-5ULNvs.正常1.5(1.2-1.8)P<0.001RR(95%CI)1.8(1.4-2.4)P<0.0013.1(2.3-4.2)P<0.001ULN：正常上限围术期他汀治疗新证据和临床实践第8页ARMYDA-1:<CIRCULATION>阿托伐他汀用于PCI治疗稳定型CHD患者ARMYDA-2:<CIRCULATION>PCI术前使用高剂量氯吡格雷负荷量治疗ARMYDA-3:<JACC>CABG术前使用阿托伐他汀治疗ARMYDA-ACS:<CIRCULATION>

阿托伐他汀用于行PCI治疗不稳定型CHD(ACS)患者PasceriV,etal.Circulation.;110:674-678PattiG,etal.Circulation.;111:2099-2106PattiG,etal.Circulation.;114:1455-1461PattiG,etal.JAmCollCardiol;49:1272–1278GermanoDiSciascio,etal.JACC;54:558-565ARMYDA-RECAPTURE:

<JACC>阿托伐他汀

80mg用于长久使用他汀治疗患者ARMYDA研究：在PCI患者中进行系列研究围术期他汀治疗新证据和临床实践第9页PasceriV,etal.Circulation.;110:674-678PattiG,etal.Circulation.;111:2099-2106PattiG,etal.Circulation.;114:1455-1461PattiG,etal.JAmCollCardiol;49:1272–1278GermanoDiSciascio,etal.JACC;54:558-565ARMYDA系列研究：小结ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTUREARMYDA-3不论ACSor稳定型冠心病患者不论术前接收他汀or未接收他汀治疗不论术前数天or负荷量他汀治疗

PCI术患者均能从阿托伐他汀治疗中获益

CABG术前阿托伐他汀治疗降低术后房颤风险围术期他汀治疗新证据和临床实践第10页研究人群：PCI、CABG和非心脏手术

随机方案：术前他汀治疗vs.对照组对照包含抚慰剂、常规治疗和低剂量他汀治疗

主要终点：术后非致死性心梗定义为PCI术后CK-MB>2-3ULN或术后Q波MIESC最新报道：他汀术前应用荟萃分析WinchesterDE,WenX,XieL,BavryAA.JACC56(14):1099-1109围术期他汀治疗新证据和临床实践第11页.1110支持他汀组支持对照组0.57(0.46,0.70)0.47(0.28,0.78)0.38(0.11,1.33)0.51(0.23,1.11)0.46(0.20,1.06)0.65(0.24,1.79)0.08(0.00,1.47)0.98(0.20,4.74)2.00(0.19,21.49)0.50(0.05,5.43)0.32(0.01,7.82)0.59(0.47,0.74)0.83(0.54,1.30)0.29(0.10,0.84)0.33(0.06,1.49)0.50(0.10,2.44)0.30(0.10,0.90)0.41(0.17,0.97)0.20(0.02,1.71)0.00(0.40,0.91)0.83(0.38,1.84)0.51(0.27,0.97)10.096.6724.480.925.693.591.661.883.6921.6080.270.410.741.680.740.514.096.206.842.6015.64100.00PCIYunetalVeselkaetalNAPLESIIJiaetalARMYDA-RECAPTUREARMYDA-ACSKinoshitaetalBozbasetalARMYDABrigorietal汇总l(β-squared=0.0%,p=0.455)CABGJietalMannacioetalSongetalChristensonetalARMYDA-3汇总(β-squared=0.0%,p=0.480)非心脏手术DECRESE-IIIDECRESE-IVDurazzoetal汇总(β-squared=0.0%,p=0.926)总体(β-squared=0.0%,p=0.734)注:权重来自随机效应分析RR(95%CI)权重ESC最新荟萃分析：

术前他汀治疗显著降低术后非致死性心梗风险WinchesterDE,WenX,XieL,BavryAA.JACC56(14):1099-1109围术期他汀治疗新证据和临床实践第12页术前他汀治疗降低PCI术后MI：NNT17

降低CABG后房颤：NNT6降低非心脏手术后MI：NNT24结论及临床意义Pre-proceduralstatintherapyshouldbecomeanincreasinglyimportantstrategytoimprovethesafetyofinvasiveprocedures.术前他汀治疗是为侵入性手术操作保驾护航主要策略！WinchesterDE,WenX,XieL,BavryAA.JACC56(14):1099-1109围术期他汀治疗新证据和临床实践第13页JACC随刊评论KimA.EagleJACCinpressonline鉴于有充分生物学基础及临床研究证据，全部接收PCI患者术前都应该进行他汀治疗，除非有禁忌症。实际上，是该考虑给经典药品他汀一个“新适应症”时候了！Itistimetoconsideranewindicationforanoldfriend-----KimA.Eagle(密歇根大学HealthSystem心脏中心主任)围术期他汀治疗新证据和临床实践第14页KimA.EagleJACCinpressonline围术期他汀治疗获益生物学基础HMG-CoA甲羟戊酸异戊烯焦磷酸焦磷酸香叶酯焦磷酸法尼酯鲨烯四异戊二烯焦磷(GGPP)法尼酯化蛋白胆固醇LDL-C类固醇维生素D异戊烯基化蛋白Rho-GTP结合蛋白激活有丝分裂蛋白激酶血红素A多萜醇泛醌Ras蛋白

影响细胞内信号传导，蛋白激酶开关围术期他汀治疗新证据和临床实践第15页机制稳定斑块(降低微血栓)改进内皮功效和微循环降低血小板聚集(?)抗炎症作用(降低CRP)对心肌细胞直接保护作用他汀和心肌保护：可能机制PattiGetal.JACC;48:1560-1566围术期他汀治疗新证据和临床实践第16页机制稳定斑块(降低微血栓)改进内皮功效和微循环降低血小板聚集(?)抗炎症作用(降低CRP)对心肌细胞直接保护作用他汀和心肌保护：可能机制PattiGetal.JACC;48:1560-1566围术期他汀治疗新证据和临床实践第17页健康男性受试者（n=8），阿托伐他汀80mg/日，服用30天后中止治疗LAUFSUetal.AmJCardiol,88:1306*p<0.05vs.第0天停用阿托伐他汀时间（天）前臂血流量(mL/100mL/min)hsCRP(mg/L)*******hsCRP(mg/L)***前臂血流量(mL/100mL/min)0123401234***使用阿托伐他汀时间（天）202428320.30.40.50.5522242628300.30.50.70.9阿托伐他汀治疗和撤除后即时改变内皮功效围术期他汀治疗新证据和临床实践第18页Kim.etal.JAmCollCardiolIntv;3:332-339冠脉介入408名12小时内就诊STEMI患者急诊常规剂量阿托伐他汀(10mg)N=89排除229名患者：3个月内接收他汀治疗(N=159)急诊死亡(N=10)心源性休克(N=20)老龄(>80岁，N=30)拒绝参加(N=10)排除8名患者：血管痉挛(N=6)旁路手术(N=2)急诊大剂量阿托伐他汀(80mg)N=90韩国STATIN-STEMI研究阿托伐他汀(10mg)N=86阿托伐他汀(10mg)N=85主要终点：30天MACE；次要终点：冠脉微血管心肌灌注指标围术期他汀治疗新证据和临床实践第19页韩国STATIN-STEMI研究：围术期负荷量

阿托伐他汀治疗显著改进冠脉微血管心肌灌注校正TIMI帧数(CTFC)P=0.0190分钟心肌呈色分级P=0.02阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgKim.etal.JAmCollCardiolIntv;3:332-339围术期他汀治疗新证据和临床实践第20页机制稳定斑块(降低微血栓)改进内皮功效和微循环降低血小板聚集(?)抗炎症作用(降低CRP)对心肌细胞直接保护作用他汀和心肌保护：可能机制PattiGetal.JACC;48:1560-1566围术期他汀治疗新证据和临床实践第21页020406080100ICAM-1VCAM-1E-选择素305978384042术后24小时与基线相比改变(%)P=0.0001P=0.20P=0.0001无损伤有损伤有损伤无损伤E-选择素峰值水平(ng/ml)5860677501530456075P=0.55P=0.33P=0.0008阿托伐他汀抚慰剂他汀临床获益可能机制：降低炎症反应(ARMYDA-CAMs结果)PattiGetal.JACC;48:1560-1566围术期他汀治疗新证据和临床实践第22页P=0.02CRP>5ng/L(%)抚慰剂阿托伐他汀PasceriV,etal.Circulation.;110:674-678术前阿托伐他汀治疗显著降低CRP水平

(ARMYDA-1结果)围术期他汀治疗新证据和临床实践第23页CRP(mg/L)Gaspardoneetal.AJC;90(7):786-789对照(无他汀治疗)阿托伐他汀80mg(PTCA同时)PTCA同时给予阿托伐他汀80mg治疗显著

降低急性期炎症反应支架置入后时间**P<0.05vs.对照慢性稳定性心绞痛患者(N=223),单支血管支架置入围术期他汀治疗新证据和临床实践第24页机制稳定斑块(降低微血栓)改进内皮功效和微循环降低血小板聚集(?)抗炎症作用(降低CRP)对心肌细胞直接保护作用他汀和心肌保护：可能机制PattiGetal.JACC;48:1560-1566围术期他汀治疗新证据和临床实践第25页BellandYellonJACC;41(3):508-515阿托伐他汀P<0.05vs.基线P<0.01vs.基线基线5uM25uM

50uM35051015202530离体大鼠心脏缺血再灌注模型：再灌注即时给予阿托伐他汀显著降低梗死面积2，3，5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色评定梗死面积梗死面积(%)围术期他汀治疗新证据和临床实践第26页对照阿托伐他汀对照

阿托伐他汀分钟5分钟10分钟15分钟5分钟10分钟15分钟分钟P-eNOs密度（AU）200150100500阿托伐他汀显著增加eNOS磷酸化BellandYellonJACC;41(3):508-515P<0.001vs.对照(15min)围术期他汀治疗新证据和临床实践第27页阿托伐他汀PI3KAkteNOS对缺血再灌注心肌保护WortmanineNOS基因敲除大鼠阿托伐他汀对心肌细胞直接保护可能机制BellandYellonJACC;41(3):508-515*Wortmanin：PI3K抑制剂围术期他汀治疗新证据和临床实践第28页EuropeanHeartJournal()27,1341–1381

他汀类药品能有效降低胆固醇，不过抑制胆固醇合成外其它机