非小细胞肺癌内科治疗

非小细胞肺癌内科治疗：陈振东安徽医科大学第二从属医院chenzhendong@非小细胞肺癌内科治疗第1页内科治疗基本标准病期病理分型及分级分子标志物原发及转移部位健康情况、主要夹杂症、年纪性别非小细胞肺癌内科治疗第2页治疗标准：以期别为依据Noevidenceofclinical/radiographicdisease，NED)stagesI-IV），隐匿性肺癌，痰细胞学阳性或刷检阳性但无影像学证据。①观察，History&physicalandchestCT±contrastevery6-12mofor2y，thenH&Pandanon-contrast-enhancedchestCTannually.PETorbrainMRIisnotindicatedforroutinefollow-up②如有支气管内肿瘤，支架或手术切除，或近距离放疗，或外照射放疗，或光动力学治疗。非小细胞肺癌内科治疗第3页治疗标准：以期别为依据IA期：术后观察，不提议辅助化疗。切缘阳性再手术或放疗。IB期：术后观察，不提议辅助化疗。有预后不良原因除外。低分化癌（包含神经内分泌瘤），脉管侵犯肿瘤靠近切缘肿瘤>4cm脏层胸膜受累Nx假如切缘阳性，手术或放疗±化疗IIA期以上：术后顺铂为主辅助化疗或化放疗非小细胞肺癌内科治疗第4页治疗标准：以期别为依据Superiorsulcustumor(T3invasion、T4extension,N0-1)：术前同时化放疗，争取手术，术后化疗。不能手术准确放疗+化疗Chestwall,proximalairwayormediastinum(T3invasion、T4extension,N0-1)：手术或同时化放疗或化疗后争取手术，术后化疗非小细胞肺癌内科治疗第5页治疗标准：以期别为依据Separatepulmonary

nodule(s),samelobe

(T3,N0)oripsilateral

non-primarylobe(T4,N0)：手术，切缘阴性化疗，阳性同时化放疗。StageIV(N0,M1a):Contralaterallung(solitarynodule)：如两侧都有指征，手术。StageIIIA(T3,N1;T4,N0-1)Unresectable：同时放化疗，然后化疗。StageIIIB(T1–3,N3)：同时化放疗。StageIV,M1a:pleuralorpericardialeffusion：确认系转移后，局部处理为主。非小细胞肺癌内科治疗第6页治疗标准：依据PS及病理类型

腺癌及大细胞癌，NOS，EGFR突变及ALK重排阴性或不明，进展或转移性肺癌一线治疗PS0-1：化疗为主，有效4-6疗程DoubletchemotherapyBevacizumab+chemotherapyCisplatin/pemetrexedCetuximab/vinorelbine/cisplatin有效维持治疗，进展二线治疗PS2：化疗，有效4-6疗程进入维持治疗，进展二线治疗PS：3-4BST非小细胞肺癌内科治疗第7页治疗标准：依据PS及病理类型

鳞癌，进展或转移性肺癌一线治疗PS0-2化疗为主DoubletchemotherapyCetuximab/vinorelbine/cisplatin有效4-6疗程，后维持治疗。无效二线治疗PS3-4BST非小细胞肺癌内科治疗第8页进展或转移性肺癌一线治疗效果Newagent/platinumcombinationshavegeneratedaplateauin：overallresponserate(25-35%),timetoprogression(4-6mo),mediansurvival(8-10mo),1ysurvivalrate(30-40%)2ysurvivalrate(10-15%)infitpatients.非小细胞肺癌内科治疗第9页进展或转移性肺癌一线化疗Thereissuperiorefficacyandreducedtoxicityforcisplatin/pemetrexedinpatientswithnonsquamoushistology,incomparisontocisplatin/gemcitabine.Thereissuperiorefficacyforcisplatin/gemcitabineinpatientswithsquamoushistology,incomparisontocisplatin/pemetrexed.Singleagenttherapyorplatinum-basedcombinationsareareasonablealternativeinPS2patientsortheelderly.非小细胞肺癌内科治疗第10页进展或转移性肺癌一线治疗InlocallyadvancedNSCLC,concurrentchemotherapyandthoracicirradiationissuperiortoradiationaloneandsequentialchemotherapyfollowedbyradiation.三药联合化疗并没有带来总生存获益，顺铂较卡铂疗效略高。新辅助化疗好处尚不必定，只有在病期较晚肿瘤方予考虑。非小细胞肺癌内科治疗第11页依据基因突变：EGFRTKI一线治疗还未推荐新辅助治疗，研究限于进展或转移性肺癌。腺癌及大细胞癌，检测EGFR及ALK，NCCNV3只推荐了厄罗替尼、Crizotinib鳞癌，检测EGFR及ALK不作为常规推荐TheASCOrecommendsthatpatientsbetestedforwhethertheyhaveanEGFRmutation.However,theNCCNandESMOguidelinesspecifythatonlypatientswithnonsquamoushistology(e.g.,adenocarcinoma)beassessedforEGFRmutations.非小细胞肺癌内科治疗第12页进展或转移性肺癌维持治疗一线化疗通常每2周期评价一次疗效，疾病稳定、部分缓解、完全缓解者原方案进行4-6个周期，疾病进展改用二线治疗。维持化疗最正确疗程和连续时间尚不清楚，可视疗效、毒副反应、健康情况及患者意愿而定。原药维持或换药维持新靶点药品维持治疗非小细胞肺癌内科治疗第13页腺癌及大细胞癌，NOS，EGFR突变及ALK阴性或未知

化疗有效后维持治疗ContinuationofcurrentregimenuntildiseaseprogressionContinuationmaintenancebevacizumabcetuximabpemetrexedGemcitabinedocetaxelerlotinibObservation非小细胞肺癌内科治疗第14页鳞癌，化疗有效后维持治疗ContinuationofcurrentregimenuntildiseaseprogressionContinuationmaintenancecetuximabSwitchmaintenanceGemcitabinedocetaxelerlotinibObservation非小细胞肺癌内科治疗第15页二线治疗不分病理类型，PS为主要依据PS0-2多西紫杉醇培美曲塞厄罗替尼、吉非替尼、埃克替尼Platinumdoublet±bevacizumab(iferlotiniborcrizotinibgivenasfirst-lineandnonsquamoushistologictype)PS3-4厄罗替尼或BST非小细胞肺癌内科治疗第16页治疗标准：依据分子标志物EGFRMutationsEML4-ALKGeneRearrangementsERCC1LevelofExpressionRRM1LevelofExpressionK-rasMutations非小细胞肺癌内科治疗第17页新靶点药品吉非替尼，FDA，；中国，厄罗替尼，FDA，；中国，埃克替尼，中国，克里唑替尼（crizotinib，Xalkori）FDA，.8.26贝伐珠单抗，FDA，西妥昔单抗索拉非尼；舒尼替尼；凡德他尼非小细胞肺癌内科治疗第18页TKI：吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼用于一线、二线、三线以及维持治疗NCCN年起将适应人群由原来PS≤2放宽至PS≤4。疗效分离现象。非小细胞肺癌内科治疗第19页TKI与脑转移：

吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼TKI对脑转移效果尚无严格设计临床研究有报道：TKI合并放疗和单纯TKI治疗总生存分别为13．1个月和13．5个月。脑转移完全控制率，放疗显著优于单纯TKI。假如无症状，可亲密观察暂不放疗。TKI治疗过程中发生脑转移，是否视为治疗失败马上换用其它治疗，观点不统一。作者结果，异时脑转移放疗对脑转移通常有很好疗效，继续坚持吉非替尼治疗并不影响病人生存。非小细胞肺癌内科治疗第20页TKI与骨转移：

吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼TKI对骨转移效果更缺乏有说服力研究。Yokouchi，吉非替尼对8例骨转移均无效；Zukawa，2例骨转移疼痛被有效缓解而且观察到转移部位有成骨表现ECT、PET/CT、X平片、CT、MRI评定骨转移对TKI不敏感，不能作为TKI疗效评价依据，在肺部等病灶依然可控情况下，不能因骨转移改变而轻易放弃TKI，因为骨转移相关症状可轻易地被放疗或外科伎俩控制。非小细胞肺癌内科治疗第21页TKI失败：

吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼Patientsmaycontinuetoderivebenefitfromerlotiniborgefitinibafterdiseaseprogression;discontinuationoferlotiniborgefitinibleadstomorerapidprogressionofdisease(symptoms,tumorsize,andFDG-avidityonPETscan).再次启用化疗？联合其它新靶点药品？非小细胞肺癌内科治疗第22页TKI失败：

吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼TKI疗效起始评定时间，治疗后1个月、6周、2个月进行首次评定都有。评定起始时间上差异会影响无进展生存、无病生存时间计算，大多数研究认为治疗4周后即可评价疗效。一个TKI失败可否改换另一个TKI经验极少。有文件报道吉非替尼失败后，厄洛替尼作为挽救性治疗可能有效，到达PR患者占9%，35%患者能维持病情稳定。非小细胞肺癌内科治疗第23页TKI：湿性肺癌、细支气管肺泡癌对于湿性肺癌，假如有效，不以胸膜肥厚为代价。对于细支气管肺泡癌，常有很好疗效。非小细胞肺癌内科治疗第24页细支气管肺泡癌

(bronchioloalveolarcarcinoma，BAC）病理：非黏液型、黏液型以及非黏液与黏液混合型或不定型。非经典腺瘤样增生(AAH)是非黏液型BAC癌前期病变，而黏液型未发觉有癌前期病变。影像学：孤立性结节型、实变型、弥漫型或多结节型。好发于年轻女性、与吸烟关系不亲密、生长相对迟缓、易经过支气管播散和淋巴血行转移，化疗不敏感。非小细胞肺癌内科治疗第25页细支气管肺泡癌单纯性BAC占肺癌4％左右，但伴有BAC成份混合型BAC其发病率则可占肺癌20％～30％。WHO将BAC定义为：肿瘤细胞沿着肺泡结构呈鳞片状生长，且不伴有基质、血管或胸膜侵犯一个非侵袭性肿瘤，越来越多病理学家认为BAC本质即是原位癌。非小细胞肺癌内科治疗第26页细支气管肺泡癌非黏液型BAC常见孤立结节影，EGFR突变多见，K-ras突变率低，TKI敏感。黏液型BAC以多发性结节病灶或肺炎型改变为主，K-ras突变多见，EGFR突变少见。Zell等，BACOS为42个月，非BACNSCLC患者为9个月，1年生存率两组分别为69.6％和42.4％，2年生存率分别为58.1％和27.3％，5年生存率为41.4％和14.5％Noguchi等，不伴纤维母细胞增生BAC患者，5年生存率高达100％。非小细胞肺癌内科治疗第27页AdenocarcinomaClassificationAdenocarcinomainsitu(AIS;formerlyBAC):<3cmMinimallyinvasiveadenocarcinoma(MIA):<3cmnodulewith<5mmofinvasionInvasiveadenocarcinoma,predominantgrowthpattern:鳞屑(lepidic)>5mmofinvasion,腺泡(acinar),papillary,micropapillary,orsolidwithmucinInvasiveadenocarcinomavariants:mucinousadenocarcinoma,胶冻（colloid）,fetal,andentericmorphologies.非小细胞肺癌内科治疗第28页克里唑替尼酪氨酸激酶受体包含间变性淋巴瘤激酶(ALK)受体和肝细胞生长因子受体抑制剂，克里唑替尼抑制ALK和e-Met细胞内磷酸化作用。约1％～7％NSCLC患者有ALK基因异常。患者通常是无烟者。协同Xalkori获批还有其基因测试法。非小细胞肺癌内科治疗第29页克里唑替尼225名晚期ALK-阳性NSCLC患者，大部分以前曾接收过化疗。两项多中心、单臂试验。第一项试验客观反应率50％，中位无进展时间为42周。第二项试验客观反应率61％，中位无进展时间为48周。非小细胞肺癌内科治疗第30页克里唑替尼辉瑞企业，250mgbid，可伴随食物服用。可依据个体安全性和耐受性剂量降低为250mgqd。常见不良反应：视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、浮肿(水肿)、便秘。视力障碍包含视觉缺点、散光、视力含糊、飞蚊症、复视、对光敏感、视野缺损。有危及生命肺部组织炎症。非小细胞肺癌内科治疗第31页西妥昔单抗Hanna等，西妥昔单抗单药治疗复治NSCLC患者结果，其中可评价患者58例，有效率4.5%，疾病控制率35%，试验组与对照组中位生存期分别为9.6和6个月，一年生存率为64%和39%，常见不良反应为皮疹为77%。NCCN推荐4-6个周期含铂两药联合+西妥昔单抗治疗之后，能够使用西妥昔单抗作为维持治疗。非小细胞肺癌内科治疗第32页贝伐珠单抗使用指征为PS0～1、非鳞癌、无咯血病史。E4599试验，878例初治晚期患者随机分组接收紫杉醇+卡铂(PC)±贝伐珠单抗(B)(15mg／kg)，6个周期后联合组贝伐珠单抗维持治疗。PCB与PC中位PFS(6.2VS4.5个月)，中位OS(12.3VS10.3个月)，RR(35％vsl5％)。但女性患者亚组未见优势。非小细胞肺癌内科治疗第33页核苷酸切除修复交织互补基因-1(ERCC1)与顺铂年Olaussen等：426例手术完全切除NSCLC患者中，ERCC1免疫组化阴性患者含铂双药方案辅助化疗使死亡风险降低35％，而ERCC1阳性患者并不能从辅助化疗中获益。ERCC1过表示可使停滞在G2／M期细胞损伤DNA得到快速修复，造成其对顺铂耐药；ERCC1能使顺铂诱导DNA加合物去除增加，从而降低顺铂疗效。非小细胞肺癌内科治疗第34页核糖核苷酸还原酶亚单位M1(RRM1）与顺铂

解放军307医院71例ⅢB～Ⅳ期，穿刺或手术标本。阳性率分别为46.5％、56.3％ERCC1、RRM1低表示者，吉西他滨/顺铂效果优于高表示者，生存期显著长于高表示。ERCC1和RRM1表示对患者生存影响在早期和晚期NSCLC起不一样作用，术后高表示者往往预