(16)-镇静催眠药药理学

第十五章镇静催眠药镇静催眠药（sedative-hypnotics）

——是一类中枢神经系统抑制药.

镇静药（sedative）—缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪催眠药（hypnotics）—引起近似生理性睡眠的药物Dose-relatedvariabilityinEffects

“Sedative”vs.“Hypnotic”LOWDoses=

Sedatives--Prescribedindaytimeforanxiety

(a.k.a.anxiolytics)

HIGHDoses=

Hypnotics

--Prescribedatnightforinsomnia(a.k.a.“sleepingpills”)Sedative-hypnotics&anxiolyticsContinuumofbehavioralsedation

表现：闭目、瞳孔缩小，呼吸、循环功能稳定，无眼球快速转动非快动眼（NREMS）功能：促进生长、恢复体力生理睡眠表现：肌肉松驰、血压、心率、呼吸快动眼（REMS）↑，多梦，伴有眼球快速转功能：记忆症智力恢复入睡：SWS（80分～120分）→FWS（20分～30分）→SWS，成人一夜交替4～6次。生理睡眠慢波睡眠（SWS）快波睡眠（FWS）electrophysiologicalactivities

synchronizationsanddesynchronizationsαactivity:8-12Hzβactivity:13–30Hz θactivity:3.5–7.5Hzδactivity:1–4Hzvarietiesofconsciousnessdifferent”stateshifts”duringsleep

awake: α,β

stage1: dozingoff

α

θ

stage2: 50%ofsleep irregularθ

stage3: 20%-50%δ

stage4: 50%δ

REM: RapidEyeMovement paradoxalsleep %decreaseswithage dreaming

SWSSleepDifferentstagesandtheREMsleepREMS+NREMS:1个周期，整个睡眠4-5个周期。Age-RelatedSleepChanges失眠治疗原则:努力寻找病因,对因治疗.尤其要注重心理护理.非药物治疗.食疗,环境因素,个人卫生疗法.体育健身.药物治疗适应证:健康人暂时性失眠;老年人间断性失眠.应用催眠药推荐使用最低有效量,最短使用时期.镇静催眠药的历史酒精阿片酊草药溴化物巴比妥类苯二氮䓬类（Librium利眠宁，1965）共合成了3000多种苯二氮䓬类化合物，目前有35种在全世界应用吸收完全、不良反应少、不易成瘾

19世纪中叶19-20世纪1903年Dose-ResponseCurves-SedativesRespiratoryDepressionComa昏迷/Anesthesia麻醉Ataxia共济失调Sedation镇静Anxiolytic抗焦虑Anticonvulsant抗惊厥DOSERESPONSEBARBSBDZs1.

苯二氮䓬类分类及特点:2.

巴比妥类3.

其它类安全性较高，即使大剂量也不会出现麻醉和中枢麻痹与苯二䓬类相比安全性较差。水合氯醛目前虽仍应用，但较少应用。新型药物：佐匹克隆、扎来普隆①1960’年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。②具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核。第一节苯二氮䓬类氯氮卓Chlordiazepoxide（利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小地西泮Diazepam（安定Valium）氯羟去甲安定（Ativan）药理作用(Pharmacologiceffects)

1.抗焦虑2.镇静催眠小剂量就出现，改善焦虑，紧张，激动不安症状，可能是选择性作用于边缘系统。临床用于焦虑症.常用地西泮。缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间；对快相睡眠影响小，反跳较轻，对慢相睡眠延长，但无明显不良后果.安全性高.治疗破伤风，小儿高热惊厥，子痫，药物中毒性抽风。癫痫持续状态的首选药是地西泮.对去大脑僵直有肌松作用.可缓解人大脑损伤致肌肉僵直3.抗惊厥

4.中枢性肌肉松弛作用.

取代巴比妥类的原因：安全耐受性轻不良反应少反跳现象轻ExcitabilityRecaphowmembranepotentialandexcitabilityrelate0mVhyperpolarizationdepolarizationrepolarization

overshootthresholdrestingpotential-70mVMore+-LessMembranepotential(mV)ExcitatoryandInhibitorysynapsesExcitatoryExamples-nAChR,Glutamatepermeabletocations(Na+,K+&Ca2+)equilibriumpotential~0mVdepolarisespost-synapticcellEnhancesexcitabilityInhibitoryExamples-GABAA,Glycinepermeabletoanions(Cl-)equilibriumpotential~-90mVhyperpolarisespost-synapticcellDepressesexcitabilityExcitatory&inhibitorypresynapticinputsMechanismofactionBindingtobenzodiazepine(w)receptorontheGABAAreceptorcomplexInteractionwithg-aminobutyricacid(GABA)improvedGABAbindingtoGABAAreceptorsiteenhancedGABAeffectonchloridechannelBenzodiazepinesGABAergicSYNAPSEGABAglutamateglucoseCl-GADGABAreceptorsGABAAionotropic

GABABmetabotropicGABAAsubunitsaredifferentiallydistributedinthebrain脑内有苯二氮卓受体,分布于皮质,边缘系统,中脑,脑干,脊髓BZD:CurrentResearchGABA-Areceptorsubtypes:7subunitfamiliescomprisingat

least18subunitsintheCNS(α1–6,β

1–3,

γ1–3,δ,ε,θ,ρ1–3)Majorsubtype(60%):α1β2γ2:Sedative,amnestic,anticonvulsantMinorsubtype(15%):

α2β3γ2:AnxiolyticMinorsubtype(10%):

α3βnγ2Mohleretal.,JPET,300:2-8,2002TheGABAAreceptor-atarget

fordrugactionNeuroscience–

ExploringtheBrain2ndEdition2001byM.F.Bear,B.W.Connors&M.A.Paradiso.Lippincott,Williams&Wilkins,BaltimoreMD,USA.ISBN:0683-30596-4IndividualsubunitSchematicdiagramofaGABAAreceptorandsubunitExtracellularIntracellularCl-ionsHyperpolarizationBZGABAMembraneCl-

GABAReceptorBZGABAMembraneCl-

GABAReceptorGABAMembraneBZCl-

GABAReceptorBZGABAMembraneCl-InverseagonistRO154513~RO

GABAReceptorBZGABAMembraneCl-Increasedanxiety~RO

GABAReceptorBZDBZD:MechanismofactionBZDdonotdirectlygateGABA-Areceptor/ionchannel(incontrasttoBarbiturate)

[体内过程]：吸收：口服吸收良好分布：血浆蛋白结合率高，地西泮99%。脂溶性高——通过生物膜屏障。代谢：主要在肝药酶作用下进行生物转化，多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，其半衰期更长。排泄：与葡糖醛酸结合失活，经肾排出。也可通过胎盘屏障，并随乳汁分泌。有肝肠循环。BENZODIAZEPINSDIAZEPAM(VALIUM)LIVERCNSdesmethyldiazepamOXAZEPAMt1/2=50-100ht1/2=8ht1/2=32ht1/2=2h药物R1R2R3R7R2`t1/2口服剂量（mg/日）镇静催眠长效类地西泮-CH3=O-H-Cl-H30~605~10,3~4次/日–氟西泮-(CH2)2N(C2H5)2=O-H-Cl-F50~100*–15~30中效类氯氮䓬(–)-NHCH3-H-Cl-H5~155~10，1~3次/日–奥沙西泮(–)=O-OH-Cl-H5~1515~30，3~4次/日–短效类三唑仑-H-Cl-H2~4–0.125~0.5苯二氮䓬类的结构、半衰期和剂量比较表*包括活性代谢产物的半衰期；#氯氮䓬R4为→O，其他药R4无取代

【不良反应】治疗量:可出现头晕嗜睡乏力等副作用.过量：共济失调、语言不清、昏迷、呼吸抑制等.与其他中枢抑制药合用增强毒性.长期用或滥用：耐受性、依赖性.镇静催眠药连服产生耐受性,习惯性,成瘾性,成瘾者停药后出现戒断症状.耐受性:

镇静催眠药连服1-2周后机体反应性↓,需增加剂量才能产生满意疗效.习惯性:久用镇静催眠药产生精神上的依赖.成瘾性:

久用镇静催眠药产生躯体上的依赖.Flumazenil(氟马西尼)CompetitiveantagonistofbenzodiazepinesUsefulfor:ReversalofBZDsedationTreatmentofBZDoverdose

Half-life=~1hourIVAdministrationMayprecipitatewithdrawalUsedtotreatBzoverdose

三唑仑（triazolam）又称三唑安定，酣乐欣

性状：又名海乐神、酣乐欣，淡蓝色片（白瓜子、蓝精灵）。是一种强烈的麻醉药品，口服后可以迅速使人昏迷晕倒，故俗称迷药、蒙汗药、迷魂药。无色无味，可以伴随酒精类共同服用，也可溶于水及各种饮料中具有明显的镇静催眠作用，在BDZs属代谢最快，作用最强的药物，常用催眠剂量为0.125-0.25mg，相当于氟西泮15-30mg。三唑仑在缩短入睡时间，减少觉醒次数及增加深睡眠方面优于氟西泮。口服易吸收，30分钟起效。速效，强效和极少蓄积是其突出优点。主要不良反应是嗜睡。中国青年网报导，2016年11月7日

，山大一女生在相亲时自称遭30岁男子强奸。经核实，事发当晚她喝了该男子的一杯咖啡后不醒人事，警方后面在该男子家中搜出乙醚、三唑仑等管制药品。/jsxw/201611/t20161107_8820364.htmBarbituratesPatentedin1912NotcurrentlyusedforanxietyorinsomniaPotentiallyfatalrespiratorydepressionnarrowtherapeuticrange Potenthepaticenzymeinducers:interactionsPhenobarbitalPh=phenolicgroup第二节巴比妥类ClassesDurationofaction

Class Example DurationLong Phenobarbital(Luminal®) 8-12hrIntermed. Pentobarbital(Nembutal®) 2-8hrShort Secobarbital(Seconal®) 1-4hrUltra-short Thiopental(Pentothal®) 5-30mi“Downers”[药理作用和临床应用]1.镇静催眠抑制脑干网状上行激活系统。镇静、

催眠、增加剂量产生昏睡。觉醒

后，有嗜睡感。已少用。

2.抗癫痫苯巴比妥治疗强直阵挛性发作的首选药物。3.抗惊厥作用抗高热、破伤风所致惊厥。4.麻醉前给药硫喷妥静脉给药用于诱导麻醉BarbiturateSiteMechanismofactionBindingtoreceptorsontheGABAAreceptor/chloridechannelIncreasedGABAeffectsDirectopeningofthechloridechannelInhibitoryeffectsonglutamatereceptorsBarbituratesMechanismsofbarbiturateactionInanestheticdoses,thebarbituratesmayleadtoreducedsensitivityofthepostsynapticmembranestoexcitatoryneurotransmittersIntoxicoverdoses,thebarbituratesmaycausedeathdueto

depressionofrespiratorycenterinthebrainstemBarbi