流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制专家讲座

第九章流行病学研究中偏倚及其控制Chapter9Bias路滟电话：86-25-86862755(o)电邮：luyan@南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第1页

第一节研究真实性与可靠性

第二节研究偏倚及其控制总结讲课提要流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第2页流行病学方法观察法试验法理论法临床试验现场试验小区试验分析性研究病例对照研究

队列研究描述性研究现况调查生态学研究流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第3页从统计关联到因果联络暴露与疾病有没有关联偶然关联（随机误差）有统计学关联虚假关联因果关联选择偏倚信息偏倚混杂偏倚是否符合因果推断标准间接联络直接联络流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第4页思索?有些人用病例对照研究方法探讨冠心病与喝咖啡关系，选择同一医院非冠心病其它慢性病患者为对照，结果显示冠心病组喝咖啡量和次数显著地大于对照组，提醒喝咖啡可能是冠心病一个原因但深入调查显示，这些慢性病患者较急性病患者或正常人喝咖啡少，提醒该研究所选对照组不是全部非冠心病病例一个无偏样本，而可能包含了严重选择偏倚，从而造成了喝咖啡与冠心病相关“假关联”结果流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第5页真实性,准确性,效度…validity,accuracy：测量结果与真实情况符合程度内部真实性外部真实性可靠性,可重复性,精密度,信度…reliability,reproducibility,repeatability,precision：在相同条件下重复测量同一个体/标本取得相同结果稳定程度第一节研究真实性与可靠性流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第6页真实性差可靠性好真实性好可靠性差真实性vs.可靠性流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第7页真实性好可靠性好真实性差可靠性差真实性vs.可靠性流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第8页内部真实性vs.外部真实性内部真实性(internalvalidity):从当前研究对象得到结果能否准确地反应目标/源人群真实情况外部真实性(externalvalidity/generalizability):从当前研究对象得到结果能否适合用于目标人群以外其它人群（外推性）内部真实性是外部真实性先决条件流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第9页推论代表性不好，内部真实性可能好，而外部真实性差。增加研究对象同质性（如限制类型如年纪、职业、体质特征或疾病分型等），可改进内部真实性。增加研究对象异质性，可改进外部真实性。在实际研究需综合考虑研究对象同质性和异质性问题。内部真实性与外部真实性联络流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第10页研究样本?内部真实性目标/源人群疾病暴露+－+－其它人群?外部真实性(外推性)内部真实性vs.外部真实性流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第11页影响真实性与可靠性原因变异生物学变异测量变异随机变异系统变异流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第12页变异水平变异性水平变异起源个体水平个体生物学变异、测量误差群体水平个体间遗传学变异、环境变异、测量误差样本水平抽样方式、样本大小、测量误差流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第13页180，174，215，305233，276，146，195205，188，190，295170，164，248，162220，219，228，250295，146，220，162，228219，164，190，188，233205，276，195，215，170源群体

样本A样本B样本C高胆固醇率

=40%=20%

=0%

高胆固醇率=25%（>240mg/dL）

源群体与样本高胆固醇率样本变异性示例变异水平流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第14页

膳食与药品预防心机梗死样本变异性示例6%9%6%9%流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第15页观察值真实值误差+随机误差系统误差+随机分布,不可预测不可防止可预计误差大小经过增加样本量或重复测量取均值能够减小系统偏离真实值可防止是必须控制(偏倚bias)影响真实性与可靠性原因流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第16页随机误差和系统误差区分样本大小误差随机误差系统误差流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第17页观察值真实值误差+随机误差系统误差+(偏倚bias)随机误差和系统误差区分流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第18页Bias(600-540BC)Bias是古典文化中七贤人之一Lydia国王克利萨斯向Bias咨询建造、布署战舰防御爱奥尼亚人最好方法，Bias为了防止战争、流血，骗克利萨斯国王说，爱奥尼亚人正在买马准备陆地战，以后，Bias向克利萨斯国王认可，他说了谎，爱奥尼亚人实际上也在建造战舰，克利萨斯国王对Bias本意表示赞许，与爱奥尼亚人讲和，后人将“背离事实”称为bias(HunterD.Fatherofallbias?BMJ;324:1071第二节研究偏倚及其控制流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第19页偏倚

bias

是指研究设计、实施、分析和推断过程中存在各种对暴露原因与疾病关系错误预计，它系统地歪曲了暴露原因与疾病间真实联络，是一个系统误差偏倚是有方向。当研究结果因偏倚而被夸大时，称为正偏倚；当研究结果因偏倚而被缩小时，称为负偏倚研究偏倚及其控制流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第20页假如用RR来表示人群中原因和疾病真实联络强度，表示研究取得原因和疾病联络强度，则相对于危险原因，正偏倚时，>RR；负偏倚时，<RR。相对于保护原因，正偏倚时，<RR，负偏倚时，>RR选择偏倚selectionbias信息偏倚informationbias混杂偏倚confoundingbias研究偏倚及其控制流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第21页选择偏倚

selectionbias选择偏倚是流行病学研究中因为被选入到研究中研究对象与没有被选入者在暴露或疾病相关特征上差异所造成系统误差表现：描述性研究：样本对总体代表性分析性研究：增大或降低暴露与疾病、处理与效应关联，造成效应预计偏倚流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第22页入院率偏倚现患-新发病例偏倚检出症候偏倚纳入/排除偏倚无应答偏倚失访偏倚易感性偏倚（志愿者偏倚和健康工人效应）选择偏倚

selectionbias流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第23页入院率偏倚假如在人群进行一项病例对照研究，以B病为对照，研究A病与某原因X关系。设人群中患A病与B病者各为5000人，暴露于原因X者各为750人，不暴露于原因X者各为4250人，X在A、B患者中暴露率均为15%暴露XA病B病累计有7507501500无425042508500=1.00流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第24页入院率偏倚现在医院进行病例对照研究研究A病与某X关系；假定A病患者住院率60%，B病患者住院率25%，同时含有X原因者住院率为40%，现就上述不一样入院率计算住院病人：A病有C原因人数：B病有C原因人数：A病住院而无C原因人数:B病住院而无C原因人数:流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第25页现在医院进行病例对照研究研究A病与某X关系；假定A病患者住院率60%，B病患者住院率25%，同时含有X原因者住院率为40%，则该医院进行病例对照研究样本组成以下：暴露XA病B病累计有5704131600无25501063400累计10001000=0.575入院率偏倚流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第26页入院率偏倚测量为正值，说明因为入院率偏倚存在，使得暴露X与疾病A之间联络强度高估了42.5%假设总体联络强度为OR1，病例对照研究样本联络强度为OR2，则入院率偏倚可预计为流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第27页现患-新发病例偏倚在Framingham心血管病研究中，采取队列研究取得血清胆固醇与冠心病关系结果不一样于另一项病例对照研究结果，详细结果见下表胆固醇水平队列研究*病例对照研究**到第6次检验时为止总共发生新冠心病人数到第6次检验时为止未发生新冠心病人数累计第6次检验时现患冠心病人数第6次检验时不患冠心病人为对照累计≥75%分位数85462547383472<75%分位数11615111627113117230累计20319732174151151302OR值2.40（95%CI：1.78,3.32）1.16（95%CI：0.68,1.97）注：*胆固醇值系第1次检验时观察值；**胆固醇值系第6次检验时观察值流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第28页现患-新发病例偏倚病例对照研究搜集大部分是现患病例，而队列研究可观察新发病例，这两种不一样病例所提供相关所研究暴露等情况会有很大差异就此例深入分析发觉，许多患冠心病患者在被诊疗为该病后，改变了其原来生活习惯或癖好，如戒烟、多食低胆固醇食物、多进行体育锻炼等，从而使用于病例对照研究患者血中胆固醇水平降低，或与普通人相比血胆固醇水平增加速度较慢所致流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第29页现患-新发病例偏倚现患病例－新病例偏倚测量可依据队列研究和病例对照研究两研究不一样联络强度来预计假设队列研究联络强度为OR1，病例对照研究联络强度为OR2，现患病例－新病例偏倚为负值，说明因为该偏倚存在，使得病例对照研究中高血胆固醇与冠心病之间联络强度降低了51.7%流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第30页检出症候偏倚某人进行了一项更年期服用雌激素与子宫内膜癌关系病例对照研究，分别在同一个医院不一样科室选择了研究对象，经分析得到下表结果流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第31页检出症候偏倚在肿瘤科，子宫内膜癌病人多因为她们服用雌激素后出现子宫出血而到医院检验，能及早发觉该人群中子宫内膜癌病人，且多为早期病人，而没有服用者，因为没有子宫出血症状，降低了就诊机会，使该病不易及早被诊疗出来，因而能得出雌激素和子宫内膜癌之间相关联结论在妇科，这些患者大多数接收妇科检验，所以子宫内膜癌检出与是否服用雌激素使妇科检验几率增加之间没相关系流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第32页健康工人效应为了探讨职业暴露对人类健康危害，McMichael等在美国俄亥俄州一个轮胎生产工厂，选择在岗及退休男性工人6678人作为暴露组，进行了回顾性队列研究。观察期间为1964～1972年共9年时间。以国家卫生统计中心编制1968年美国男性年纪别死亡率作参比下表是同时期与钢铁工人、俄亥俄州人口及美国全国人口相比较橡胶工人全死因死亡率（1/10万人年）流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第33页健康工人效应下表为暴露组观察期间各年纪组观察死亡数与以1968年美国男性年纪别死亡率作参比计算期望死亡数之比流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第34页健康工人效应下表是暴露组在岗工人及全部队列人口一些死因SMR健康工人效应流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第35页健康工人效应依据上述资料，怎样解释全死因及其它一些死因观察死亡数低于期望死亡数现象？依据以上数据是否能说明橡胶行业职业暴露对人群健康不但没有危害而且还有保护作用，为何？在研究一些职业暴露危害时，以普通人口作参比易受“健康工人效应”影响，怎样控制该种偏倚产生？流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第36页健康工人效应控制

不以普通人群作参比，对照组除研究原因之外其它能影响疾病原因与暴露组相一致用普通人群作参比，选择最好是与暴露组相同地域、相同年代、相同人群特征组成者方法校正研究人群各亚组预期死亡数按一定百分比折扣(如90%)经过实际调查取得能够代表当地域职员和普通人群死亡率比值，以此为校正系数乘以研究人群各亚组预期死亡数进行校正；或用各亚组死亡率比值（如年纪）作为校正系数，分别乘以研究人群对应各亚组预期死亡数进行校正

流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第37页无应答偏倚

冠心病一级预防试验研究：随机抽取小区中年男子共3万人，干预组1万人，对照组2万人，干预组发出9968份调查表，得到7455人回复，应答率为74.8%，作者对干预组中应答者与无应答者随访资料进行了比较流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第38页无应答偏倚依据7455例应答者资料不能反应干预组真实情况，因为无应答率高达25%经过对应答者与无应答者随访资料对比分析可见，冠心病、肿瘤、意外事故、自杀、其它及总死亡率在应答组与无应答组皆不一样，分别是22.80/万，47.75/万；13.41/万，39.79/万；6.71/万，23.87/万；6.71/万，15.91/万；18.78/万，79.58/万及87.19/万，286.51/万，无应答者死亡率都高于应答者因为无应答存在，必定造成了偏倚流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第39页排除偏倚在研究对象确实定过程中，没有按照对等标准或标准，而自观察组或对照组中排除一些研究对象，这么造成原因与疾病之间联络错误预计，称为排除偏倚研究关于阿司匹林与心肌梗死关系病例对照研究中，病例组和对照组不应包含慢性关节炎患者，亦不应包含慢性胃溃疡患者，因前者因为治疗需要普通服用此药，后者则因为此药易致胃出血极少用此药。若这两种疾病患者在两组分布不均，则可造成阿司匹林与心肌梗死关系错误预计流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第40页志愿者偏倚志愿参加观察者同非志愿者在关心健康、注意饮食及营养食疗、禁烟、禁酒、坚持体育锻炼等方面有系统差异，因支援志愿者被入选为观察对象，而非志愿者落选，由此产生选择偏倚，称为志愿者偏倚比如：美国曾采取邮寄问卷形式，调查美国退伍军人吸烟习惯。30天后总结搜集回复，并进行核实发觉，不吸烟者有85％回复了问卷，而抽烟者仅67％。这必定造成低估了吸烟与所研究疾病关系流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第41页选择偏倚控制研究设计阶段建立和利用健康监测系统信息。控制选择偏倚关键在于获取有代表性研究样本，而只有建立健全健康监测系统，掌握全人群相关暴露和疾病发病信息，才能最大程度地获取人群有代表性样本采取严格科学研究设计。在设计过程中应明确定义源人群和样本人群，依据研究性质预测获取样本过程中可能产生各种选择偏倚，采取办法降低或控制明确对象纳入标准、统一疾病诊疗和监测程序。全部纳入研究对象都必须符合事先设置纳入标准，包含疾病诊疗标准和暴露判别标准

流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第42页选择偏倚控制资料搜集阶段加强随访、提升应答率在资料搜集阶段尽可能多地搜集相关暴露史各种信息，包含暴露程度、暴露时间、暴露改变以及改变原因等流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第43页选择偏倚控制数据分析阶段在数据分析阶段控制选择偏倚往往为时已晚能够对无应答或中途退出者与应答或完成随访者作一些基线变量比较也能够依据先前知识来预计可能存在偏倚及其方向，并进行灵敏度分析还能够利用一些附加方法学研究来量化预期存在偏倚，如用不一样对象入院率来预计伯克森偏倚等流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第44页信息偏倚informationbias在获取暴露、结局或其它信息时所出现系统误差或偏差叫信息偏倚。信息偏倚又称为错分偏倚（misclassificationbias）起源：研究者、调查对象、测量工具、原始统计不准信息偏倚：同等发生于暴露组和非暴露组－非特异性错分－OR、RR→1信息偏倚：不一样等发生于暴露组和非暴露组－特异性错分－OR、RR或高或低流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第45页回想偏倚汇报偏倚暴露怀疑偏倚诊疗怀疑偏倚测量偏倚信息偏倚informationbias流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第46页信息偏倚某人进行了一项关于心肌梗死危险原因病例对照研究，假设人群中相关膳食情况和疾病分布真实情况如表脂肪膳食心梗对照高6040低4060假如病例组和对照组都有20%人低报了其膳食情况，则脂肪膳食心梗对照高60×80%=4840×80%=32低40＋12=5260+8=68流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第47页信息偏倚假如病例组有20%人低报了其膳食情况，则假如对照组有20%人低报了其膳食情况，则脂肪膳食心梗对照高60×80%=4840低40+12=5260脂肪膳食心梗对照高6040×80%=32低4060+8=68流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第48页回想偏倚孕妇腹部X线暴露与小儿白血病关系：选择白血病住院儿童251名为病例组，选择了同医院、相同社会阶层、同年纪组、同出生地251名其它病患儿童为对照组，进行病例对照研究，取得下表P>0.05流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第49页回想偏倚同时为了了解研究对象所提供过去暴露史准确性，对部分研究对象比较了医院病历统计X线照射史与母亲回想X线照射史流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第50页回想偏倚在病例对照研究中，错分灵敏度指正确查出有暴露史者占实际有暴露史人数百分比；特异度指正确查出无暴露史者占实际无暴露史人数百分比灵敏度特异度流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第51页回想偏倚测量=（0.939×251-179）/（0.939+0.706-1）=88=（0.939×251-193）/（0.939+0.706-1）=66=251-88=163=251-66=185＝1.51流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第52页汇报偏倚与回想偏倚不一样，对象汇报偏倚是因为对象有意夸大或隐瞒一些信息造成了对疾病或暴露程度错误分类比如：近年来，相关人工流产与乳腺癌关系病例对照研究时有报道，但有研究发觉，乳腺癌患者因为种种原因，相对于对照来说更不愿意汇报自己人工流产史。由此所致对暴露史错分可能会低估人工流产与乳腺癌发病危险性联络

流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第53页诊疗怀疑偏倚因为研究者事先了解研究对象对研究原因暴露情况，怀疑其已患某病，或主观上倾向于应该出现某种阳性结果，于是在作诊疗或分析时，倾向于自己判断。由此造成偏倚为诊疗怀疑偏倚比如：在研究女性使用卫生棉条和中毒性休克综合症病例对照研究中，因为临床医生已取得相当多二者之间关系研究信息，他们会有意无意地将处于经期且使用内用卫生棉条有相关症状妇女诊疗为中毒性休克综合症，从而夸大了经期使用卫生棉条和中毒性休克综合症间联络流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第54页信息偏倚控制研究设计阶段对暴露原因必须有严格、客观定义，并力争指标定量化要有统一、明确疾病诊疗标准调查表项目应易于了解和回答研究对象应清楚地了解此次研究目标、意义和要求，以获取其配合和支持调查员需经过严格培训，能严谨客观地从事资料搜集工作研究者应定时检验资料质量，并设置质量控制程序

流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第55页信息偏倚控制资料搜集阶段应尽可能选取客观定量指标，可选取回想指征帮助对象回想，也可利用实物或照片来准确获取信息为了防止主观诱导对象，除了严格培训调查员外，在临床试验和一些现场研究中，应尽可能采取“盲法”以消除主观原因对研究结果影响，但在采取“盲法”同时需考虑其伦理学可行性研究中各种测量仪器、试剂和方法都应标准化。应使用同一型号仪器并定时校验；试剂必须是同一品牌、同一起源并力争同一批号；检测方法要统一，由专员测定流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第56页信息偏倚控制统计分析阶段－错分偏倚校正错分偏倚在所比较组内分布能够相同，也能够不一样，可用错分灵敏度和特异度来表示当各比较组发生错分灵敏度和特异度分别相同时，产生错分偏倚称为均衡性错分或非特异性错分。当各比较组发生错分灵敏度和特异度各不相同时，称为非均衡性错分或特异性错分流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第57页混杂偏倚confoundingbias吸烟、火柴与肺癌流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第58页吸烟、火柴与肺癌烟草企业研究者坚持认为火柴暴露能够引发肺癌，他们开展了一项大型病例对照研究来检验这个假说研究者经过人群登记系统找到了1000名肺癌病例，其中820人曾携带过火柴；从人群中随机抽取了1000名对照，经X线确认未患肺癌，其中340人曾携带过火柴；依据这批数据，定量预计火柴与肺癌之间关联流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第59页吸烟、火柴与肺癌流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第60页吸烟、火柴与肺癌想分别了解一下吸烟者与不吸烟者中火柴与肺癌关系结果发觉在1000名病例中，900名为吸烟者，其中810名曾携带火柴；在1000名对照中，300名为吸烟者，其中270名曾携带火柴分层绘制2×2表，计算火柴与肺癌关联效应值流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第61页吸烟、火柴与肺癌OR粗=8.8(7.2,10.9)OR吸烟者=1.0(0.6,1.5)OR不吸烟者=1.0(0.5,2.0)流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第62页吸烟、火柴与肺癌这个例子说明：即使原来没有任何效应，混杂也能够引发显著效应在火柴与肺癌关系中，吸烟就是一个混杂原因(confoundingfactor,confounder)，吸烟混同了火柴与肺癌之间真实关系现在我们想看看吸烟与肺癌关系，不论是否携带火柴，应该结构什么样表格呢？流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第63页吸烟、火柴与肺癌OR粗=21.0(16.4,26.9)OR携带火柴=21.0(10.7,41.3)OR不携带火柴=21.0(13.1,33.6)流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第64页既与疾病有制约关系，又与所研究暴露原因有联络外来原因影响，掩盖或夸大了所研究暴露原因与疾病联络，叫混杂偏倚；这种外来原因称为混杂原因混杂原因条件必须与所研究疾病发生相关，是该疾病危险原因之一必须与所研究原因相关必须不是研究原因与疾病病因链上中间步骤或中间步骤混杂偏倚confoundingbias流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第65页混杂偏倚confoundingbias流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第66页交互作用interaction

也称相互作用，当两种或两种以上暴露原因同时存在时，所致效应不等于它们单个作用相联合效应时，则称原因之间存在交互作用当前者大于后者时称正交互作用，说明两种或各种原因同时存在时效应增强，其生物学含义为协同作用(synergy)当前者小于后者时称负交互作用，说明两种或各种原因同时存在时效应降低，其生物学含义为拮抗作用(antergy)流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第67页混杂偏倚与交互作用区分交互作用混杂作用定量关系，与真实性无关定性关系，影响真实性与研究设计无关设计阶段可预防研究感兴趣，需要做出汇报方面研究不感兴趣，需要控制方面分层分析可揭示交互作用分层分析排除混杂作用评价交互作用，看各层OR是否相等评价混杂，比较调整前后OR无交互作用：OR1=OR2=OR3有交互作用：OR1OR2OR3无混杂作用：OR粗=OR调整有混杂作用：OR粗OR调整能用统计学显著性检验评价不能用显著性检验评价流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第68页为研究饮酒与高血压之间关系，某学者1992年在小区人群筛检基础上，随机选择了154名高血压病新病例作为病例组及583名正常人作为对照组，进行了病例对照研究，调查研究对象过去饮酒情况，得下表考虑到在分析饮酒与高血压病之间关系时，体重指数可能是潜在混杂原因，怎样分析？饮酒病例(%)对照(%)累计OR是73(47.4)202(34.6)2751.70否81(52.6)381(65.4)462累计154583737混杂偏倚confoundingbias流行病学流行病学研究中的偏倚和其控制第69页两层OR值是否同质？Woolf齐性检验法排除是否存在交互作用？混杂