糖尿病口服降糖药进展

糖尿病口服降糖药进展第1页/共60页饮食治疗原则控制总热量的摄入，合理均衡各种营养物质目标获得并维持理想的血糖水平减少心血管危险因素，包括血脂异常和高血压提供均衡营养的膳食维持合理体重：超重的患者：在3-6个月期间减轻5%～10%消瘦的患者：恢复理想体重并长期维持第2页/共60页盐摄入量限制在6g/天以内限制摄入含盐量高的食物加工食品，调味酱尽量选择含盐量低的食品第3页/共60页饮酒饮酒量不超过1～2份标准量/日一份标准量约含10g酒精啤酒为285ml，清淡啤酒375ml，红酒100ml或白酒30ml酒精可诱发磺脲类或胰岛素治疗的病人出现低血糖第4页/共60页第5页/共60页第6页/共60页第7页/共60页第8页/共60页第9页/共60页第10页/共60页第11页/共60页第12页/共60页第13页/共60页第14页/共60页第15页/共60页第16页/共60页三驾马车HGP增加高血糖葡萄糖摄取减少胰岛素分泌障碍第17页/共60页不祥的八重奏神经递质功能异常胰岛素分泌减少胰岛α细胞糖原分泌增加HGP增加葡萄糖摄取降低高血糖肠泌素效应降低脂质氧化增加葡萄糖重吸收增加第18页/共60页2型糖尿病的治疗：基于其病理生理异常的正确方法HGP增加二甲双胍TZDs胰岛素分泌障碍高血糖TZDsGLP-1类似物DPP-Ⅳ抑制剂磺脲类脂质氧化增加二甲双胍TZDs葡萄糖摄取减少第19页/共60页口服降糖药物分类促胰岛素分泌剂：磺脲类和格列奈类、DPP-Ⅳ抑制剂非促胰岛素分泌剂：双胍类、噻唑烷二酮类、-糖苷酶抑制剂在饮食和运动的基础上及时采用药物治疗常需要不同作用机制的口服药联合治疗第20页/共60页双胍类药物主要药物：盐酸二甲双胍作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出降糖效力：HbA1c下降1%-2%第21页/共60页双胍类药物其他作用：减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率防止或延缓IGT向糖尿病的进展降低体重不良反应:胃肠道反应乳酸酸中毒（罕见）第22页/共60页双胍类药物注意事项与胰岛素或促分泌剂联合使用可能增加低血糖的风险禁用于肾功能不全*、肝功能不全、严重感染、严重缺氧或接受大手术的患者使用碘化造影剂时，应暂时停用

肾功能不全：血肌酐水平男性>133umol/L，女性>124umol/L

或肾小球滤过率<60ml.min-1.1.73m2)第23页/共60页磺脲类药物主要药物格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲作用机制：刺激胰岛细胞分泌胰岛素降糖效力：HbA1c下降1%-2%第24页/共60页磺脲类药物不良反应使用不当可导致低血糖，特别在老年患者和肝、肾功能不全者体重增加注意事项肾功能轻度不全者可选用格列喹酮依从性不好者可选择每日一次服用的药物第25页/共60页格列奈类药物主要药物瑞格列奈、那格列奈作用机制及特点刺激胰岛素的早期分泌吸收快、起效快和作用时间短降糖效力：HbA1c下降1.0%～1.5%不良反应:可引发低血糖，但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻第26页/共60页噻唑烷二酮类药物主要药物：罗格列酮、吡格列酮作用机制：促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性降糖效力：HbA1c下降1%-1.5%第27页/共60页噻唑烷二酮类药物不良反应:体重增加、水肿增加心衰风险单独使用不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险第28页/共60页α-糖苷酶抑制剂主要药物阿卡波糖、伏格列波糖作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者降糖效力：HbA1c下降0.5%～0.8%第29页/共60页α-糖苷酶抑制剂其他作用：不增加体重阿卡波糖可防止或延缓IGT进展为2型糖尿病可能降低IGT者发生心血管疾病的风险不良反应:胃肠道反应第30页/共60页“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.肠促胰素第31页/共60页肠促胰素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNQTIGIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1：胰高血糖素样肽1以绿色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性。Drucker.DiabetesCare.2003;26:2929.第32页/共60页GLP-1GIP分泌部位回肠和结肠的L细胞十二指肠和空肠的K细胞基础浓度5-10pmol/L0.1nmol/L餐后浓度2-3倍2-5倍生理效应调节糖代谢平衡调节糖代谢平衡人体内的肠促胰素第33页/共60页两种主要的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞

(十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌 是否

餐后胰高糖素是否

食物摄入是否延缓胃排空是否促进β

细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第34页/共60页T2DM患者GLP-1分泌受损而非GIP进餐进餐时间（min）时间（min）Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab(2001)第35页/共60页什么是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）?包含31个氨基酸的多肽在胃肠道L细胞（及后脑/下丘脑神经元）中，由胰高血糖素原剪切而来由摄取的食物刺激分泌Incretin家族成员Incretins是一组天然的糖调节多肽GIP(葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员第36页/共60页7379LysDPP-IVHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgAdaptedfromVilsbølletal.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–224.2型糖尿病患者(n=6)健康个体(n=6)i.v.bolusGLP-1(15nmol/l)IntactGLP-1(pmol/l)Time(min)–551535450500100025t½=1.5–2.1minutes

(i.v.bolus2.5–25.0nmol/l)

酶切高清除速率

(4–9l/min)内源性GLP-1由于半衰期极短，

临床应用受到限制第37页/共60页肠促胰素精细调节

胰岛素与胰高血糖素的平衡1）MeeceJ.CurrMedResOpin.2007Apr;23(4):933-442）RijkelijkhuizenJM,etal.Metabolism.2010,59(4):502-511.3）KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20:876–913.

肠道糖吸收，促进肠促胰岛激素分泌，从而增加胰岛素分泌，并降低胰高血糖素分泌1高碳水化合物饮食比低碳水化合物或高脂饮食，更能增加GLP-1释放2肠促胰岛激素在胰岛素与胰高血糖素之间起关键性的平衡作用1人结肠粘膜3：基底部囊泡分泌GLP-1管腔绒毛第38页/共60页GLP-1受体胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.第39页/共60页GLP-1受体胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用

是葡萄糖依赖的胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.第40页/共60页N=10patientswithtype2diabetes.Patientswerestudiedontwooccasions.AregularmealanddrugschedulewasallowedforonedaybetweentheexperimentswithGLP-1andplacebo.葡萄糖

(mmol/L)胰高血糖素(pmol/L)时间

(分钟)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰剂GLP-1输注胰岛素

(pmol/L)*******************当血糖达到正常，GLP-1调节胰岛素和胰高糖素效应减弱InfusionNauckMAetalDiabetologia1993;36:741–744.*p<0.05GLP-1vs.安慰剂GLP-1葡萄糖依赖性

促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌第41页/共60页如何使GLP-1的治疗成为现实？抵抗DPP-IV降解的GLP-1类似物（GLP-1受体激动剂，Incretin拟似物）如

Liraglutide，Exenatide

目的：提高血浆浓度，延长作用时间达到治疗要求抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制剂，Incretin增强剂）如Vildagliptin，sitagliptin

目的：防止内源性GLP1降解，提高血浆浓度第42页/共60页43艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质与人GLP-1约有50％的同源性体外试验中与人细胞表面GLP-1受体结合能抵抗DPP-4降解灭活作用艾塞那肽:一种GLP-1受体激动剂AdaptedfromNielsenLL,etal.RegulatoryPeptides.2004;117:77-88.ReprintedfromRegulatoryPeptides,117,NielsenLL,etal,Pharmacologyofexenatide(syntheticexendin-4):apotentialtherapeuticforimprovedglycaemiccontroloftype2diabetes,77-88,2004,withpermissionfromElsevierforEnglishuseonly.DPP-4灭活位点HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS–NH2H

AEG

T

FTSDVS

SY

L

EGQAAKEFIAWLVKGR–NH2艾塞那肽人GLP-1第43页/共60页利拉鲁肽是每日注射1次的人GLP-1类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人GLP-1T½=1.5–2.1分钟被二肽激肽酶（DPP-4）降解•从皮下组织缓慢吸收•不易被DPP-4降解，不从肾脏滤过•血浆半衰期长达13小时，降糖作用>24小时-97%

氨基酸序列与人GLP-1同源通过酰基化与白蛋白结合；自联作用C-16脂肪酸(棕榈酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽第44页/共60页利拉鲁肽与人GLP-1同源性高，抗体产生少出现抗体增多的患者比率利拉鲁肽1

020406080100艾塞那肽+

二甲双胍243%8.6%97%

的氨基酸与人GLP-1同源53%

的氨基酸与人GLP-1同源利拉鲁肽抗体未导致疗效降低Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.

1LEAD1,2,3,4,5meta-analysisofantibodyformation;Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092内源性人GLP-1利拉鲁肽艾塞那肽第45页/共60页LEAD研究中患者降钙素水平无异常与研究过程中的变化相比（见安慰剂曲线），各对照组间的差异极小并且处于正常范围的极低位置男性正常范围上限降钙素(pg/mL)几何均数;1572和1573研究周女性正常范围上限放大BjerreKnudsenetal.Endocrinology2010;DOI:10.1210/en.2009-1272;Parks&Rosebraugh.NEJM2010;DOI:

10.1056/NEJMp1001578利拉鲁肽0.6mg利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg活性对照物安慰剂第46页/共60页LEAD研究中的胰腺炎病例NN2211:FDA120daysafetyupdate相同背景人群（2型糖尿病）中胰腺炎病例的预期数量：利拉鲁肽:13

对照物:4第47页/共60页活性GLP-1和GIP释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

西格列汀(捷诺维)24小时

增强肠促胰激素数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶b细胞a细胞胰岛24小时第48页/共60页西格列汀使用方法口服给药100mg，一日一次无需滴定剂量可与或者不与食物同服，不限定给药时间第49页/共60页

胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂二甲双胍二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂GLP-1受体激动剂

生活方式干预一线药物治疗基础胰岛素,或预混胰岛素

基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素主要治疗路径备选治疗路径胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂

噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂或生活方式干预

如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)，则进入下一步治疗

或第50页/共60页口服药物的联合应用

胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、非磺酰脲类）

-糖苷酶抑制剂双胍类噻唑烷二酮类第51页/共60页药物治疗的目的？第52页/共60页全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用药所致。——WHO药品安全问题是患者死亡的重要原因1.LazarouJ,etal.JAMA1998,279:1200.2.国家食品药品监督管理局官方数据3.杨建哲等.延安大学学报（医学科学版）,2006;4:79.ADR：不良反应不良反应住院患者ADR死亡率0.32%1每年致死性ADR超过1万例1

居人口死亡原因排名第4位1ADR中处方药占97.4%2每年因不良反应入院250