哀老与老年性痴呆

哀老与老年性痴呆医学院1衰老1衰老的概念

在人的生命周期中，有一个随时间推移而表现出机体器官功能不断退化，直至死亡的过程，这个过程在医学老年学中被称之为衰老。衰老是生物机体从性成熟期后才开始或加速的一种持续的、不可逆的退行性变化，和对环境适应能力逐渐减退的发展过程。随着这一过程的进展，机体越来越容易丧失功能，并产生危机心身素质的变化，有的甚至演变成疾病而最终死亡。2衰老和老化老年的概念老年是指整个机体的一个年龄阶段。老化的特点是机体对环境的适应能力减弱，但并不立即造成死亡。衰老是生物或生物的一部分在自然死亡前的一个生命阶段，常涉及溶酶体的活动。衰老的结果是导致死亡，这是自然界生命发展的必然规律。332衰老的几个基本特征：

普遍性衰老过程在多细胞生物中是普遍存在的。

内因性衰老变化是由自身的内部因素引起的，是生物机体必然的内在性退变过程。衰老过程一旦发生，常常是不可逆的。

累积性衰老是随着时间推移而不断深化与发展的过程，即衰老在生物体内是逐步累积加重的。

危害性衰老导致体内出现有害的改变，使机体适应能力和抵抗能力减退，机能下降，直至丧失，最终死亡。

可预计性生物的衰老过程是可预测的。一般超过65

岁的老人，约有30%出现各种生理功能减退。老年人进入80岁以后，各方面生理功能减退更加明显。433衰老大致可分为三类

内源性衰老指一个特定的种群内，生物在衰老过程中表现出来的特点和过程。

外源性衰老由影响衰老的诸多外来因素构成，如环境、社会等。

正常衰老即内源性衰老和外源性衰老之和。

现代医学研究表明，细胞内基因是决定细胞衰老的内在关键因素，外界环境因素是促进细胞衰老的外在决定因素。生物的衰老是内因和外因两方面共同作用的结果，细胞死亡机制是导致衰老的主因。54细胞的衰老衰老基因

决定细胞的衰老是细胞核而不是细胞质抗衰老基因5衰老的生理生化变化核酸含量下降蛋白质含量下降生物膜结构变化激素明显变化66衰老细胞结构的变化细胞核的变化：核膜内折，染色质固缩，核仁不规则。内质网的变化：内质网弥散，排列紊乱，总量减少。线粒体的变化：数量随增龄减少，体积随增龄增大。由于线粒体是细胞呼吸和氧化的中心，有人称它是决定细胞衰老的生物钟。而有些学者则认为，线粒体不是衰老的启动者，而是受害者。致密体（脂褐质）的生成：是由溶酶体或线粒体转化而来的，是自由基诱发的脂质过氧化作用的产物。膜系统的变化：失去了功能健全的细胞膜的典型液晶相。细胞骨架体系的变化：细胞骨架裂解。高尔基体和溶酶体的变化：数量随衰老明显增多。77细胞凋亡的概念细胞凋亡（apoptosis）是借用古希腊语，表示细胞像秋天的树叶一样凋落的死亡方式。细胞凋亡是一个主动的由基因决定的自动结束生命的过程，有人也称为细胞程序性死亡。。8细胞凋亡的形态学特征凋亡的起始凋亡小体的形成凋亡小体逐渐为邻近的细胞吞噬并消化。

98细胞衰老的机制基因调控机制线粒体控制机制

当线粒体突变增多时，它们就会加速许多物种包括人类的衰老。10老年性痴呆痴呆分类：①原发性痴呆：包括老年性痴呆和早老性痴呆，后者常称为Alzheimer痴呆，表现为行为紊乱、情绪不稳定、妄想、失语、运动障碍；②继发性痴呆：慢性器质性痴呆：中年多因癫痫、全身麻痹或肿瘤引起，表现为严重人格性衰退、失语；后遗性痴呆；年青人多继发于脑外伤或炎症；急性痴呆状态：多因颅脑外伤或炎症急性期引起，表现为记忆障碍，思维能力下降，注意力不集中。11一

定义：老年性痴呆即阿尔茨海默病（AizheimerDisease，AD），是一种多发生在老年，以近期记忆障碍为主要临床症状，以老年斑、神经元纤维缠结为主要病理改变的进行性神经变性疾病，其病因及发病机制尚不清楚。基础和临床的研究资料表明，老年性痴呆的病理损伤主要集中在海马结构、内嗅区等异生皮质(古、旧皮质)为核心的边缘系统。12流行病学：发病率：80年代末上海55岁以上的老年人群中痴呆的患病率为2.57%，AD为1.5%。分布：随年龄增加患病率呈上升趋势；女性高于男性，为男性3倍。农村高于城市，随教育程度增高而降低，身居要职的人物发病高。目前全国60岁以上人口中AD患者310万人，其中女性发病人数大约为男性2.5倍。13

诱发因素：年龄的增长、免疫功能低下、病毒感染、过多使用铝制品、钙离子含量过低、丧偶、文盲、低经济收入、缺乏体育及脑力锻炼、情绪抑郁和独居等。14三遗传学：通过基因分析已确定有三种导致早发家族性AD（FAD）发病的基因，位于1，14和21号染色体上；而晚发FAD型位于19号染色体上。151.淀粉样前体蛋白（APP）基因

APP突变

FAD21号染色体上APP基因17号外显子发生突变。

APP生物学特性与ADAPP主要有两条代谢途径：一是在α-分泌酶和γ-分泌酶顺序作用下产生可溶性多肽sAPP；二是在β-分泌酶和γ-分泌酶作用下，生成不溶性Aβ40或Aβ42，对细胞有毒性。基因突变导致裂解的部位改变，产生易于沉淀的Aβ；另外，ApoEε4（载脂蛋白ε4）与可溶性Aβ结合促进沉淀。沉淀对神经元有毒性，使之退变。1617

APP基因的突变所致AD仅占FAD的2%～3%，其他的早发FAD与APP基因不相关联。而早老素(PS)基因的突变则为大多数FAD的病因。182.早老素基因（presenilin

qene，PS基因）：

1992年，报道早发FAD中染色体上发现PS1和PS2，与70%～80%早发FAD有关，占AD10%。PS的表达很广泛，主要位于神经元。海马结构和小脑颗粒细胞层所含有的PS1mRNA最多。PS1基因突变可能导致APP异常加工、转运及Tau蛋白等细胞骨架蛋白之间的相互作用异常及钙离子通道的破坏从而影响细胞内外钙离子的交换，最终导致AD的病理变化。19

3.载脂蛋白E（ApoE）基因：1993年，发现ApoE的等位基因ε4与晚发AD相关联，ApoE的基因

位于染色体靠近FAD有关的遗传标志。约65-75%散发AD及晚发FAD与ApoEε4相关。20

ApoE与受体ApoE/APOB（LDL）在脑内可以调节脂类的转运和细胞内在化，ApoEε4的突变导致神经元脂质转运及内在化的失调，在AD的病理过程中起关键作用。另外，中枢神经系统内ApoE对胆碱能系统非常重要，胆碱能系统高度依赖脂类维持神经元内胆碱活动，携带ε4等位基因的AD患者中枢神经系统内胆碱系统发现明显紊乱。21

四病理学

1脑的形态学改变：脑萎缩，皮质变薄，脑室扩大，蛛网膜松弛。222组织病理学改变：①老年斑（SP）：也称嗜银斑，神经突起斑。颞叶联合皮质和海马旁回密度最高，球形，5-200μm。根据形态分为：成熟型中心有一个淀粉样蛋白核心，核周为不着色的晕，变性的神经终末和胶质细胞的突起围绕着晕。不成熟型中心没有淀粉样蛋白核，终末型没有周围的变性的神经终末和胶质细胞的突起。电镜下成熟型核为星型由一此交织的细丝放射状排列组成，周围是变性的神经元突起。老年斑内含Aβ、tau蛋白、ApoE、神经递质等。2324

在HE和Nissl染色切片中很难看到老年斑，一些镀银技术如Braummul、Gallyas法能显示。

老年斑几乎可出现在所有脑区，但颞叶皮质和海马旁回密度最高。25262728

②神经纤维缠结（NFT）：基本变化是在神经元的胞体中出现增粗的、嗜银的和弯曲的原纤维。在大脑皮质小锥体细胞内，最初是一个边界清楚的黑色条带，由细胞基底走向顶树突；在海马的锥体细胞内呈线轴样或火炬样。晚期出现“幻影”神经原纤维缠结，核和细胞轮廓消失，仅剩下成束的扭曲的不溶性的原纤维。电镜显示神经纤维缠结主要由成对的螺旋细丝（PHF，由过磷酸化的tau蛋白构成）和少量直的细丝构成。29

神经纤维缠结几乎可出现在所有脑区，但海马、颞叶皮质和海马旁回密度最高。杏仁核、第三脑室壁、脑干室周灰质内密度较高。30313233③神经毡细丝：在Gallyas染色中表现为无数纤细的嗜银细丝，盘曲，相互分离。电镜下神经毡细丝充满螺旋细丝，是含神经原纤维缠结神经元树突分枝。34

④神经元丢失和胶质增生：大脑皮质：最严重在颞叶，年龄小比年龄大的病人明显。丢失的神经元都是非锥体细胞。海马和杏仁核：老年比年龄较小的患者显著。皮质下结构：去甲肾上腺素能、多巴胺能、胆碱能神经元有丢失。35

⑤突触丢失：AD病人新皮质和海马的分子层有突触丢失，其中额叶和顶叶突触丢失达40%。突触丢失是AD最重要的病理改变之一，其与认知机能障碍的相关性超过老年斑和神经纤维缠结。36⑥AMY斑（淀粉样蛋白斑）：在大小和形态上都类似Aβ斑，但最重要的差别是它没有核，中心可见不规则的不着色区，也不能被显示Aβ斑的Thios所染色。有AMY斑脑区一定有些Aβ斑，但没有Aβ斑脑区一定没有AMY斑。出现于大脑皮质、尾状核和下丘脑。37⑦颗粒空泡变性：HE染色显示神经元胞浆中一种膜包被的包涵体，中心有一个点样核；电镜下为有膜包被，基质低电子密度，核是高电子密度。只累及海马和下托的锥体细胞。383940⑧Hirano小体：HE染色中为嗜伊红的棒样结构，最常出现在海马角的腔隙层中；电镜下位于神经元的胞体或突起中，以轴突多见，由细丝和板层样物质组成。正常老人也有，但AD病人显著增多。41⑨脑血管淀粉样蛋白沉着：显微镜下血管的中膜和外膜中有淀粉样蛋白沉着，弹力层断裂、破裂乃致消失，受累动脉可出现节段性纤维变性、玻璃样变性、闭塞性改变和微动脉瘤形成。电镜下为大量淀粉样蛋白纤维，纵切面上构成明暗交替的条纹。此病变可出现在正常老人（40%），但AD病人明显升高（86%）。424344胆碱能损伤学说自由基损伤学说兴奋性氨基酸毒性学说钙平衡失调学说基因突变学说内分泌失调学说炎性学说分子机制线立体结构与机能的改变、线立体DNA突变Alzheimer病发病机制研究概况45五动物和细胞模型

由于AD的高危因素、早发性及家族性存在遗传变异倾向，使构建携带有遗传因子的转基因小鼠AD模型成为可能。461转基因模型

淀粉样前体蛋白：Aβ是老年斑的主要组成成分，在AD早期就已出现。利用改变APP的编码基因而