仿制药研发中配发开发part

曲线下面积 smaconcentrationvsAUC（areaunder不需要含有同样的非有效成分（辅料equivalence)的仿制药与原 什么是生物制药学Biopharmaceuticsexaminestheinterrelationshipofthephysical/chemicalpropertiesofthedrug,thedosageform(drugproduct)inwhichthedrugisgiven,andtherouteofadministrationontherateandextentofsystemicdrugabsorption.Theimportanceofthedrugsubstanceandthedrugformulationonabsorption,andinvivodistributionofthedrugtothesiteofaction,isdescribedasasequenceofeventsthatprecedeelicitationofadrug'stherapeuticeffect.什么是生物制药extentofabsorption)之间的关系吸

药物的离解常数

生物制药分类系统1995年，DrGordonAmidon等在Pharmaceutical 了一篇文章：“Theoreticalbasisforabiopharmaceuticdrugclassification:thecorrelationofinvitrodrugproductdissolutionandinvivobioavailability” 高溶解度：在pH1-7.5范围内，药物的最高最高的单次治疗剂量 解很快，并且很容易通过扩散穿过肠壁，进Metoprolol(美托洛尔Dilitiazem（地尔硫卓Verapamil（维拉帕米Propranolol Lamivudine（拉米夫定ChloroquineWarfarinacid在酸碱度１－７的条件下的溶解度很 根据溶解度与酸碱度的关系，BCS2弱酸型BCS2弱碱性BCS2中性BCS2WarfarinRisedronateNa利塞磷酸钠Risperidone(利培酮MetforminHCl（二甲双胍Atenolol（阿 Amoxicillin（阿莫西林Cimetidine（西咪替丁Famcyclovir泛昔洛韦 ，， ErythromycinAzathioprineIVIVCexpectationsforimmediatereleaseproductsbasedon是否具有I高高低高高低低低Caseby（共130个药物EssentialMedicineList目前，欧盟，澳大利亚，，和WHO都FDA在2000年了第一个BCS生物豁免行业指南，只允许BCS1生物豁免；2015年，了改年了自己的行业指南，允许BCS1和BCS2014年了自己的行业指南，允许（药物（药物

EUFDA（2015）BCSBCSBCS在pH1.-7.5的范围内，mL溶液中App2@50rpm或App1@100rpm小于900mL；如果成椎是一个问题，高转速，如75App2@50rpm或App1@100问题，高转速，如75rpm,可以使用。需要提供和理由。50rpm的数据也要提供模拟胃液（无酶）或0.1NHClUSP缓冲液pH4.5模拟肠液（无酶）或USP缓冲液pH另：测试前后的pH值需要，应保持不变；如果有胶囊交联，可加酶；在任何FDAEUBCSBCSBCSin30分钟≥85%in15≥85%30≥85%in15对于BCS1f250,或两药均85%in15mins，相似而无需对于BCS3:两药均85%in15mins，相似而无需透性的辅料；包括：甘露醇，山BCSAPIGI1hr:3hrs:1hr:3hrs: solubility)。作溶解度vspH选用足够的pHpH1pKa1pKapKa1pH每个pH摇瓶法：过量的固体API加入到一定体积的介质中，在37C的如果pH变化较大，需要滴定到最初的pH。分API与其降解产物的含量测定方法（validatedstabilityindicatedassaymethod) 85（最好的方法） (massbalance)（包括药物和代谢药物等）85%FDA的公开的评审文献。（invivointestinalperfusionstudiesinperfusionstudiesusingsuitableanimalmodels) 或动物的小肠组织进行体外通透研究（invitropermeationstudiesusingexcisedhumanoranimalintestinaltissue) 质量平衡84±10% 当使用尿液回收≥85%作为通透性 在吸收前或在肠液中降解后被吸收。 只有成椎导致溶出低才可以提高转速，（“discussionofdissolutionprofiledifferencesintermsoftheirclinical/therapeuticrelevanceisconsideredinappropriatesincetheinvestigationsdonotreflectanyinvitro/invivocorrelation”_fromEUguideline)毒性与副作用，summaryandformulationtables) 题目：药物R5mg10mg20mg30mg片剂—基于BCS的生物药物R具有高溶解度高通透性，是BCS1药物。他是由用于系仿制药ZLog 0.1N0.05MUSPacidphthalatebufferpH0.05MUSPacetatebufferpH4.50.05MUSPacetatebufferpH5.50.05MpH6.8

SampleASampleBSampleASampleBSampleASampleBSampleASampleBSampleASampleB

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<*Thevolumewascalculatedbasedonthemeansolubility…pH积远小于250mL根据原研药的ProductMonograph“根据质量平原研药在提交NDA申请时，用单层细胞法（caco-2测试了FDA是找到。 (浓度），详细步骤请参考protocolxxxx-02.▪0▪013（老鼠）和40mg/kg(狗），动物只有轻微的无 。这些剂量是最高推荐剂量的6.4倍 最常见的副作用是%5102030R55 结论：仿制药与原研药的性质相似（qualitatively5090037oC±0.55,10,15,20,30and4512UVCell0.1N365nm(500nm作为背景校正波长1350nm(500nm作为背景校正波长1350nm(500nm作为背景校正波长1HPLCWatersXTERRARP18,150mmx4.6mm;particlesize1.22302540651020305mg pHpH 在0.1NHCl和pH4.5介溶出非常快（１５分钟内，≥85%）。曲线相似，无需f2。在pH6.8介（３０分钟内），f2５０.所以仿制药5mg与原研药5mg的溶出曲线在10mg20mg30mg tativelyverysimilar)仿制药和原研药在三个pH下都必须在15填充剂润滑剂助流剂滑石pH 溶出度需使用好搅拌速度