多囊肾病的发病机制及诊治进展

多囊肾病的发病机制

及诊治进展精选课件主要内容多囊肾病概述多囊肾病的发病机制多囊肾病的治疗研究国外研究进展我们的研究结果

精选课件多囊肾病

（polycystickidneydisease，PKD）

常染色体显性多囊肾病（autosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKD)常染色体隐性多囊肾病（autosomalrecessivepolycystickidneydisease，ARPKD)ADPKD正常肾(活体捐献)精选课件ADPKD病理特征为双肾出现无数液性囊泡，最终损害肾脏的结构和功能。60岁时，50%患者发生终末期肾衰竭。精选课件流行病学

ADPKD是最常见的遗传性肾病，人群发病率1/500~1/1000，我国约有150万人患者，全世界患者大约有1250万。ADPKD占终末期肾衰竭病因5~10%，病变累及多个脏器，可发生于任何种族和任何年龄。精选课件2008年上海市5650例透析病人(5154例血透,496例腹透)原发病分布50.8%17.3%5.3%14.4%12.2%精选课件ADPKD的临床表现肾脏囊肿100％颅内动脉瘤10％二尖瓣脱垂26％肝脏囊肿50％

腹壁疝30％前列腺囊肿5％高血压:

~100%

出血:

50%

肾结石:20%

囊肿感染:10%

肾衰竭:75%精选课件近二十年来多囊肾病研究的大事记1986,多囊肾病基因定位于16染色体1994,PKD1基因被克隆1996,PKD2基因被克隆1998,蛋白质功能丢失2000,建立敲除及敲入小鼠模型2002，分子发病机制研究2006,影像学技术监测多囊肾病进展（CRIPS）2010,药物治疗多囊肾病的临床研究精选课件主要内容多囊肾病概述多囊肾病的发病机制多囊肾病的治疗研究国外研究进展我们的研究结果

精选课件ADPKD囊肿来源于肾单位各节段WilsonPD,NEnglJMed2004;350:151-164精选课件PKD1（16p13.3）80%PKD2（4q22~23）10%仍有10%PKD家系未检出已知致病基因突变多囊肾病研究现状Cell.1994;77:881-94.Science.1996;272:1339-42.精选课件PKD1和PKD2编码的PC1和PC2的预测二级结构多囊蛋白1(PC1)多囊蛋白2(PC2)虽然膜蛋白PC1/2氨基酸序列及拓扑结构已明确，但其三维结构与功能的关系及与周围膜蛋白的相互作用没有阐明多囊肾病研究现状NEnglJMed.2008;359:1477JBiolChem.2008;283:28471JBiolChem.2009;284:24372PNAS.2009;106:11558PNAS.2010;107:9176精选课件ADPKD的信号通路异常TorresVEetal.Lancet369:1287,2007增殖

–去分化

–囊液分泌PKD中降低PKD中增高精选课件ADPKD中囊肿形成的机制PeiY.TrendsMolMed2001TorresVEetal.Lancet2007增殖

–去分化

–囊液分泌精选课件多囊肾病的高血压发生率高且发生早Scr<1.2PercentagewithHypertensionScr>1.2Age(yrs)20-2930-3940-4950-5960-692437672027151610135262911273134911AdaptedfromRitzetal,1996,hypertensiondefinedasBP>140/90精选课件RAS存在于囊肿衬里上皮细胞ReninAngiotensinogenAmJPhysiolRenalPhysiol287:F775–F788,2004.精选课件MahmoudLoghman-Adhametal.Theintrarenalrenin-angiotensinsysteminautosomaldominantpolycystickidneydisease.AmJPhysiolRenalPhysiol287:F775–F788,2004.ANGⅡACEANGⅡAT1receptors精选课件RAS在ADPKD中的过度激活

TorresVEetal.Synthesisofrenin

bytubulocysticepitheliuminautosomaldominantpolycystickidneydisease.KidneyInt42:364-373,1992.正常肾肾动脉狭窄多囊肾精选课件RAS影响ADPKD进展的机制压迫脉管系统囊肿生长生长因子增加RAS的激活内皮素增加氧化应激介导的内皮损伤交感活性增加AT1受体增加醛固酮增加囊肿增殖TGF-β增加血管阻力增加肾脏纤维化钠潴留高血压肾衰精选课件高血压增加ADPKD患者LVH的发生率

ChapmanABetal.Leftventricularhypertrophyinautosomaldominantpolycystickidneydisease.JAmSocNephrol1997;8:1292-7.精选课件ADPKD患者高血压对肾存活率的影响ProbabilityofrenalsurvivalNormotensive

n=12YearsfromdiagnosisHypertensive

n=22ChapmanAetal.Therenin-angiotensinaldosteronesystemandautosomaldominantpolycystickidneydisease.N.Engl.J.Med.1990;323:1091–6.LglesiasCG，etal.Epidemiologyofadultpolycystickidneydisease,OlmstedCounty,Minnesota:1935-1980.AJKD1983;2(6):630-9.

020406080100051015202530精选课件ACEI对LVMI和尿白蛋白/肌酐的影响

EcderTetal.Effectofantihypertensivetherapyonrenalfunctionandurinaryalbuminexcretioninhypertensivepatientswithautosomaldominantpolycystickidneydisease.AmJKidneyDis2000;35:427-32.EcderTetal.Reversalofleftventricularhypertrophywithangiotensinconvertingenzymeinhibitioninhypertensivepationswithautosomaldominantpolycystickidneydisease.NephrolDialTransplant（1999）14：1113-1116.ACEI治疗后尿白蛋白/肌酐明显下降ACEI治疗后LVMI明显下降精选课件

ACEI与β-受体阻滞剂延缓肾功能比较

RaoulZeltneretal.Renalandcardiaceffectsofantihypertensivetreatmentwithramiprilvsmetoprololinautosomaldominantpolycystickidneydisease.NephrolDialTransplant(2008)23:573–579.rigorous:严格血压控制standard:标准血压控制ACEI与β-受体阻滞剂的比较精选课件ACEI/ARB在延缓ADPKD进展中的作用

目前关于ACEI/ARB在延缓ADPKD进展中作用的临床研究相对较少，而且大多数样本量较小，因此得出的结论也不一致未来需要进行更多随机、大样本、前瞻性的临床试验来明确ACEI/ARB在延缓ADPKD进展中的确切作用ACEI/ARB

ADPKD？精选课件HALTPKDStudy

目的：评价阻断RAAS在延缓ADPKD患者肾脏囊肿进展和肾功能下降的作用。设计：随机、双盲、前瞻性的临床试验，包括美国七个中心，1018例ADPKD患者分组：根据入选患者的肾功能，分为两个同时进行的多中心随机试验。（ACEI：赖诺普利；ARB：替米沙坦）

StudyA：earlydisease（GFR>60mL/min/1.73m2）

StudyB：moderatelyadvanceddisease（GFR30-60mL/min/1.73m2）

精选课件研究A组

试验人群：GFR>60mL/min/1.73m2

且BP>130/80mmHg的ADPKD患者试验目的：比较ACEI/ARB联合治疗和ACEI单独治疗对多囊肾体积的影响，以及常规血压控制与严格血压控制对多囊肾体积的影响预期结果：ACEI/ARB联合治疗与ACEI单独治疗相比将更加显著地延缓多囊肾病的进展，而且严格的血压控制也比常规血压控制要更加显著地延缓多囊肾病进展

精选课件研究B组

试验人群：GFR30-60mL/mi