替格瑞洛中国临床证据(2016年1120)

目录ACS现状和抗血小板治疗未能满足的需求替格瑞洛中国上市能否带来改变？疑惑和探索中国临床指南更新第一页，共40页。我国心血管疾病负担严重2014年中国心血管病（CVD）死亡率

仍居疾病死亡构成的首位2中国农村居民主要疾病死因构成12,07%22,02%44,60%8,34%12,97%呼吸疾病心血管病肿瘤损伤/中毒其他12,03%26,17%42,51%6,13%13,16%《中国心血管病报告2015》国家心血管病中心官网（）中国城市居民主要疾病死因构成第二页，共40页。心血管疾病的经济负担重自1980年以来，我国心血管病患者出院人次不断增加，且心脑血管住院总费用也迅速走高，2004年至2014年，年均增长速度远高于国内生产总值（GDP）增速。2014年心血管疾病住院总费用133.75亿元年均增长32.02%急性心肌梗塞207.07亿元年均增长18.90%颅内出血470.35亿元年均增长24.96%脑梗死133,75207,07470,35第三页，共40页。China-PEACE研究：

STEMI患者急性期氯吡格雷双联治疗率大幅增加急性期接受抗血小板治疗的患者比例（%）Ptrend<0.0001Ptrend<0.0001China-PEACE研究：大型回顾性分析，共纳入2001、2006、2011年我国162家医院13,815例STEMI入院患者资料，以评估2001-2011年我国STEMI患者特征、治疗和预后趋势。JingLi,etal.Lancet.2015;385(9966):441-51第四页，共40页。ChinaPEACE：我国STEMI患者院内治疗结局无明显改善JingLi,etal.Lancet2015;385:441–51院内死亡院内死亡或放弃治疗院内并发症第五页，共40页。EPICOR-Asia研究：ACS患者出院后氯吡格雷双抗使用率较高，死亡和心血管事件发生率高患者比例（%）EPICORAsia研究为前瞻性、多中心真实世界研究，入选来自亚洲8个国家及地区、219个中心12,922例年龄≥18岁；症状出现的48小时内因ACS住院；出院时存活且最终诊断STEMI、NSTEMI或UA的患者，其中大部分为中国患者（63.6%），评估亚洲不同国家和地区短期和长期ACS管理。Jie

Jiang,HuoY,etal.presented

at

American

College

of

Cardiolody

Congress.2016

posterACS：急性冠脉综合征；STEMI：ST段抬高心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高心肌梗死；UA：心绞痛接受氯吡格雷双抗使用率高中国亚组：出院后2年死亡和心血管事件发生率高发生率（%）死亡冠状动脉事件死亡/心梗/缺血性卒中第六页，共40页。思考：如何进一步降低死亡率，改善预后？在加强急性期和二级预防管理的同时，要使用更优化的抗血小板治疗方案第七页，共40页。目录ACS现状和抗血小板治疗未能满足的需求替格瑞洛能否给中国患者带来改变？疑惑和探索中国临床指南更新第八页，共40页。替格瑞洛中国上市，专家对其应用的疑惑PLATO研究显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低ACS患者1年心血管事件和死亡风险，同时不增加出血1替格瑞洛中国上市，专家对其有哪些疑惑？抗血小板效果如何？安全性如何？疗效如何？1.

WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-1057

第九页，共40页。后羿研究（HOUYIstudy）：比较替格瑞洛vs氯吡格雷在中国ACS患者中的抗血小板作用陈韵岱等2015年发表在《International

Journal

of

Cardiology》杂志ChenYD,etal.InternationalJournalofCardiology.2015;201:545–546IPA：血小板聚集抑制率陈韵岱,主任医师,博士生导师,现任301心内科主任ACS入院患者n=60替格瑞洛（180mg负荷剂量，90mgbid维持剂量）+阿司匹林（300mg负荷剂量,100mgqd维持剂量）氯吡格雷（600mg负荷剂量，75mgqd维持剂量）+阿司匹林（300mg负荷剂量,100mgqd维持剂量）随机随机、开放标签、多中心研究主要终点：首剂量后2h血小板抑制率IPA；次要终点：首次负荷剂量后0.5、8、24小时和6周IPA第十页，共40页。后羿研究：替格瑞洛快速、强效抑制血小板聚集血小板聚集抑制率（%）P=0.0396P=0.0021P<0.0001P<0.0001P<0.0001替格瑞洛(n=28)氯吡格雷(n=29)-4.4ChenYD,etal.InternationalJournalofCardiology.2015;201:545–5466周0.5hACS急性期血小板处于高反应性状态，即使给予高剂量氯吡格雷，仍未能抑制血小板聚集，替格瑞洛起效快速，30分钟即可抑制血小板聚集2h替格瑞洛血小板抑制率约为氯吡格雷5倍6周替格瑞洛抑制率为79.4%，而氯吡格雷仅为26%第十一页，共40页。后羿研究：

与氯吡格雷相比，替格瑞洛一致抑制血小板聚集24h

替格瑞洛vs氯吡格雷P2Y12反应单位（PRU）>240患者比例患者比例（%）替格瑞洛氯吡格雷24.1%ChenYD,etal.InternationalJournalofCardiology.2015;201:545–546P2Y12反应单位（PRU）：较低的PRU值说明P2Y12受体抑制程度较强，血小板聚集的概率较低；而较高的PRU说明P2Y12受体抑制水平较低，血小板激活和聚集的机会更高第十二页，共40页。长海医院研究：

替格瑞洛较高剂量氯吡格雷显著抑制血小板聚集前瞻性、随机、单中心单盲研究入选我国102例AMI或冠脉支架内再梗患者，接受标准氯吡格雷75mg/d治疗，且经VerifyNow法测定为治疗中血小板高反应性（HTPR）的患者（P2Y12反应单位>208为血小板高反应性）随机分为替格瑞洛（180/90mg

bid，n=24）组或高剂量氯吡格雷（150

mg/d，n=24）组，观察治疗24h患者血小板反应情况44.38212.58P<0.05P2Y12反应单位（PRU）PanLi,et

al.

ScientificReports,2015Sep9;5:13789.doi:10.1038/srep13789治疗24h后患者血小板反应情况高剂量氯吡格雷替格瑞洛治疗24h后血小板高反应性患者比例62.5%血小板高反应性患者比例（%）高剂量氯吡格雷替格瑞洛0第十三页，共40页。为了获取更多中国ACS

患者替格瑞洛应用证据——

大禹研究开展应CFDA要求，替格瑞洛在中国开展IV期临床研究——大禹研究，于2013年6月启动，由高润霖院士牵头，评估替格瑞洛在中国ACS患者中安全性和有效性研究为前瞻性、多中心、单臂研究共入选2013年7月—2014年9月我国21个省或自治区的104个研究中心2004例ACS患者，给予替格瑞洛治疗1年研究结果在2016年中国介入心脏病学大会发布CIT2016

第十四页，共40页。研究设计前瞻性、多中心、单臂、IV期研究≥18岁的中国男性/女性有/无ST段抬高的ACS住院患者入选替格瑞洛180mg负荷剂量，随后90mgbid维持剂量+低维持剂量阿司匹林(75-100mg/d)时间(月)随访计划V1入选时V26周V33月V46月V59月V612月CIT2016

第十五页，共40页。研究终点安全性终点：PLATO-定义的致死/威胁生命的出血PLATO-定义的主要出血PLATO-定义的主要出血+小出血PLATO-定义的主要出血+小出血+轻微出血除出血外的其他严重不良事件疗效终点：主要心血管事件(包括心血管死亡、心肌梗死、卒中)CIT2016

主要/威胁生命的出血：致死性出血、颅内出血、心包内大出血并心包填塞、由出血导致的低血容量性休克或严重低血压需要升压药或手术治疗、临床显性或明显出血导致血红蛋白降低超过50g/L、因出血输血≥4个单位[全血或单纯红细胞(PRBCs)其他主要出血事件：显著的功能丧失（如，眼内出血导致永久性失明）、临床显性或明显出血导致血红蛋白降低30-50g/L、因出血输血2-3个单位[全血或单纯红细胞(PRBCs)小出血：需要药物干预以停止或治疗出血的事件

(如，需要去医疗机构填塞的鼻出血)轻微出血：无需干预或治疗的出血事件(如，瘀斑、牙龈出血、注射部位渗血等).第十六页，共40页。研究结果：PLATO-定义的出血事件发生率CIT2016

出血严重程度出血患者数出血事件数总体主要出血威胁生命/致死致死威胁生命其他主要出血27(1.3%)17(0.8%)4(0.2%)13(0.6%)11(0.5%)281741311主要&小出血小出血93(4.6%)66(3.3%)10678主要&小出血&轻微出血轻微出血426(21.3%)353(17.6%)640534第十七页，共40页。特殊不良事件不良事件全部事件呼吸困难至少存在1次不良事件患者数至少存在1次严重不良事件患者数68(3.4%)2(0.1%)高尿酸血症痛风

0.4%血尿酸增高性痛风2.3%风湿病0.1%CIT2016

第十八页，共40页。主要心血管事件终点发生事件的患者数总体事件数CV死亡/MI/卒中(主要心血管事件)85(4.2%)94CV死亡50(2.5%)

50MI19(0.9%)21卒中23(1.1%)23CIT2016

第十九页，共40页。大禹研究的意义：

证实中国人群替格瑞洛治疗的主要出血发生率低WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.CIT2016PLATO研究人群1大禹研究人群2发生率（%）致死性出血发生率（%）主要出血致死性出血主要出血（非CABG）第二十页，共40页。大禹研究中，

替格瑞洛治疗的严重呼吸困难发生率低StoreyRF,etal.AmJCardiol2011;108:1542–1546CIT

2016发生率（%）PLATO研究人群1严重呼吸困难发生率（%）大禹研究人群2严重呼吸困难第二十一页，共40页。大禹研究提供了临床终点证据：

中国ACS患者替格瑞洛治疗心血管事件发生率低CIT2016WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.

主要心血管事件PLATO9.8%大禹4.3%发生率（%）发生率（%）心血管死亡PLATO4.0%大禹2.5%发生率（%）发生率（%）心梗PLATO5.8%大禹0.9%发生率（%）发生率（%）卒中PLATO1.5%大禹1.1%发生率（%）发生率（%）第二十二页，共40页。大禹研究结论CIT2016WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57大禹研究专门针对中国ACS患者，证实了替格瑞洛在中国ACS人群的安全性：致死性/危及生命和主要出血事件发生率低呼吸困难发生率低大禹研究丰富了替格瑞洛在中国ACS人群的有效性证据：主要心血管事件发生率低第二十三页，共40页。安贞医院单中心研究：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低我国ACS患者心血管事件和死亡风险研究选取4401例接受药物洗脱支架植入的ACS患者，根据患者入院后使用双联抗血小板用药的种类分为替格瑞洛组（n=2167）和氯吡格雷组（n=2234）。研究终点为术后1年内的有效性终点事件（心血管死亡、心梗、缺血性卒中、支架内血栓的复合终点事件）和安全性终点事件（根据美国出血学术研究会制定的标准定义划分的全部出血、大出血和小出血事件）。刘然，聂绍平，等。临床军医杂志。2016；44（5）：454-495ACS：急性冠脉综合征；HR：风险比4.21%2.94%1.88%0.13%0.20%2.33%发生率HR=0.64(0.42-0.99)P<0.05HR=0.07(0.02-0.31)P<0.01HR=0.09(0.03-0.30)P<0.0136%93%91%氯吡格雷替格瑞洛聂绍平，首都医科大学附属北京安贞医院急危重症科第二十四页，共40页。与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加致命性大出血事件研究选取4401例接受药物洗脱支架植入的ACS患者，根据患者入院后使用双联抗血小板用药的种类分为替格瑞洛组（n=2167）和氯吡格雷组（n=2234）。研究终点为术后1年内的有效性终点事件（心血管死亡、心梗、缺血性卒中、支架内血栓的复合终点事件）和安全性终点事件（根据美国出血学术研究会制定的标准定义划分的全部出血、大出血和小出血事件）。刘然，聂绍平，等。临床军医杂志。2016；44（5）：454-495ACS：急性冠脉综合征大出血事件发生率（%）HR=0.97(0.50-1.87)P＞0.05第二十五页，共40页。我国最新真实世界研究：

探讨替格瑞洛治疗依从情况及对临床转归的影响缺血终点事件：主要缺血事件：心源性死亡、非致死性心梗、缺血性脑卒中、明确或可能的支架内血栓、冠状动脉血管重建；次要缺血事件：因不稳定型心绞痛再入院出血终点事件：TIMI主要和次要出血王绪云，陈韵岱，等。中华老年多器官疾病杂志。2016；15（3）：231-236PCI：经皮冠脉介入治疗；TIMI：心肌梗死溶栓治疗临床试验评分替格瑞洛治疗的冠心病PCI患者n=6243个月内停用替格瑞洛组持续应用替格瑞洛组2014年1月-2015年7月解放军总医院心内科随访6个月第二十六页，共40页。结果显示：患者3个月内替格瑞洛停换药比例高，

大部分患者换用氯吡格雷

3个月内停换药率25.55%王绪云，陈韵岱，等。中华老年多器官疾病杂志。2016；15（3）：231-236ACS：急性冠脉综合征；PCI：经皮冠脉介入治疗；TIMI：心肌梗死溶栓治疗临床试验评分换用氯吡格雷93.29%因死亡停用6.10%阿司匹林单药0.61%第二十七页，共40页。结果显示：持续使用替格瑞洛的患者6个月缺血事件风险更低累积事件发生率（%）P=0.032HR=6.62（）王绪云，陈韵岱，等。中华老年多器官疾病杂志。2016；15（3）：231-236主要缺血事件累积事件发生率（%）P=0.043HR=2.46（）主要+次要缺血事件HR：风险比；PCI：经皮冠脉介入治疗；TIMI：心肌梗死溶栓治疗临床试验评分第二十八页，共40页。结果显示：与停换药相比，

持续应用替格瑞洛未增加6个月出血风险累积事件发生率（%）P=0.541HR=2.10（）王绪云，陈韵岱，等。中华老年多器官疾病杂志。2016；15（3）：231-236HR：风险比；PCI：经皮冠脉介入治疗；TIMI：心肌梗死溶栓治疗临床试验评分P=0.889HR=0.96（）P=0.795HR=0.92（）第二十九页，共40页。停换药原因分析：主要原因为无法获取药物和经济因素当地无法获得48.17%经济原因12.20%出血11.59%呼吸困难10.98%死亡6.10%行非复杂病变PCI术5.49%近期须行外科或CABG3.05%尿酸增高、胃肠道不适等不良副作用2.44%王绪云，陈韵岱，等。中华老年多器官疾病杂志。2016；15（3）：231-236PCI：经皮冠脉介入治疗；CABG：冠脉搭桥术3个月内停换药率25.55%第三十页，共40页。中国专家的研究带来的启示替格瑞洛抗血小板效果更快速、强效、一致；2.在中国ACS患者中，出血发生率低；3.与氯吡格雷相比，替格瑞洛能显著降低ACS患者心血管事件和死亡风险；4.

停换药的患者6个月缺血事件风险增加；5.无法获得药物和经济原因是最主要的停换药原因；第三十一页，共40页。目录ACS现状和抗血小板治疗未能满足的需求替格瑞洛中国上市能否带来改变？质疑和探索中国临床指南更新第三十二页，共40页。最新发布/更新的与ACS抗血小板治疗相关指南/共识《替格瑞洛临床应用中国专家共识》2016年2月中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，等。中华心血管病杂志，2016;44(5):382-400中国医师协会急诊医师分会。中华急诊医学杂志，2016;25(4):397-404中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016;44(2):112-120《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》2016年5月《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》2016年4月中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组中国医师协会急诊医师分会中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会第三十三页，共40页。STEMI患者抗血小板治疗：优先推荐替格瑞洛2016中国PCI指南2在阿司匹林基础上增加1种P2Y12受体拮抗剂，并维持至少12个月，除非存在禁忌证（如出血风险较高）。选择包括（I，A）：替格瑞洛：无禁忌证患者给予负荷剂量180mg，维持剂量90mg、2次/d（I，B）氯吡格雷：负荷剂量600mg，维持剂量75mg、1次/d，用于无替格瑞洛或存在替格瑞洛禁忌者（I，B）2012中国PCI指南1氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷：未服用过氯吡格雷者可给予600mg负荷剂量，其后75mg/d继续维持；或替格瑞洛口服负荷剂量180mg，维持剂量90mg、2次/d；或普拉格雷口服负荷剂量60mg，维持剂量10mg/d1.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，等。中华心血管病杂志。2016；40（4）：271-277.2.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，等。中华心血管病杂志。2016；44（5）：382-400.

《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》2016年5月第三十四页，共40页。2016中国PCI指南2在阿司匹林基础上增加1种P2Y12受体拮抗剂，并维持至少12个月，除非存在禁忌证（如出血风险较高）。选择包括（I，A）：替格瑞洛：负荷剂量180mg，维持剂量90mg，2次/d。所有无禁忌证、缺血中-高危风险（如肌钙蛋白升高、包括已服用氯吡格雷）的患者，均建议首选替格瑞洛（I，B）氯吡格雷：负荷剂量600mg，维持剂量75mg、1次/d，用于无禁忌证或需要长期口服抗凝药治疗的患者（I，B）需要早期行PCI治疗时，首选替格瑞洛，次选氯吡格雷（IIa，B）2012中国PCI指南1氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷：未服用过氯吡格雷者可给予600mg负荷剂量，其后75mg/d继续维持。已服用过氯吡格雷的NSTE-ACS患者，可考虑术前再给予氯吡格雷300-600mg负荷剂量。或替格瑞洛口服负荷剂量180mg，维持剂量90mg、2次/d；或普拉格雷口服负荷剂量60mg，维持剂量10mg/d1.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，等。中华心血管病杂志。2016；40（4）：271-277.2.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，等。中华心血管病杂志。2016；44（5）：382-400.

NSTE-ACS患者抗血小板治疗：推荐缺血中高