血液病学课件：骨髓增殖性肿瘤

骨髓增殖性肿瘤血液病红细胞系统白细胞系统止血/血栓骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)骨髓增殖性肿瘤(Myeloproliferativeneoplasms,MPN)

骨髓增生异常/骨髓增殖肿瘤(Myelodysplastic/myeloproliferativeneoplasms，MDS/MPN)MDSMDS/MPNMPNCMMLaCMLJMMLUCML(BCR/ABL+)PVET(JAK2/V617F)PMFCNLCELMastocytosisURARCUDRNRTRASRCMDRAEB-1RAEB-25q-UMPN定义克隆性造血干细胞疾患一系或多系髓系细胞（包括粒单核系细胞，红系细胞，巨核细胞和肥大细胞）异常增殖起病隐袭，疾病初期骨髓过度增生且为有效造血病程缓慢逐步进展，最后进入终末期，由于骨髓纤维化和无效造血而致骨髓衰竭，或转化为急性原始细胞期MPn共同特征病变发生在多能造血干细胞；各病以骨髓某系细胞恶性增殖为主，同时均有不同程度累及其他造血细胞的表现；各病之间可共同存在或相互转化，最终进展为骨髓衰竭或转为急性白血病细胞增生还可发生于肝脾淋巴结等髓外组织。8共同的临床特点一种或多种血细胞质或量的异常；脾肿大；出血倾向；血栓形成；髓外化生。(Chronicmyelocyticleukemia,CML)慢性髓系白血病

April5,1925–December17,201319992009具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白19869q3422q11CML流行病学概况年发病率在0.36/10万发病中位年龄67岁男多于女，女性似乎比男性有生存优势无地域和种族差异CML占所有成人白血病15%；占所有儿童白血病5%CML的临床表现~40%患者无症状常见症状乏力体重减轻厌食腹胀常见体征触诊脾肿大CML的实验室检查血象：白细胞数明显增高。血涂片中性粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中、晚幼及杆状核粒细胞增多为主；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。骨髓象：骨髓有核细胞增生明显至极度活跃，以粒细胞为主。其中中性中、晚幼及杆状核粒细胞明显增多。原粒细胞不超过10%，嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。NAP：活性明显减低或呈阴性反应。PBBM染色体核型分析fluorescentinsituhybridization(FISH)BCR/ABLFusion

geneexon12-16exon17-20exon1-2p210BCR-ABL,见于绝大部分CML及50%以上成人Ph染色体阳性的ALL。p190BCR-ABL,常见于50%Ph染色体阳性的成人ALL和80%Ph染色体阳性的儿童ALL。p230BCR-ABL,whichisassociatedwithrarecasesofPh-positiveCML.诊断标准临床表现实验室检查血常规：各阶段粒细胞增高，以中晚幼粒为主，嗜碱性粒细胞增高骨髓：各阶段粒细胞增高，以中晚幼粒为主，嗜碱性粒细胞增高细胞遗传学检查：Ph+分子水平检测：bcr/abl+排除其他骨髓增殖性肿瘤慢性期(CP)没有达到诊断AP或BC的标准加速期(AP)有以下一项或一项以上即可诊断▲外周血或骨髓中原始细胞10～19%▲外周血嗜碱粒细胞≥20%▲与治疗无关的持续性血小板减少（＜100×109/L或治疗无效的持续性血小板增多（＞1000×109/L）▲进行性脾肿大和白细胞增多，治疗无效▲克隆演化的细胞遗传学证据（即出现CML慢性期初诊时没有的额外遗传学异常▲成片成簇的巨核细胞增殖，伴有显著的网硬蛋白增多或胶原纤维化，和/或明显的粒细胞发育异常等应考虑提示CML加速期，这些表现尚未经过大系列临床研究分析，因而尚未明确它们是否为CML加速期的独立诊断标准，但它们常与上列的一项或一项以上特征同时出现。急变期Blastcrisis，BC有以下一项或一项以上即可诊断●外周血或骨髓中原始细胞≥20%●髓外原始细胞增殖●骨髓活组织切片中原始细胞成片或聚集成簇

CML疾病分期中位持续3-4年6-9月3-6个月Socal预后积分鉴别诊断：类白血病反应：常见原因（感染、中毒、大出血、急性溶血、休克、外伤等）

-去除病因，类白血病反应消失

-无胸骨压痛，脾不大或轻度大

-通常无贫血及血小板减少

-白细胞增多型类白：WBC<100X109/L，-白细胞增高以成熟杆状核/分叶核细胞为主，中幼粒细

胞不高，原粒少见；

-胞质中有明显的中毒颗粒和空泡

-N-ALP活性增高

-无Ph染色体其他MPN首选一线治疗症状体征：脾大情况血常规生化检查HLA配型骨髓评价原始细胞比例嗜碱细胞比例细胞遗传学分析分子遗传学分析Ph(-)且BCR/ABL-Ph(+)或BCR/ABL+排除CML诊断伊马替尼400mgQD

成人慢性髓系白血病慢性期CML-CP诊断与初始治疗排除CML诊断考虑治疗方案：1.TKI2.干细胞移植3.临床试验4.干扰素为主的方案定期访视TKI改变了CML患者的命和运诊断后的时间（年）生存率（所有疾病分期Ph+CML）02648101618202212140.00.20.10.50.60.70.80.91.00.30.41995-2008，IFN-或SCTc1986-2003，IFN-1983-1994，马利兰1983-1994，羟基脲1997-2008，IFN-或SCT

+2线伊马替尼b2002-2008，伊马替尼a可用最佳疗法

5-年OS伊马替尼a

93%IFN-

或

SCT+

2线伊马替尼b

71%IFN-

或

SCTc 63%IFN- 53%羟基脲

46%马利兰

38%197020001990198019602010AdaptedfromR.Hehlmann,GermanCMLStudyGroup.35可达到的最佳反应完全血液学反应（CHR）完全细胞遗传学反应（CCyR）主要分子学反应（MMR）肿瘤减少aa与基线水平相比较。≤1%≈2-log≤10%≈1-log≤0.1%IS

≈3-log≤0.01%IS

≈4-log≤0.0032%IS

≈4.5-log≤0.0001%IS

≈5-logCMR4及更深程度反应＞MMR19702000199019802010肿瘤负荷1960TKI也改变了CML的治疗目标白消安IFN伊马替尼尼洛替尼BaccaraniM,etal.JClinOncol.2009;27(35):6041-51.CMR：完全分子学反应，对连续两次收集到的高质量的血液样本进行实时定量或巢式PCR检测（灵敏度10-4），检测不到BCR-ABLmRNA转录本；IFN，干扰素；IS，国际量表。42CML的历程：治疗成功的定义不断演变治疗时间Baccaranietal.,JClinOncol.2009;27(35):6041-51.CMRMMRCCyRCHRCML

诊断CCyR，完全细胞遗传学反应；CHR，完全血液学反应；CMR，完全分子学反应；HR，血液学反应；MMR，主要分子学反应。OSPFS&EFS治愈&中断治疗不足真性红细胞增多症

Polycythemiavera,PV4344概述PV是一种克隆性红细胞异常增殖为主的慢性骨髓增生性疾病。起病隐袭，进展缓慢，晚期可发生各种转化。年发病率为0.4-1.6/10万人。50-60岁多发。45临床表现(1)神经症状：占71.4％。头痛最常见。与血粘度升高、血小板增多及腔隙性脑梗塞有关。多血质表现：占60%。皮肤红紫，结膜充血。呈现“酒醉”面容。出血：占40%。皮肤粘膜出血。与血管内膜损伤、组织缺氧、血小板及凝血因子异常有关。46肝脾肿大：PV的重要体征之一。血栓形成和栓塞：占25%，其中脑血栓形成最多见。高尿酸血症、痛风及尿路或胆道尿酸性结石：少数临床表现(2)47临床分期红细胞和Hb增多期：数年；骨髓纤维化期：诊断后5-15年发生；贫血期：2－3年内死亡。481、血象：血液呈紫色，且粘稠。①Hb：170-240g/L；

RBC:(6-10)×1012/L；

Hct≥54%（男），≥50%（女）②WBC：↑（10－30）×1012/L，粒系核左移，NAP积分升高；③Plt：↑，但功能异常。实验室检查492、骨髓象：三系造血细胞均显著增生，以红系增生为主；铁染色显示骨髓细胞内外铁均减少。503.红细胞容量：明显升高。确诊PV的重要指标。PV患者男性≥36ml/kg,女性≥32ml/kg4.血液生化：血清VitB12升高，血尿酸、乳酸脱氢酶升高；叶酸、铁蛋白常减少；5.血气分析：血氧饱和度正常；6.体外培养：自发性红系集落(CFU-E)形成；AnnuRevMed.2009,60:233–45Blood.2008,112:2190-98MolecularMechanismsinPh-MPN组蛋白H3磷酸化，表观遗传学调控

JAK2介导以下多种细胞因子的信号转导，促进或调节细胞的增殖：红细胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)白介素3(IL-3)生长因子(GH)JAK2基因突变54诊断红细胞持续增多；多血质表现；脾大；排除继发性红细胞增多症。Diagnosis-PV200820143majororfirst2major+minorLeukemia(2014)28,1407–1356鉴别诊断相对性红细胞增多症因血浆容量减少，血液浓缩所致，如严重腹泻、大量出汗、大面积烧伤等2.继发性红细胞增多症出现于慢性缺氧状态，如高山居住，COPD；各种肿瘤等。PV鉴别诊断-原发性家族性先天性红细胞增多症（PFCP）PFCP患者多有明确的家族史，15%患者存在EPOR基因8号外显子突变。临床表现各异，大多数患者无临床症状，部分可并发严重的出血及血栓，血红蛋白氧解离曲线无异常，脾脏无肿大，无转白血病风险。PV鉴别诊断-继发性红细胞增多症继发性先天性红细胞增多症-血红蛋白与氧气亲和力增高引起的红细胞增多症A高亲氧血红蛋白病：常染色体显性遗传；血红蛋白氧亲和力增高--局部组织缺氧--刺激EPO--红细胞增多（P50低于2OmmHg时提示该诊断）。B高铁血红蛋白血症：患者多自幼出现紫绀与呼吸困难，红细胞溶解液NADH一细胞色素b5还原酶(NADH—Cytb5R)活性增高。C双磷酸甘油酸变位酶的缺乏（2,3-DPGdeficiency):继发性获得性红细胞增多症A低氧状态：血氧饱和度低于92%。如慢性肺疾病，长期高原居住，CO中毒，吸烟，睡眠呼吸暂停综合征，右向左分流的心肺血管疾病等。B肾局部缺氧：多发性肾囊肿、。肾动脉狭窄、肾积水或肾移植后。C非低氧状态：恶性或非恶性肿瘤如成血管细胞瘤，子宫平滑肌瘤，嗜铬细胞瘤，肾细胞癌，肝细胞癌，甲状旁腺癌，脑膜瘤-病理性EPO↑

指标PV继发性相对性病因不明组织缺氧和异常EPO增加血液浓缩，见于脱水、烧伤等脾肿大有无无白细胞增多有无无血小板增多有无无血小板功能异常有无无红细胞容积↑↑正常动脉血氧饱和度正常↓∕正常正常血清维生素B12↑正常正常中性粒细胞ALP↑正常正常骨髓三系↑仅红系↑正常

EPO水平↓/正常↑正常自发CFU-E生长有无无三种红细胞增多症的鉴别60治疗治疗目的抑制骨髓造血功能，使血容量及红细胞容量尽快接近正常，减少并发症，延长生存期。61静脉放血每隔2-3天放血200-400ml，直至hct正常。对老年及有心血管疾患者，放血要谨慎，一次不宜超过200-300ml，间隔期可稍延长。红细胞单采术采用血细胞分离机进行。适用于伴有WBC或Plt减少或妊娠患者。治疗方法62化学治疗羟基脲1.5-2g/d，血象正常后0.5-1.0g/d维持。烷化剂有效率80-85%，常用的有：白消安、环磷酰胺、马法仑高三尖杉酯碱2-4mg/dVD连用7-14d干扰素α

300-500万u/次，每周3次，疗程至少6-12个月64原发性血小板增多症primarythrombocythemia，PT65概述PT是一种少见的病因不明的以巨核细胞系过度增生为主的骨髓增生性疾病。亦称为特发性、出血性或真性血小板增多症。为多能干细胞克隆性疾病。66临床表现

出血

血栓和栓塞

脾大：中度肿大

67实