抗菌药物合理使用课件2

抗菌药物合理使用课件演示文稿现在是1页\一共有53页\编辑于星期五抗感染药物发展简史1929亚历山大

弗莱明发现青霉素霍华德弗洛里

和恩斯特柴恩分离获得青霉素，用于动物试验。青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了许多人的生命。1950’s

大量抗生素用于临床。1935磺胺的临床应用开创现代微生物治疗的新纪元现在是2页\一共有53页\编辑于星期五抗生素时代感染仍是

人类健康的主要“杀手”现在是3页\一共有53页\编辑于星期五新出现或“再出现”的感染性疾病

HIV/AIDS、Ebola（依波拉病）、Hantavirus（汉坦病毒）

新型肝炎、新型克－雅病（疯牛病） 大肠杆菌O157、霍乱O139

环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosis（艾利希体症）肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 和登革出血热…免疫抑制患者机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎…细菌耐药愈演愈烈－PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA…

－ESBL、ampC、SSBL、金属酶….

－MDR结核菌…

美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!!

现在是4页\一共有53页\编辑于星期五从病原菌到超级细菌1920医院感染的主要病原菌链球菌。1960MRSA出现，取代链球菌成为医院感染

主要病原菌。耐青霉素肺炎链球菌同时出现。1990耐万古霉素肠球菌、耐链霉素“食肉链

球菌”被发现。2000-至今出现MDR绿脓杆菌，ESBL+的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌，MDR鲍曼不动杆菌......

现在是5页\一共有53页\编辑于星期五2010版CLSI明确指出现在是6页\一共有53页\编辑于星期五目前临床关注的耐药问题

ResistancesofClinicalConcerns革兰阳性细菌金葡菌–

MRSA,VISA,VRSAVRE(地理上差别)肺炎链球菌

–青霉素和喹诺酮耐药

革兰阴性细菌肠杆菌科－ESBLs喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类碳青霉烯类非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌)喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类,碳青霉烯类现在是7页\一共有53页\编辑于星期五肠球菌耐药性1.肠球菌对一些抗生素天然耐药。2.获得性耐药由质粒或转座子通过结合转移。3.1978年首次报道到对庆大霉素高水平耐药粪肠球菌，1988年首次报道对庆大霉素高水平耐药屎肠球菌，1987年西欧最早发现抗万古霉素肠球菌。4.屎肠球菌比粪肠球菌更易出现万古霉素耐药。5.对万古霉素耐药性是由于独特酶的表达，修饰细胞壁前体单位，从而使之不再与万古霉素结合。现在是8页\一共有53页\编辑于星期五6.对万古霉素耐药性的三种表型：VanA:对万古霉素和替考拉宁产生耐药，耐

药特性是可诱导的，并在屎肠球菌和粪肠球菌中得到证实。VanB:具低水平耐药性倾向，由万古霉素诱导

分化，但仍对替考拉宁敏感。VanC:临床重要性最低，特性未充分了解，仅

对万古霉素有基本耐药性，其组成不存在屎肠球菌和粪肠球菌之外的肠球菌。现在是9页\一共有53页\编辑于星期五金葡菌对万古霉素的耐药性1.

1992年，Noble等将肠球菌耐药基因vanA通过结合转移传递给金黄色葡萄球菌，成功地构建了“实验室VRSA”，该研究结果支持金黄色葡萄球菌对万古霉素的耐药可以通过肠球菌的vanA转移而来的推测。2.1997年日本报道了世界上第一株临床分离的万古霉素中介金黄色葡萄球菌（VISA）。3.

1997年，Hiramatsu等报道了世界上第一株临床分离的异源性万古霉素中介金黄色葡萄球菌（hVISA）。4.

2OO2年6月，美国报道了世界上第一株万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）。现在是10页\一共有53页\编辑于星期五115.2003年，Weigel等证实了VRSA携带的耐药基因来源于共同分离的粪肠球菌，，这证明了VRSA的出现是由于获得了肠球菌耐药基因vanA的结果。金黄色葡萄球菌通过该机制获得的万古霉素耐药，一般呈高水平表达，其MIC可达128mg／L或更高。6.其他可能耐药机制1）细胞壁增厚：临床分离的VISA和hVISA均存在不同程度的细胞壁增厚现象。因此，细胞壁增厚是金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药的一个重要表型特征，且与其耐药程度相关。这种未分离出vanA基因而仅通过细胞壁增厚的耐药，一般为低水平表达，通常其MIC不超过32mg／L。

现在是11页\一共有53页\编辑于星期五2）抗生素选择性压力：VISA的出现是在抗生素选择性压力下诱发细菌变异，而不是获得其他细菌耐药基因的结果。3）细胞壁成分改变：⑴肽聚糖交联减少，是否为金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药的重要机制尚存争议，有待进一步探讨；⑵青霉素结合蛋白（PBPs)变化，PBPs改变导致金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药的机制尚未阐明，有待进一步研究。现在是12页\一共有53页\编辑于星期五CLSI推荐意见：所有ESBLs+菌均视为所有青霉素类、头孢菌素类（三、四代）氨曲南耐药！亚胺培南是治疗产ESBLs细菌最佳药物；哌拉西林/他唑巴坦高剂量延长注给药方案也能获得良好疗效；头孢哌酮/舒巴坦疗效差。（中华医院感染杂志，2010，20：2110-2113）现在是13页\一共有53页\编辑于星期五对于ESBLs+大肠埃希/克雷伯菌

《热病》高敏感性的药物：碳青霉烯、氟喹诺酮、氨基糖苷类、多粘菌素较敏感的药物（敏感率30-60%）：替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、氯霉素、四环素类（多西、米诺）、TMP、TMP-SMXESBL+肺克的治疗选择14对头孢他啶及其他三代头孢、氨曲南耐药亚胺培南、美罗培南对碳青霉烯、头孢菌素耐药多粘菌素E现在是14页\一共有53页\编辑于星期五2001年国际首次报道从肺炎克雷伯菌分离到KPC-1；2006年国内首次报道发现产KPC-2型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌；近几年国内多次报道对碳青霉烯泛耐药的产KPC酶的肺炎克雷伯菌；2009年CLSI建议对耐碳青霉烯类抗生素的肠杆菌科细菌做改良Hodge试验，了解耐药的分子流行病学特点及感染控制；2011年浙江省人民医院报道产KPC的肺炎克雷伯菌达59.5%；现已发现KPC10个变异酶，均具碳青霉烯酶活性；产KPC菌株常同时产其他β内酰胺酶（ESBLS酶），从而对多种抗菌药物耐药。KPC酶现在是15页\一共有53页\编辑于星期五金属酶一种含有一种或几种金属离子作为辅基的结合酶；大部分β-内酰胺酶的活性位点是丝氨酸残基，但也有一小部分活性位点为金属离子的酶类；第一个发现的以金属离子为活性中心的酶是由蜡样芽抱杆菌产生的头孢菌素酶，能被EDTA所抑制；1988年Bush首次将该酶定名为金属β-内酰胺酶(metalloβ-1actamase)，简称金属酶。金属β-内酰胺酶耐受β—内酰胺酶抑制剂且可水解几乎所有β—内酰胺类抗生素(包括亚胺培南)；该酶已在气单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌中发现，其中嗜麦芽窄食单胞菌的亚胺培南耐药性由染色体介导，而脆弱拟杆菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌中质粒介导的突变株在日本已有报道；现在是16页\一共有53页\编辑于星期五由粘质沙雷氏菌产生的金属β—内酰胺酶IMP-1型可在类似接合子的intl3上移动，已经传播到铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌和产碱杆菌；金属酶可以水解碳青霉烯类和最近开发的第四代头孢菌素。金属β-内酰胺酶有广泛传播的潜力，对几乎所有的β—内酰胺类抗生素均具有水解活性，是目前所知的最强的β-内酰胺酶。现在是17页\一共有53页\编辑于星期五抗菌药物滥用的后果

由于细菌耐药，人类可能会回到没有抗菌药物使用年代的状态，人类将再一次面临很多感染性疾病的威胁。现在是18页\一共有53页\编辑于星期五－寻找新的抗感染药物-新药越来越少－限制人以外(畜牧业)使用-减少对人类的影响－加强抗感染药物的临床管理-分级和分线－合理使用抗感染药物-优化抗菌治疗－优化抗感染药物使用策略-减少抗生素选择性压力－加强医院感染的控制-减少耐药菌株院内传播

细菌耐药的临床对策

-MeasurestoResistance现在是19页\一共有53页\编辑于星期五主要表现:无指征的预防药物，无指征治疗用药，选择错误的品种、剂量、给药途径、给药次数及疗程不合理等。抗菌药物的不合理使用和滥用，一方面增加了药品不良反应和药源性疾病的发生；另一方面造成了细菌耐药性的不断增长，致使一些有效的抗菌药物不断减效甚至失效，危及广大人民群众的身体健康和生命安全。抗菌药物不合理应用原因现在是20页\一共有53页\编辑于星期五

我国抗菌药物不合理应用调查显示：每年约有三万名儿童因不恰当地使用耳毒性药物而造成耳聋，其中95％以上为氨基糖苷类药物。一项对药源性死亡病例的分析结果显示，在225例药源性死亡中，由抗菌药物引起的死亡为97例，占43.1％。现在是21页\一共有53页\编辑于星期五造成抗菌药物不合理使用甚至滥用的原因是多方面的，其中抗菌药物在临床应用中缺乏明确的指导性原则供医师遵循是一项非常重要的原因。借鉴国际经验，制订适合我国国情的《指导原则》，用以指导医师合理规范地使用抗菌药物，对于提高我国细菌性感染的抗菌治疗水平，保障患者用药安全，减少细菌耐药性十分必要和紧迫。现在是22页\一共有53页\编辑于星期五卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部联合发文；目的：推动合理使用抗菌药物，规范医疗机构和医务人员用药行为。特点：是指导原则，不涉及具体的给药方案。卫医发〔2004〕285号现在是23页\一共有53页\编辑于星期五

卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部，2004年10月9日联合召开《抗菌药物临床应用指导原则》施行新闻发布会，向社会公布《抗菌药物临床应用指导原则》的有关内容，并要求各级各类医疗机构和医务人员认真学习，切实贯彻执行。

现在是24页\一共有53页\编辑于星期五《指导原则》主要内容现在是25页\一共有53页\编辑于星期五《指导原则》中抗菌药物临床应用的基本原则在临床治疗中必须遵循，各类抗菌药物的适应证和注意事项以及各种感染的病原治疗则供临床医师参考。《指导原则》对抗菌药物应用中的管理也提出了要求，应当遵循。

现在是26页\一共有53页\编辑于星期五卫办医政发〔2009〕38号现在是27页\一共有53页\编辑于星期五手术名称抗菌药物选择颅脑手术第一、二代头孢菌素；头孢曲松颈部外科（含甲状腺）手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术第一代头孢菌素周围血管外科手术第一、二代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦胸外科手术(食管、肺)第一、二代头孢菌素，头孢曲松心脏大血管手术第一、二代头孢菌素泌尿外科手术第一、二代头孢菌素，环丙沙星一般骨科手术第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术(骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术)第一、二代头孢菌素，头孢曲松妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）常见手术预防用抗菌药物表注：1.Ⅰ类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。2.Ⅰ类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉

1-2g；头孢拉定

1-2g；头孢呋辛

1.5g；头孢曲松

1-2g；甲硝唑

0.5g。3.对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。4.耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染。现在是28页\一共有53页\编辑于星期五2011年卫生部抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿），要求起施行抗菌药物专项整治活动，被称为“史上最严厉的抗菌药物整治活动”现在是29页\一共有53页\编辑于星期五抗菌药物专项整治重点内容（一）明确抗菌药物临床应用管理责任制（二）开展抗菌药物临床应用基本情况调查（三）建立完善抗菌药物临床应用技术支撑体系（四）严格落实抗菌药物分级管理制度（五）加强抗菌药物购用管理（六）抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内（七）定期开展抗菌药物临床应用监测与评估（八）加强临床微生物标本检测和细菌耐药监测（十）落实抗菌药物处方点评制度（十一）建立省级抗菌药物临床应用和细菌耐药监测网（十二）建立抗菌药物临床应用情况通报和诫勉谈话制度(十三)严肃查处抗菌药物不合理使用情况现在是30页\一共有53页\编辑于星期五抗菌药物专项整治目标

门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%；住院患者抗菌药物使用率不超过60%；微生物样本送检率不低于30%；抗菌药物使用强度力争控制在40DDD

以下；I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%；住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时；I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过24小时。现在是31页\一共有53页\编辑于星期五抗菌药物应用的基本原则1、明确适应症；2、药物敏感试验选择抗菌药物；3、根据抗菌药物特点应用；4、根据患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案。现在是32页\一共有53页\编辑于星期五制定治疗方案时遵循的原则品种：病原和敏试结果；剂量：感染部位和程度；给药途径：轻症口服，重症、全身性感染静脉给药，序贯给药；尽量避免局部应用；给药次数：PD/PK，某些喹诺酮类、氨基糖苷类一日给药一次；现在是33页\一共有53页\编辑于星期五因感染不同而异，一般用至体温正常、症状消退后72~96h；特殊情况妥善处理；败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核等需要长疗程方能治愈，并防止复发。

疗程现在是34页\一共有53页\编辑于星期五

联合用药指征1、病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染；2、单一抗菌药物不能控制的需氧菌和厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染；3、单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等感染；4、需长疗程，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染；5、有协同抗菌作用，联合用药时可减少毒性大的药物的剂量；现在是35页\一共有53页\编辑于星期五判断用药是否合理的标准有无指征应用抗菌药物；选用品种及给药方案是否正确、合理：品种；给药剂量；给药途径；局部给药；给药次数；疗程；联合用药。现在是36页\一共有53页\编辑于星期五抗菌药物选择上应重点考虑①药物的药代动力学和药效动力学特点;②不同药物的耐药性和诱导耐药性的能力;③药物的组织通透性;④给药时间和剂量;⑤药物的毒副作用。现在是37页\一共有53页\编辑于星期五抗感染药物的药效学/药动学杀菌/持续作用药物治疗目标PK/PD测定浓度依赖/PAE长氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑高血清药物峰浓度Cmax/MIC或24hAUC/MIC时间依赖/中-长PAE克林霉素、红霉素/阿奇霉素、利奈唑酮、四环素、万古霉素增加给药剂量24hAUC/MIC时间依赖/无青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单酰胺类延长给药时间%T>MIC38Craig,WA:IDCNo.Amer17:479,2003andDrusano,G.L.:CID44:79,2007.现在是38页\一共有53页\编辑于星期五39T>MIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯类20-30%40-50%现在是39页\一共有53页\编辑于星期五时间依赖/无PAE抗菌药物最佳杀菌浓度应维持在4-5×MIC，再增加浓度并不增加效应不提倡增加给药剂量和给药频次，推荐持续的或延长时间的静脉滴注现在是40页\一共有53页\编辑于星期五41PK/PD-----美罗培南0.5giv30min---3h100.010.01.0MICg/mL30分钟点滴3小时点滴％T>MIC增加30％Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

延长点滴时间或持续给药现在是41页\一共有53页\编辑于星期五42MSSA肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌各给药方法均同等3小时点滴给药有显著性优势铜绿:美平1giv0.5或3h的TA%分别为82.5%和93.4%美平1gq8h—给药持续时间0.5、1、2或3h2000例DrusanoGL.ClinInfectDis,2003,36(S1):42-50现在是42页\一共有53页\编辑于星期五时间（小时）药物浓度MIC0Peak:MIC－氨基糖甙Cmax/MIC8~12，临床有效率90%临界值：Cmax/MIC10~12AUC:MIC(AUIC)－氟喹诺酮AUIC<125，细菌清除率<30%AUIC>125，细菌清除率80%临界值AUIC>125CraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.浓度依赖性抗生素的药效学参数现在是43页\一共有53页\编辑于星期五氨基糖苷类推荐Cmax/MIC为10-12，超过此峰浓度值不会提高疗效。与每日多次给药相比：延长给药间隔时间可以缩短疗程，获得更大的Cmax，增强抗菌活性，降低耳毒性和肾脏毒性，减少耐药菌株的产生。每天多剂量给药常导致相对低的Cmax/MIC（<5)，相同总剂量的药物单剂量冲击（30-60min内静注）可得到更高的比值（>10)。现在是44页\一共有53页\编辑于星期五每天一次使用氨基糖苷类的禁忌

妊娠；严重肝病（腹水）；中性粒细胞减少；重大烧伤（>20%)；革兰氏阳性菌感染（此时氨基糖苷类用于抗生素协同作用）；严重肾病（肌酐清除率<30ml/min)；肠球菌心内膜炎者。现在是45页\一共有53页\编辑于星期五2006年，美国临床实验室标准化协会(CLSI)降低了万古霉素对金葡菌的折点：万古霉素不敏感金葡菌的定义分类CLSI2006年之前CLSI2006之后EUCAST*敏感(VSSA)≤4≤2≤2中敏(VISA)8–164-8耐药(VRSA)≥32≥16≥4EUCAST*：欧洲细菌敏感性测试委员会对万古霉素敏感性不同的金葡菌的MIC定义(μg/ml)异质性万古霉素中介金葡菌(hVISA)的定义为亲代对万古霉素敏感(MIC≤2μg/ml),子代中却含万古霉素MIC值较高的菌株.KyraChuaetal.CurrentOpinioninInfectiousDiseases.2009;22:525–534.现在是46页\一共有53页\编辑于星期五47MIC值升高可降低临床疗效万古霉素对金葡菌的MIC值不断攀升MIC增高金葡菌所致感染的预后更差美国一项纳入92例MRSA感染患者的回顾性研究显示：与MIC值≤1.0mg/L的菌株相比，MIC值≥1.5mg/L的菌株所致感染的临床失败率增加了2.4倍KyraChuaetal.CurrentOpinioninInfectiousDiseases.2009;22:525–534.现在是47页\一共有53页\编辑于星期五48万古霉素用药剂量参考指标体外及动物模型研究显示：24小时药物浓度-时间曲线与MIC的比值(AUC/MIC)是评价万古霉素有效性的最好指标AUC/MIC值≥400时，万古霉素的临床疗效及细菌清除率最高药物谷浓度与AUC成正比，增加药物谷浓度可有效增加AUC/MIC值影响万古霉素用药剂量的因素包括：感染类型：对严重、深层感染疗效不明显致病菌MIC值：MIC升高可降低AUC/MIC值药物毒性：万古霉素谷浓度＞20mg/L可增加药物毒性KyraChuaetal.CurrentOpinioninInfectiousDiseases.2009;22:525–534.现在是48页\一共有53页\编辑于星期五491g/12h的传统用药剂量无法有效治疗重度MRSA感染经研究，如果致病菌的MIC为1mg/L，万古霉素的谷浓度只有达到≥15mg/L时，

才能保证AUC/MIC值≥400.PK/PD研究证实：对于MIC为1mg/L的金葡菌所致感染的ICU患者，每日使用3-4g万古霉素才可保证AUC/MIC达到治疗有效值.KyraChuaetal.CurrentOpinioninInfectiousDiseases.2009;22:525–534.现在是49页\一共有53页\编辑于星期五50重度MRSA感染的治疗万古霉素并不适用于用于治疗MIC4-8mg/l的VISA感染KyraChuaetal.CurrentOpinioninInfectiousDiseases.2009;22:525–534.使用大剂量万古霉素(负荷剂量为25–30mg/kg)，并密切监测治疗失败情况及药物毒性反应考虑到药物安全问题，推荐使