抗抑郁药物的研究进展【文献综述】

文献综述药学抗抑郁药物的研究进展[摘要]抑郁症是一种发病率高、严重危害身心健康的慢性症。抑郁症的治疗方法很多，以往主要给予心理治疗。近20年来，随着抑郁症病因学研究的进展，逐步确立了药物治疗的主导地位。抗抑郁的药物包括化学合成药、植物提取物及中成药。本文就抗抑郁药物的研究进展进行综述。[关键词]抑郁症；抗抑郁药；研究进展TheresearchprogressofantidepressantsAbstract:Depressionisachronicdiseasewhichishighincidenceandseriouslyaffectsthephysicallyandmentallyhealthylife.Therearemanymethodstotreatdepression,andthepreviousmainmethodispsychologicaltreatment.Overthepast20years,withtheresearchprogressofdepressionetiology,pro-gressivelyestablishthedominantpositionofdrugtreatment.Antidepressantdrugsincludechemicals-yntheticdrugs,plantextractsandproprietaryChinesemedicine.Thispaperstudiesofantidepressantsarereviewedinthispaper.Keywords:depression;antidepressants;researchprogress[1]30005亿人正遭受着抑郁症的折磨[2]20)5(5-HT(DA[3][4][5]等因素有关，新发病机制的发现很大促进了新药的研发。临床上治疗抑郁症的药物产品主要由以下五大类构成。即选择性的五羟色胺再摄取抑制(SSRI、三环类抗抑郁药TCA、去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取抑制剂NaSSAMAO、五羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNaR）[6。目前，许多人又把目光转向植物提取物及中成药上。现就抑郁症的药物研究现状和进展做一概述。常规抗抑郁药1.1单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和可逆性选择性单胺氧化酶抑制药(RIMA)MAO减少中枢神经系统内单胺类神经递质的氧化降解，提高神经元突触间隙递质浓度，从而产生抗抑郁作用。此后相继有很多类似的化合物用于临床治疗，主要有苯乙肼、异丙肼等。经长期临床观察，这类药物易于引起肝脏损害、高血压危象、急性黄色肝萎缩等严重的不良反应，是心血管病人和老年患者的禁药，所以国内逐渐停用。80MAO2AMAOIs抗抑郁作用重新得到确MAOIs[7]酶代谢，与许多药物如TCA、丁螺环酮、卡马西平、许多降糖药等有相互作用，需谨慎和其他药物合用。1.2三环类抗抑郁药(TCAs) 20世50年代末至今抗抑郁作用经受了考验，即使与TCAs对神经递质的选择性差，所以不良反应TCAsTCAs有丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、多虑平等，其5-HT和NENE可用于迟滞的抑郁症；阿米替林和多虑平具有镇静和抗焦虑作用，用于激越和焦虑状的抑郁症；氯丙咪嗪用于具有强迫症的抑郁症。[8]。该药起效较快，不良反应少且轻微，不宜长期服用，因可致依赖性。1.3四环类抗抑郁药(HCAs)NE再摄取抑制药，抗抑郁作用与三环类相当，但有起者。目前，投入临床应用的有马普替林、米安色林，瑞波西丁。NENE再摄取来增强中NE功能，对肾上腺素α，H1D2，毒蕈碱胆碱受体的亲和力低。药理和生[9]。常见不良反应有口干、失眠、出汗、便秘等。1.4选择性5-HT再摄取抑制药(SSRIs)SSRIs是目前新药开发中最多的一类,对52HT再摄取有高选择性抑制作用，几乎不影响其他神经受体，作用位点相对“单一”，不良反应少，目前已成为全球广为应用的抗抑郁一线药物。SRIs的缺点是起效慢，用药后4～6周才产生明显效果。目前常用的药物有氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰和氟伏沙明。氟西汀为二环类化合物，1988SSRI疗强迫症。本品不良反应较少，主要有恶心，其他如头痛、口干、失眠、皮疹等均较轻，发生率也[10]。也有报道在治疗不典型抑郁症的疗效上，氟西汀不如文拉法新及吗氯贝胺。另外，氟西汀还可能通过中枢神经的作用，改善功能性消化不良。5-HT再摄取作用最强，选择性高，与其他药相互作用少，可推荐作为老年抑郁症病人[12](DA加。它能改善患者的认知和注意力，用于脑卒中后抑郁症状。5-HT5-HT回收最弱，通常需较高剂t=15h100mg/d，睡1/2前服用。临床经验显示，它能有效治疗各种类型的抑郁症；也有报道认为，它是较好的抗强迫症药，并能有效治疗社交焦虑症、惊恐性障碍、躯体变形障碍。另外该药激动DA神经元突触前膜上5-HT受2体，抑制DA释放，改善妄想，故对妄想性抑郁也效。5-HT再摄取而发挥药效，对胆碱能、组胺或肾上腺素受体的亲和力低，无认知功能或精神运动性障碍。该药特点是起效快、耐受性好，能迅速改善焦虑和失眠，对伴焦虑不宁的抑郁症患者疗效较好，对惊恐障碍和社交焦虑症疗效显著。对伴有严重肝、肾损害或严重心脏损[14](ED)[15]在SSRI药物中，帕罗西汀对性功疲乏无力、体重增加和性功能障碍等。5-HT再摄取的选择性较强，对其它神经递质及其受体的影响较小，不影响认知t1/2=3320～60mg/dSSRIP450酶的影响最小，因此几乎没有药物配伍禁忌。1.5选择性5-HT及NESNRI)5-HT及NE5-HTNE神经递质的功能，发SSRIs周，提示其抗抑郁起FDA抗焦虑作用有助于早期缓解抑郁症状，增加患者的依从性。缓释剂口服吸收好，相对生物利用度在96%～104%，t约为15h，适用于广泛抑郁症病人的长期维持治疗。1/2SSRI[17]。1.6肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA) 米氮平主要作用机制为增NE能，5-HT能的神经功能及特异性阻滞5-HT2及5-HT3受体，拮抗中枢肾上腺素能神经突触前α自身受体及25-HT及NEH1[18]15mg·d-1，1次睡前服用，有效剂量为15～4517多巴胺重摄取抑制剂（DA）[19]DA5-HTNE的影响较[20]。1.8选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NaRI）瑞波西汀是第一个完全意义上的NARI，通过NENE5-HT没有影响或影[21]。NE的再摄取有较强的阻滞作用，同时拮抗突触前αNENE[22]。马普替林是四环结构，为抑制突触前膜对NE再摄取的抗抑郁药。有较强的抗抑郁、中度的抗胆郁。药物起效时间比三环类抗抑郁药(TAC)快，不良反应较SSRI多，尤其是容易诱发癫痫，因此对合并有癫痫的抑郁症患者应慎用。1.9其他非典型抗抑郁药5-HT再吸收促进剂噻奈普汀[24]作用机制为增加大脑皮质和海马神经元对5-HT的再吸收。每周1可能有头晕、口干、胃肠不适。10抗抑郁天然药物(Neuroston)[25]，贯40％5-抑制单胺氧化酶，作用于多巴胺及去甲肾上腺素来实现其抗抑郁作用，因此，它的抗抑郁作用是各种药物有效成分综合作用的结果。4～16mg/kg柴胡皂苷不能缩短小鼠和2040mg/kg80mg/kg方抑郁症增效药TRD)缩短起效时间，超过半数患者可从中受益，不失为一种有价值的选择。1锂盐Bschor等[26]对累计83828项研究进行荟萃分5020然锂盐的应用也受多尿、烦渴、震颤及甲状腺功能减退等不良反应限制，但在常规抗抑郁药治疗无效时，锂盐常作为首选增效剂。2.2抗焦虑药抗焦虑药丁螺环酮可通过突触前膜5-HT1A自身受体脱敏和突触后5-HT或5-HT2下1A调，增强5-HT能神经系统的活动，产生抗抑郁作用。丁螺环酮应用初期的抗焦虑作用和继之出现的抗抑郁效应是其作为“增效剂”的基础[1]。2.3新型抗精神病药物有研究认为，抑郁症患者存在中脑边缘系统多巴胺功能失调和受体功D1D4受体有作用，或5-HT2A应用时都显示抗抑郁药合用小剂量抗精神药比单用抗抑郁药起效快，疗效显著，且没有明显增加不良反应[27]。4其他增效药其他如甲状腺素，吲哚洛尔，普拉克索的抗抑研究相对较为充分，临床应用也相对较为广泛[28]。新药的开发研究1P物质物质(SP)与抑郁的发生有关，SP广泛分布NKI[29]1989PMKP物质拮抗剂CP96345情绪调节的区域)的神经活动。3.2CRH受体拮抗剂肾上腺皮质激素释放激素CRH通过广泛分布于中枢的CRH受体的介导而调1CRH1CRHR1-1919NBI-34041[30]。3.3谷氨酸受体拮抗剂刺激性氨基酸神经传导子功能失调在抑郁症的病源学和病理生理学中起着重要的作用。其中谷氨酸离子受体NMDA受体拮抗剂(包括美金刚、拉莫三嗪、氯胺酮)对于TRD治疗有效，但尚缺大样本临床随机对照研究。谷氨酸代谢受体mGlu-R受体拮抗剂MPEP，MTEP在强迫游泳和小数悬尾试验中也获得抗抑郁作用[31]。3.4COX22抑制剂大量资料证明抑郁症的发生与免疫激活导致细胞因子分泌增多有关。临床和动物实验研究结果证明，COX-2抑制剂塞来西布作为辅助治疗对双相情感障碍患者的抑郁或混合发Thl/Th2[32]治疗将是抑郁症治疗的一个新途径，但需要临床大样本的验证。此外，COX-2抑制剂与心脏病和中风等副作用有关系，临床用药的安全性仍需进一步的研究。3.5褪黑素类似物昼夜生理节律模式的破坏已被认为是抑郁症病理生理学中的病原学因素之一，褪黑素是一种内源性神经激素，参与调解哺乳动物的昼夜生理节律。Servier公agometatine[33]52HT受体竞争性拮抗。该药对所有类型抑郁症都有效且副作用小。结论抗抑郁药的发展为治疗抑郁症提供了更有效的武器，但对于新型抗抑郁药尚需积累更多的临床资料，以便在具体应用时选择最适宜的药物。对于新型抗抑郁药的研究，目前主要希望在以下方面有所创新：(1)疗效方面：疗效更高，作用谱更广，包括能快速缓解自杀企图，对焦虑症状与焦虑谱(2)5-HT综合征、诱发躁狂和快速循环、突然停药的“撤药综合征(3)药物相互作用方面：减少药物相互作用，注意疗(4)增加在特殊人群中应用的安全性，如老年、儿童、躯体疾病患[15]。参考文献[1]王银.抑郁症药物治疗的研究进展[J].安徽医药，2010，14(2)：234-236..5-/5-[J].200，1160：1381-1384.FlorianH,MarcusI.CentralCRHsystemindepressionandanxietyevidencefromclinicalstudieswithCRH1receptorantagonists[J].EuropeanJournalPharmacol,2008,583(2):350-357.ChakiS,OkuboT,SekighchiNonmonoaminebasedapproachforthetreatmentofdepressionandanxietydisorders[J].RecentPatentsonCNSDrugDiscovery,2006,1(1):127RothermundtM,AroltV,FenkerJ,etal.Differentimmunepattersinmelancholicandnonmelancholicmajordepression[J].EurArchPsychiatryClinNeurosci,2001,251(1):90 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