原药等同性认定讲课稿

原药等同性认定原药等同性认定TechnicalMaterialEquivalenceDetermination---ABarrierinAgrochemicalRegistrationinOverseasCountries原药等同性认定-FAO有关规定；所谓等同性是指：不同来源的原药在化学组成上的相似性。如果新来源的原药与参照原药的危害性等同或更安全，则可以认为新来源的原药与参照原药等同。这是基于这样的认识：“化学上的等同物应该具有等同的生物效应”(可以减少资料要求)。■参照原药是那些全部风险评价已经完成而且已经被某国主管部门做出接受登记决定的原药；■只有那些已经被列入ISO目录的有明确结构和性质的物质才能作为等同性认定的参照物或被认定物。所以等同性认定不涉及那些微生物有效成分、不涉及化学组成不明确的物质如植物提取物、动及其衍生物等。■当新的或不同的登记申请人要求登记“相同原药”(与已经获得登记的某种原药“相同”)时，中国农药出口多属于此类；■当改变生产过程或／和改变生产原料的质量时，或／和改变生产地址，或／和增加一个或多个生产地时(澳大利亚和美国原药产地批准与此类似);■当大规模商品化生产的产品资料需要与中试产品(或实验室小试产品)的资料进行比较时(出口登记中少见).等同性认定是一把双刃剑！积极意义：等同性认定的目的是减少不必要的各种试验，以节约各种资源和降低成本；负面影响：由于等同性认定在操作上的多变性容易使其演变成为“技术壁垒”，增强了登记申请获准原药等同性认定的要求等同性认定的依据是：■原药组成等同；■和/或毒理学(甚至包括生态毒理学)等同。实际登记时不同国家对等同性认定的资料要求不同：■有些国家只要求原药组成资料；■有些国家要求原药组成及毒理学资料。FAO提出的原药化学等同性认定标准(2006)等同性认定的主要标准是杂质组成和含量。■杂质的定义：除有效成分和惰性组分(inerts)以外的，其他存在于原药中的由生产过程产生的或在贮存过程中降解形成的任何物质。■重要杂质(significantimpurities)：由于(生产)过程变化产生的或可能产生的含量≥1g/kg的杂质被视为重要杂质。要明确杂质的化学本质(结构鉴定)，在产品规格中注明，还要标明最高含量。根据杂质的毒理学和生态毒理学特性，重要杂质可能被作为相关杂质或非相关杂质对待。■相关杂质(relevantimpurities)：生产过程或贮存过程中产生的杂质，如果与有效成分相比其对健康或环境具有毒理学重要性，或者能对被处理作物产生药害，或者影响有效成分的稳定性(所以FAO把某些原药产品的水分也作为相关杂质)，或造成其他不利影响，这些杂质都被视为相关杂质。同样，要明确这些杂质的化学本质(结构鉴定)，在产品规格中注明并标明最高含量。FAO对原药中相关杂质(重要杂质)的要求举例TechnicalProductRelevantImpurities2-amino-3-hydroxyphenazine：Maximum0.5mg/kgofthebenomylcontentDiazinonO,S-TEPP:Maximum0.2g/kg;S,S-TEPP:Maximum:2.5g/kgDimethoateOmethoate:Maximum2g/kg；Isodimethoate:Maximum3g/kg.Water:Maximum2g/kg.sulfanenitrothionEndosulfan-ether:Maximum10g/kg；Endosulfan-alcohol:Maximum20S-ethylfenitrothion:Maximum20g/kgGlyphosateFormaldehyde:Maximum1.3g/kgoftheglyphosateacidcontentN-Nitrosoglyphosate:Maximum1mg/kgInsolublesin1MNaOH:Maximum:0.2g/kgHexazinoneCarbamicacid,ethylester(ethylcarbamate):Maximum0.05g/kg(50ppm).ParaquatdichlorideFree4,4'-bipyridyl:Maximum1.0g/kg(1000ppm).Totalterpyridines:Maximum0.001g/kg(1.0ppm).PicloramHexachlorobenzene:Maximum0.005%ofthepicloramacidcontent必须满足下列所有条件才被认为化学等同：■原药有效成分最低含量及杂质组成与FAO/WHO已经发布的产品规格吻合；■经鉴定其纯度(有时需要将异构体比例计算在内)不低于参照物且没有发现新的杂质；■所有非相关杂质的经鉴定(采用参照物的鉴定方法)其含量限不超过如下水平：参照物FAO规格规定的含量限待鉴定物最大允许增量含量限的50%化学等同性认定的三种结果■化学等同，不需要进一步判定(结论明确)；■化学上不等同，因为在有效成分最低含量和相关杂质等方面与FAO已制定的规格不符(结论明确)；■仅仅依据化学等同性标准难以判定等同性(危害性)，所以需要进一步评价由于有效成分含量的变化或杂质的不同是否会造成比参照物更严重的危害。靠杂质组成难以确定等同性时怎么办？主要依据现有的资料进行评价，得出的结论可能有三种：——新来源的原药不会造成更大的危害，因此与参照物等同(明确结论)；——新来源的原药与参照物不等同，因为它比参照物造成更大危害(明确结论)；——新来源的原药含有一种或多种毒理学(生态毒理学)不明的杂质，所以需要更多的资料做评价(如果要求毒理试验数据，则需要强有力的理由)，实际就是需要毒理学等同性认定。需要毒理学等同性认定的杂质可能有三种情形■没有毒理学影响的杂质：已知毒性很低的杂质(不重要的惰性组分、矿物盐、水等)，一般不需要■具有已知毒理学影响的杂质：如果存在某种新杂质(参照物中没有的)，则必须提交很好的资料来证明该杂质不会使新来源的原药比参照原药更具危害性，不能提交足够证据就视为不等同。如果杂质是参照物中也有的而且是相关杂质，则需要进一步评价该杂质的量是否可被接受。■毒理学影响未知而且含量超过1g/kg的新杂质或者含量增加(与参照物比)的非相关性重要杂★FAO提出了毒理学(生态毒理学)的等同性评价标准。农药企业如何应对原药等同性认定。首先需要正确认识等同性认定■FAO目前已经制定的产品标准数量有限，远远不能满足农药产品开发的速度；很多产品的化学等同性没有合理的参照物；■只有少数国家明确采用了FAO等同性认定方法：巴西、阿根廷、南非等。美国在制定自己的等同性认定方法，澳大利亚有类似FAO的方法(以化学等同性为主，也制定了400多种原药的标准)；但是事实上很多国家在不同程度上以不同方式在使用着类似等同性认定的思路来要求农药登记资料；■很多国家可能采用已经获得登记的跨国过公司的产品作为参照物；然而跨国公司的产品具有很多不确定性，情况不明；■通过等同性认定的方法，减少实验资料的要求应该是未来的大趋势；■导致中国产品“无所适从、诚惶诚恐”，害怕面对“等同性认定”。做好原药5批次全分析是应对原药等同性认定的关键农药原药全分析的种类(根据等同性认定要求)全分析类别狭义全分析广义全分析分析指标做好5批次全分析需要考虑的因素■5批次全分析用到什么国家？■目的国有没有具体要求[GLP,Non-GLP,是否要求实验室的GLP证书，对报告具体内容的要求 (欧盟、美国、澳大利亚有具体要求)]；■实验室是否历史悠久、经验丰富，对目标产品经验如何，其报告被那些国家接受过；GLP实验室的数据得到那些国家的互认；室是否有现成的相应杂质标样、没有的话是否可以自己合成还是需要请别人合成、完成报告需要的一些理化指标)，有什么样的分析测试仪器设备，是否能够按照FAO产品规格要求进行试验，报告撰写的格式是怎样的；实验室是否愿意提供GLP资格这证明；■与实验室之间的沟通是否顺畅等；■关于样品准备：首先了解FAO，或其他国家对原药样品纯度的要求，在没有国际或国家标准的前提下，了解提供什么含量的样品为好(需要了解跨国公司的产品纯度)，当然最好不要脱离工厂的实际生产能力；■与样品有关的资料或材料：样品生产批号、样品分析单(COA),MSDS,工艺路线、原料规格等需要认真准备，以备需要；■签订试验合同：需要依据上述问题尽可能详细地在合同内体现双方的权利和义务，在正式报告形成之前要求事先审查报告草稿，有权提出修改意见等。往往我们是被动接受实验室单方面提出的合同，要有提出合同修改意见的勇气。GLP选择CountryGLPLab(ProductChemistry)ArgentinaMICROQUIMS.A.AustraliaAgriforScientificPtyLtdBrazilBioagriLaboratoriesLtdChinaNutriChemLaboratoryCo.Ltd.FranceANADIAGIndia1.JaiResearchFoundation2.RallisResearchCenter3.InternationalInstituteofBiotechnologyandToxicology(IIBAT)=FormerlyknownasFredrickInstituteofPlantProtectionandToxicology(FIPPAT)ItalyChemServiceSwitzerlandRCCLtd(alsoinIndia)USAStillmeadow,Inc.SouthwestResearchInstitute全分析的技术问题5批次分析的主要技术目标：把原药样品中含量超过1g/kg的重要杂质(包括水分)，尤其是相关杂质，定性定量地分析出来，一般还需要测定其他项目(如丙酮不溶物、灼烧残余物、酸度等)，某些产品还还测定特殊项目(如草甘膦原药中的氢氧化钠不溶物)。■理想的全分析应该是把原药中含有的主要杂质(这里主要指有机杂质)分离出来，并使其达到一定的纯度和积累到一定的量，然后做出每个杂质的四大谱图(MS/NMR/IR/UV)，有时需要进一步的谱图如二维NMR等，再根据谱图结合产品工艺过程等有关信息确定出每个杂质的化学结构。样要求之后作为标样使用，或者通过合成的办法获得(纯化或合成的需要结构鉴定和含量分析数据才能判断其能否用作标样)。■采用杂质标样作为参照物采用色谱方法或其他方法对原药样品中的杂质进行定量分析；针对每个组分建立分析方法，每个分析方法都需要进行确证；但是上述过程可能需要很多时间和经费，难度也■MS-确定化合物准确的分子式；提供某些一级结构信息；■NMR(1H/13C)-提供质子(H)和碳骨架信息，把各种元素和集团连接起来；息，可以相互印证；■有些结构信息在各个谱图上可能都能显示出来，也起到相互印证的作用；■总之，只有综合运用各种手段才能准确的确定未知物的化学结构，而且需要图谱解析人员有丰富的■采用HPLC-MS或GC-MS确定重要杂质(>1g/kg)的数量；■多数仅根据HPLC-MS/MS或GC-MS来确定杂质的化学结构；因为此时无法获得杂质的IRNMRUV用HPLC-UV可获得UV图谱)；■有些购买、合成杂质标样(用四大谱对合成的杂质的结构进行确认)；把合成的杂质经适当纯化作为标样；标样用于杂质分析方法的建立以及对原药杂质进行定量分析；获得的杂质标样还可以用来反证前面根据MS对杂质的结构鉴定是否正确；■有的没有任何杂质(不购买不合成杂质)，采用面积归一化或其他手段(如将有效成分作为“标样”对有关杂质进行定量)对杂质进行定量分析；■分析其他项目如水分含量等；■撰写分析报告。常见的5批次全分析报告存在的主要问题MS■NMR谱图只做1H-NMR或13C-NMR其一；■定量分析普遍采用HPLC或GC面积归一化法，有很大不合理性；■在没有分离杂质的情况下无法提供原药中所含杂质的全部四大谱图【GC/HPLC-MS,HPLC-NMR 什么是合理的5批此次全分报告■采用合理的手段对原药中的主要杂质(尤其是相关杂质)进行定性鉴定(先进行粗筛，然后选定代表性批次进行杂质定性)；■对所用的有效成分标样及杂质标样的来源/结构鉴定信息要有交待；无法得到的杂质需要从样品中■对有效成份和杂质的进行定量分析，采用HPLC-UV检测时，要对不同待测组分的最佳UV吸收波一般不需要确证；■在了解制造过程以及所用原料的前提之下应该对杂质的产生做出适当解释；■要求提供各种代表性谱图，各种图谱要求清晰可辨，对其在结构鉴定中的作用要有合理的解释和说■物料平衡做到在98-102%的范围内。■不要盲目崇拜国外实验室(他们并非万能)；■立足自