2021免疫衰老与炎症诞生

2021免疫衰老与炎症诞生（全文）

摘要

衰老是人类最神秘的经历之一。目前，免疫衰老与炎症在人类衰老过

程中的作用越来越受到重视。本文概述了近年来免疫衰老与炎症方面的新

观点新进展。

关犍词：免疫衰老，炎症，巨噬细胞，线粒体，自由基，细胞因子

无论从生物学角度还是从社会心理学角度来看，衰老都是一个非常复

杂的过程。衰老是人类最神秘的经历之一。关于老化的定义很多，但没有

一个可以捕捉到它的复杂性本质，没有真正定义这些老化特征之间的基本

相互作用以及它们如何相互作用，这将影响对整个复杂衰老过程的认知。

新的炎症概念是Franceschi教授于2000年提出的。它揭示了衰老的

系统性复杂本质。现在认为，炎症是受到遗传和环境因素影响的、对终身

促炎过程的一种适应性免疫反应，或对终身压力反应的免疫变化过程。它

为原始的概念添加了新的内容，从而为更好地理解炎症和衰老的本质开辟

了道路。

目前，人们试图选择将免疫系统作为一个整合模型，将免疫与衰老整

合成一个复杂的系统，进而阐明免疫、炎症影响整个有机体命运及衰老的

机制。它展示了一种潜在的多模式干预方法，包括整体的优化老化过程，

实现健康长寿的方法。本文概述了近年来免疫衰老与炎症方面的新观点新

进展。

1.免疫功能随年龄增长而衰退

目前，对衰老过程中免疫变化的认识有了很大的进步。最重要的变化

是对适应性免疫系统衰退的认识；对先天免疫系统衰老的理解也发生了范

式变化。免疫功能随年龄增长而下降。

1.1.适应性免疫的改变：T细胞表型和功能衰退

1.1.1.胸腺退化

适应性免疫反应是进化上最复杂的免疫反应。这是因为它具有特异性

记忆能力(克隆型免疫系统)。适应性免疫系统衰老相关变化的最重要原因

之一是胸腺退化。这一过程在生命早期就开始了，并导致T细胞组织几乎

完全收缩、纤维化和脂肪化。胸腺退化被认为是随着年龄增长最重要的表

型变化,即幼稚(na?ve)T细胞(CD4+和CD8+)的减少，因为它们的

输出在20岁至70岁之间减少了大约两个数量级。记忆T细胞比例的增加，

部分是由于na?ve淋巴细胞胸腺输出量的减少，部分是由于同源抗原(包

括重复的病毒再激活）的反复挑战，它们在外围组织过度产生。几十年来，

共识仍为幼稚T细胞的收缩老化，这解释了为什么某些疾病在增加，如感

染、癌症越来越多，和老年人为什么不能有效地应对疫苗接种，作出如年

轻人的反应。

从未遇到同源抗原的naiveT细胞的减少导致T细胞库（TCR的寡克

隆）的减少，这些T细胞不能识别完全新的抗原，如癌症新抗原。目前，我

们还不确定独立于胸腺池的幼稚T细胞，是否足以提供足够数量的功能效

应因子，以及TCR库的多样性是否足以在生命周期中处理新的抗原。

随着年龄的增长，遇到挑战并做出反应的T细胞克隆会越来越缩小，

留下一些记忆T细胞。这些细胞变得更加衰老或衰竭，并产生大量的促炎

细胞因子和介质。这些促炎因子反过来也会刺激其他细胞在免疫功能丧失

的情况下变得代谢活跃。

因此，这些表型改变导致T细胞功能的改变，包括增殖、迁移、细胞

因子的产生和对病原体的杀灭衰退。在T细胞功能障碍的背后，随着衰老

细胞膜的变化。膜变得更加坚硬，从而减少了免疫突触的形成，而免疫突

触是引发正确细胞反应所必需的初级结构。免疫突触内各种信号分子的运

动也随着衰老而受损。因此，T细胞内通过TCR和CD28诱导的信号传导

被破坏了。

1.1.2.T细胞信号通路和代谢障碍

事实上，几乎所有的信号通路都被破坏了，这妨碍了正常的保护性T

细胞功能的启动。CD28的完全丢失(以及在老化T细胞中观察到的表达下

降),不仅决定了T细胞的命运(从初始T细胞到TEMRAT细胞),而且还

决定了IL-2的产量减少和T细胞免疫代谢能力的改变。当受到刺激时，T

细胞的代谢从氧化磷酸化(OXPHOS)转变为需氧糖基化，其产生的ATP更

少。由于mTOR信号转导通路的改变，这种转换在老化的T细胞中无法

有效发生，无法提供所需的能量。因此，随着年龄的增长，表型、功能、

信号通路和代谢的障碍，共同导致T细胞功能的衰退。

综上所述，所有这些适应性免疫反应的变化被认为是所谓年龄相关疾

病(ARD)发生的基本机制，这是通常或病理性衰老的基本属性。这些适应

性免疫系统的变化是否能够从病理和临床两个方面解释我们在衰老过程

中所观察到的一切，有待进一步证实。

1.2.先天免疫功能的衰退

1.2.1.先天免疫细胞功能和表型的改变

目前认为，与适应性系统相比，先天免疫系统不仅仅会随着年龄的增

长而衰退。先天免疫系统中存在的多样性比最初认为的要多。组成这一免

疫臂的细胞有中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、NK细胞和其他一些不

总是特异的细胞。它们的功能多样化，以应对众多的挑战，即使以非特定

的方式应对反应，但效应因子数量相对有限。这种情况类似于被称为蝴蝶

结或沙漏结构：大量输入信息通过数量有限的效应器，这些效应器根据整

合的信息协调响应，对更大范围的下游目标产生影响。

随着时间的推移和暴露，先天免疫系统所有这些细胞有许多表型变

化。随着应激挑战的增加，这些细胞会脱离基本的静止状态，变得越来越

活跃。单核细胞表型发生变化，从经典状态向中间和非经典状态转变。这

些非经典单核细胞是否可能比经典单核细胞反应性更强尚未形成共识，但

它们在某种程度上更具有炎症性，并表现出一些衰老/衰竭的属性。NK细

胞的CD56表达也发生了非常明显的转变从CD56明亮表型到CD56昏

暗表型，具有明显的功能改变，前者更具炎症性，后者更具细胞毒性。

1.2.2.先天免疫系统功能的下降

先天免疫系统有三个主要功能。第一种是通过持续的清理功能，避免

和减轻各种挑战所造成的各种内部和外部损害的发生发展。在这个意义

上，先天系统与适应性免疫系统并行，以维持内功能稳态。二是通过可溶

性介质（如IL-12）启动适应性免疫系统。第三个功能是所有这些吞噬细胞

（最重要的是树突状细胞）的抗原呈递。当先天反应不够有效或充分时，这

些抗原呈递保证了防御向适应性免疫系统的过渡。大多数研究认为，吞噬

细胞的这些功能(尤其是趋化、吞噬、抗原呈递和杀伤功能)随着年龄的增

长而衰退。

先天免疫细胞感知诸多挑战是通过各种特定的受体，类似于适应性免

疫系统。先天免疫系统也在很大程度上依赖于这些危险识别受体和模式识

别受体(prr)充分发挥作用。其中最重要的是toll样受体(Toll-1汰ereceptor,

TLR)、nod样受体(NOD-likereceptor,NLRP)和rig样受体(RIG-like

receptor,RLR)。这些特定的信号通路保证了适当的细胞反应。随着年龄

的增长，这些受体的数量及其信号通路会发生变化。如前所述，这些变化

将导致这些细胞功能下降。

1.2.3.先天免疫记忆与过度刺激后瘫痪

先天免疫系统中最重要的发现之一是，老年人的细胞处于紧张性激活

状态，产生更多的促炎介质，包括自由基和促炎细胞因子。然而，当受到

刺激时，它们不能通过增强保护功能来做出充分的反应。目前还没有对这

一现象的解释。这个先前在衰老过程中所描述的神秘现象，开始在一个吞

噬细胞中观察到。

几年前，有人提出假设，即使是先天免疫系统也拥有某种记忆。这种

记忆被称为先天免疫记忆或训练先天记忆。这意味着每次先天系统遇到了

新的挑战，通过在细胞水平所谓免疫生态(immunobiogr叩hy)的代谢

和表观遗传变化，使细胞变得更加能够对抗抗原入侵。然而，这种瀑布的

最终结果是细胞的瘫痪或无功能。这意味着当它们受到刺激时，它们不能

再做出反应。有关先天免疫记忆的描述与衰老过程中观察到的先天免疫反

应相吻合。因此，衰老会导致一种经过训练的先天免疫，这种免疫可能明

显有利于对抗生活中的重复感染或其他挑战，但可能会在过度刺激后瘫

痪。

2.炎症诞生的新概念

2.1.衰老、免疫老化与炎症新概念

Franceschi教授和他的同事发表了关于老化或长寿的炎症新概念。这

是一个革命性的概念，它不仅改变了我们对免疫系统老化的看法，也改变

了我们对整体老化的观念。因为观察到生活是在各种压力源的持续压力下

进行的。为了维持生命，应力源应该将它们的压力振幅最小化，或通过不

同的抗应力机制来疏导。这被作者称为抗衰老网络。

先天免疫系统和适应性免疫系统的实验数据表明，在衰老过程中，潜

在的促炎状态不断增加，后来被Franceschi教授称为免疫传记，并导致

了炎症现象。许多不同的应激或应激源是由化学物质通过细胞损耗和抗原

挑战引起的，同时导致免疫反应的持续刺激增加。与此同时，从低级真核

生物到最进化的哺乳动物（包括人类），生物体已经发展出非常强大和多样

化的手段来对抗这些压力。这些过程包括抗氧化、消炎和抗癌过程。此时,

整个免疫系统也可以被认为是一个抗应激系统，巨噬细胞可能是其中心。

他们是在承受多种压力的同时，能够协调身体对各种压力的适应性免疫反

应。在这种情况下，巨噬细胞处于炎症概念的中心阶段，因为它们是应激

反应的主导。

2.2.衰老过程中的炎症：适应与不适应性反应

整个炎症在衰老过程中发挥了非凡的作用，这可能是一种适应或不适

应过程。是基于适应的中心网络理论，代表了对炎症这一概念的进化上的

重要贡献。这可以解释整个进化，如果我们考虑激效理论，所有持续良好

的最小压力训练系统，即坏的、有毒的压力源的杀死和系统瘫痪。这与

Selye对应激现象的描述是一致的。这种想法的下一个基本属性是，在达

到某个阈值之前，随着年龄增长而发生的变化，包括免疫变化可以被认为

是一种适应能力的结果，它整合了从生物体水平到分子水平的所有反应，

并包括不同的系统水平，如神经-内分泌-免疫超系统。因此，沿着这条思

路，整个过程可能是适应性的，并导致极端长寿和减少损害的状况。

另一种可能是适应性不良，越过了用任何方法都不可能控制的门槛，

结果是不成功或病理性衰老，其特征是疾病和虚弱无法控制，导致早期功

能衰退和死亡。这也将时间的相对重要性纳入了衰老过程的方程式中，因

为在年轻受试者中，达到阈值的速度减慢了，百岁老人也是如此。而在病

理性老化中，时间会加速。由于各种原因，阈值会非常迅速地达到，导致

自主性的丧失和死亡。

2.3.衰老与炎症过程中的基因与环境因素

炎症的新概念，使我们对基因和环境在衰老过程中的作用有了完美的

理解。个体达到炎症前不可逆阈值转点的速度，受到其基因构成的限制，

而基因构成在很大程度上受应激源的质量及其引发的反应的调节。每个个

体的衰老部分可能各不相同，这使得在个体水平上很难预测衰老及其速

率。这也强调，随着年龄的增长，与年龄有关的疾病可能有两种类型的遗

传成分或背景；第一个是负责炎症背景的基因，而第二个赋予了强壮或脆

弱的基因。这就解释了为什么在存在相似的环境生态时，个体对疾病的易

感性会有很大的不同。

IL-6的作用：随着年龄的增长，这种促炎细胞因子有时甚至在百岁老

人也会升高到异常高的水平，但其后果因人而异。百岁老人对这种增加有

很强的抵抗力，因为他们体内有一个强大的抗炎网络，可以保护他们免受

有害源的侵入，但同时也保证了IL-6水平的增加在对抗压力方面有足够的

作甩总之，老化的炎症(inflammaging)按原概念本身既不是有害的，

也不是有益的，以自适应的方式进化可能是有益的或有害的，不适应的方

式取决于遗传和环境背景，取决于个人年龄老化的病理寿命改变。

3.炎症的演变

3.1.炎症：从巨噬细胞为中心到多级炎症过程

在过去的几年里，人们认为炎症过程不仅仅是由先天系统的主导细胞

巨噬细胞引起的，还包括许多其他与衰老相关的过程。这些过程作为炎症

过程，促进了炎症的发生。

首先，衰老作为一种普遍的衰老现象，被认为是炎症过程是一个重要

因素。复制性衰老模型认为，细胞在一定数量的分裂后，由于细胞防御功

能的消耗导致端粒长度减少，细胞对增殖和细胞死亡都产生了抵抗力。所

以，这些衰老的细胞填补了器官的空间。最初，它们被认为是代谢不活跃,

但最近的研究表明，它们可能具有极强的炎症性，并有助于炎症的发生。

这种现象通常被称为衰老相关的分泌表型(SASP)。

与其他生物相比，衰老细胞在人类衰老过程中的作用，目前还没有普

遍的共识。从进化的角度看，功能细胞向衰老细胞转化的过程是一个非常

古老和有用的过程。然而，就像在炎症的情况下一样，参与的细胞数量或

它们的代谢活动的阈值，将决定它们在其他衰老过程中的作用，无论是适

应或不适应。其次，微生物组在机体任何部分的作用，通过发展的失调或

病原体的存在可能有助于炎症的发生。随着年龄的增长，在机体各个部位,

尤其是肠道内，有益微生物和有害微生物之间存在着许多不平衡。这些不

良微生物会诱导产生大量的促炎介质，这可能会导致炎症。微生物群是一

个独立的宏基因组系统，但在整个生命过程中与功能良好的免疫系统密切

相关。可以想象，最初被描述为炎症的微生物不仅可能作为应激源，也可

能作为免疫系统的组成部分。百岁老人的微生物群进化也是这样的。

3.2.先天免疫越过阈点时，会转而攻击机体自身

免疫系统激活与衰老的基本水平相关。训练有素的先天免疫作为一种

已经提到的先天免疫记忆，由于表观遗传和代谢的变化，免疫系统一经刺

激，就有一个不断升级的逐步激活过程，下一个响应总是比前一个更有效。

这为免疫系统提供了一个强大的工具。由此推论，正如炎症中引入的阈值

理论，训练有素的先天免疫力在越过阈点时，会转而攻击机体自身，产生

瘫痪状态。

最后，衰老过程中由线粒体协调的代谢变化也可能导致炎症。线粒体

可能通过直接产生自由基或产生内部垃圾（如mtDNA释放到细胞质中并

被内部prr检测到）来促进炎症的发生。此外，线粒体通过保护微生物而产

生重要的细胞因子，如ifn-I密切参与免疫过程。线粒体也产生各种具有

促炎或抗炎作用的丝裂素，与免疫反应密切相关。免疫细胞内部能量的产

生将决定其功能。在未来，线粒体将成为包括炎症在内的免疫功能的一个

更重要的调节环节。

4.炎症是老化的的首要因素

4.1.对衰老过程中炎症概念需要重新认识

过去的观点认为，特别自从衰老的九种标志物建立以来，炎症过程（整

合在细胞间通信标志中）被视为衰老过程中有害的现象。如果停止炎症，衰

老可以停止、减缓，甚至治愈。被定义为在无感染情况下发生的炎症过程

（低级别，临床不可见，慢性，全身性）是衰老的一个基本属性。但大多数

时候，消炎过程（炎症的一个基本推论）完全被忽略了。

因此，将衰老过程视为一种疾病是不全面不严谨的。认为炎症是一个

风险因素，为了实现健康的衰老，应该完全逆转这一风险因素。这种炎症

概念对免疫衰老的整体概念化是有害的。这损害了老龄化作为复杂进化系

统的方法论，正在损害对衰老现象的细致入微的理解。

综上所述，对炎症最初概念的误解和扭曲导致了许多有害的概念应

用，导致以一种单向和简化的方式来考虑炎症，以解释衰老过程中可能发

生的一切。这也排除了任何将免疫变化与衰老整体统一起来的尝试。最后,

它助长了老年科学提出的衰老是一种可预防疾病的错误概念。

其实，老化现象也是适应性的，因此必须优化而不是对抗。即非感染

性炎症也是随着年龄发生变化的一个病生过程而已。炎症和免疫衰老是一

枚硬币的两面。它们都是在免疫生态整合于环境生态的推动下进化的，以

协调充分和适应内外部挑战的反应。这说明引起免疫衰老的促炎因子与维

持免疫衰老的促炎因子之间存在着相互作用。考虑到许多相互关联的过程

因素，一个更基本的多模态炎症干预是可能的，也是科学的。

4.2.免疫衰老、炎症与C0VID-19

由SARS-CoV-2病毒引起的C0VID-19大流行，年长的患者付出了

巨大的代价，因为他们比年轻的患者病得更重，死亡率更高。对这一事实

最合理的解释是与衰老有关的两个众所周知的有害过程，即免疫衰老和炎

症。

已有许多文章试图将临床途径和死亡率与上述两个过程联系起来。然

而，即使解释似乎很吸引人，理由不可攻破,如果我们考虑inflammaging

的原始描述的性质，我们可以清楚地知道，在大多数情况下，免疫衰老与

inflammaging可能是一个因素。这种疾病最近的发展和向年轻人口的转

移也支持了这种论点。因此，我们现在如何概念化免疫衰老/炎症与

C0VID-19的关系？

因此，C0VID-19新的感染，为以不同的方式思考和理解免疫衰老/

炎症过程提供了新的动力，将其整合到一个复杂的系统生物学方法中思考

很有裨益（图1）»

图1将最初的概念与新的科学发展相结合的炎症概念化理解。在免疫

衰老/炎症的终生形成过程中，存在着许多不同途径的压力。由此产生的

依赖于生理阈值的介质/调节器将导致长寿或病理性衰老。遗传学和环境/

表观遗传学的伴随作用也已阐明。所有这些过程都是时间相关的，同时定

义了免疫生态的基本概念。

4.3.炎症让我们对衰老有了一个积极的认识

考虑到免疫老化，从进化的角度看，这一现象被认为是单向有害的。

反过来，这一新视角开辟了一种更细致入微的方式来理解老龄化和与年龄

有关的疾病的发生，并可能最终为个性化地理解每个