双膦酸盐类药物的临床应用

河北医科大学生物中心欢迎教授光临学术交流会双膦酸盐类药物的临床应用第1页双膦酸类(Bps)药品临床应用双膦酸盐类药物的临床应用第2页Bps定义Bps是无机焦磷酸盐（PPi）有机类似物，是以两个P-C键连接在同一碳原子上而形成以P-C-P为特征有机化合物。双膦酸盐类药物的临床应用第3页Bps分类依据抗骨吸收强度及分子结构可分为两类：含氮双膦酸盐（N-Bps）:帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸非含氮双膦酸盐（NN-Bps）：依替膦酸钠、氯屈膦酸钠双膦酸盐类药物的临床应用第4页Bps合成历史1865年：第一次由德国化学家合成；1968年：依替膦酸盐合成；1969年：氯屈膦酸盐合成；1978年：帕米膦酸盐合成；双膦酸盐类药物的临床应用第5页

焦磷酸盐

OOOROOPOPOOPCPOOOORO

BPs和PPi结构比较

双膦酸盐双膦酸盐类药物的临床应用第6页Bps名称演变“二”和“双”问题

disphosphonates

二膦酸盐国外1979年以前使用

bisphosphonates双膦酸盐国外1979年以后使用

90年代以后，国际会议全用此名称国内至今没有统一，双膦酸盐和二膦酸盐混合使用“磷”和“膦”问题

PPi

为无机磷酸化物，故应写成“磷”字

Bps为有机膦酸化物，故应写成“膦”字，而不能写成“磷”字双膦酸盐类药物的临床应用第7页Bps发展史上重大转折侧链中引入氨基侧链中氮原子至关主要一定范围内侧链长度侧链中含有环状结构双膦酸盐类药物的临床应用第8页Bps发展史上重大转折R’

和R’’侧链上各加入一个氯原子——氯屈膦酸钠R’’侧链上加入一个氨基——帕米膦酸钠R’’侧链碳链延长，含四个碳，再加入一个氨基——阿仑膦酸钠R’’侧链上引入含氮原子吡啶环——利塞膦酸钠R’’侧链上引入含两个氮原子咪唑环——唑来膦酸钠将帕米膦酸氨基上氮二甲基化后形成奥帕膦酸盐，在奥帕膦酸盐基础上，在氮原子上引入一个饱和莛链——伊班膦酸钠双膦酸盐类药物的临床应用第9页OCH3OOPCPOOOHO

依替膦酸盐结构式双膦酸盐类药物的临床应用第10页OCIOOPCPOOCIO

氯屈膦酸盐结构式双膦酸盐类药物的临床应用第11页O(CH2)2OOPCPOOOHO

帕米膦酸盐结构式NH2双膦酸盐类药物的临床应用第12页O(CH2)3OOPCPOOOHO

阿仑膦酸盐结构式NH2双膦酸盐类药物的临床应用第13页OCH2OOPCPOOOHO

利塞膦酸盐结构式N双膦酸盐类药物的临床应用第14页OCH2OOPCPOOOHO

唑来膦酸盐结构式NN双膦酸盐类药物的临床应用第15页O(CH2)2OOPCPOOOHO

伊班膦酸盐结构式NCH3(CH2)4CH3双膦酸盐类药物的临床应用第16页Bps在生物医学方面发展简史通用名称上市时间上市国家代表产品生产厂家依替膦酸钠１９７７年美国邦德林依膦成都制药厂连云港正大天晴氯屈膦酸钠１９８６年芬兰迪盖钠骨膦哈药人集团芬兰利拉斯药厂帕米膦酸二钠１９８９年瑞士博宁阿可达深圳海王诺华阿伦膦酸钠１９９５年美国英国FOSMAX天可美国MERCK企业海南曼克星利塞膦酸钠１９９６年美国Actonel唯善河南天方药业伊班膦酸钠１９９６年德国奥地利邦罗力艾本罗氏企业河北医大生物唑来膦酸钠２０００年加拿大天晴依泰Zometo正大天晴诺华双膦酸盐类药物的临床应用第17页Bps作用强度比较BPsThedataisfromtheAmericanAssociationforCancerResearch

EtidronateClodronatePamidronateRisedronateAlendronateIbandronateZoledronate11010010001000050000100000双膦酸盐类药物的临床应用第18页Bps作用理化作用：与PPi类似抑制磷酸盐形成减缓磷酸钙溶解预防钙盐聚集抑制异位钙化核医学骨骼示踪剂生物学作用：抑制骨吸收抗肿瘤作用抑制尿路结石和牙石产生抑制异位钙化双膦酸盐类药物的临床应用第19页Bps作用机制在组织水平作用机制对骨吸收抑制主要是对骨重建或骨转换抑制，表现为骨密度增高、骨生化指标下降骨密度增高大约于4%-8%骨吸收指标最先下降，2个月到达最低水平，骨形成指标出现稍晚，6个月时到达最低水平双膦酸盐类药物的临床应用第20页Bps作用机制在细胞水平作用机制Bps主要作用于进行骨吸收破骨细胞和成骨细胞作用于破骨细胞：主要是抑制破骨细胞活性、活化或诱导破骨细胞凋亡。作用于成骨细胞：主要经过成骨细胞间接作用于破骨细胞，抑制破骨细胞活性，到达抗骨吸收作用。双膦酸盐类药物的临床应用第21页Bps作用机制在分子水平上作用机制N-Bps抑制蛋白异戊烯化，经过甲羟戊酸盐通道诱导破骨细胞凋亡NN-Bps代谢成ATP类似物质及其它双膦酸盐类药物的临床应用第22页Bps药代动力学吸收：口服Bps吸收主要在胃肠道在动物和人体都非常低，吸收率普通为1%左右分布：吸收后主要沉积于骨骼，不沉积于其它器官半衰期：在血浆期半衰期很短，为1小时在骨内半衰期很长，最长可达10年排泄：主要经过肾脏排泄，且肾脏去除率很高

双膦酸盐类药物的临床应用第23页Bps毒理学●Bps对机体毒性很低●无致畸、致突变和致癌作用●对生长发育期动物和生长久儿童骨骼毒性作用主要表现在长骨干骺端成棒状畸形，骨质硬化●对骨骼以外器官和组织毒性，最快发生改变是肾脏●口服N-Bps可引发胃肠道炎症性改变●

Bps急性毒性反应是低钙血症●有些Bps（帕米和唑来）可引发ONJ（下颌骨坏死）

双膦酸盐类药物的临床应用第24页Bps临床应用●高钙血症●恶性肿瘤骨转移性疼痛●骨质疏松症●

Paget病●异位钙化●成骨不全●高雪氏病●骨性关节炎●骨纤维异常增殖症●原发性高草酸盐血症●骨血管瘤

双膦酸盐类药物的临床应用第25页●抑制骨吸收，提升骨密度●抑制骨痛●降低骨折发生风险

BPS治疗骨质疏松疗效双膦酸盐类药物的临床应用第26页●使用阿仑膦酸钠3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱、髋部和腕部骨折发生风险约50%，降低无脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约48%●使用伊班膦酸钠3年以上能降低脊柱骨折发生风险约50%●使用利塞膦酸钠3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约41-49%和非脊柱骨折发生率36%●使用唑来膦酸3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约65%和非脊柱骨折发生率53%

BPS治疗骨质疏松疗效双膦酸盐类药物的临床应用第27页

《防治骨质疏松中国白皮书》主编上海华东医院朱汉民教授指出：

BPS是一类治疗骨质疏松提升骨强度药品，同时也含有抑制异位钙化作用，在治疗骨质疏松症长久应用中有利于阻止骨质增生，抑制骨痛

BPS溶化骨质增生作用双膦酸盐类药物的临床应用第28页

中南大学湘雅一医院李康华、雷光华教授在《中国微创与骨科杂志》上发表《骨质疏松与骨关节炎相关性研究进展》指出：即使OP和OA还没有被清楚说明，但临床治疗研究表明——对OP治疗有效药品被认为对OA一样有效，对于OP合并OA患者，临床医师应选取对二者都有利方法，比如维生素D和双膦酸盐BPS溶化骨质增生作用双膦酸盐类药物的临床应用第29页各种Bps详细适应症批复依替膦酸盐：（国外）Paget病、异位钙化、高钙血症（国内）Paget病、异位钙化、高钙血症、骨质疏松症氯屈膦酸盐：（国外）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛（国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛帕米膦酸盐：（国外）Paget病、高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛（国内）Paget病、高钙血症阿仑膦酸盐：（国外）Paget病、骨质疏松症（国内）绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症利塞膦酸盐：（国外）Paget病、骨质疏松症（国内）绝经后骨质疏松症双膦酸盐类药物的临床应用第30页各种Bps详细适应症批复伊班膦酸盐：（国外）Paget病、异位钙化、高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛、骨质疏松症（国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛、骨质疏松症唑来膦酸盐：（国外）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛、骨质疏松症（国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛注：伊班膦酸钠是当前全部双膦酸盐类药品中批复适应症最广一类药品。双膦酸盐类药物的临床应用第31页各种Bps副作用依替膦酸盐：●胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）、食管炎、消化性溃疡●抑制骨矿化，造成骨软化症，易于出现病理性骨折，●血磷显著增高，●味觉一过性丧失氯屈膦酸盐：●口服剂型上消化道症状同依替膦酸盐●剂型主要表现为低血钙、上感样症状、骨骼肌肉酸痛、可引发肾损害双膦酸盐类药物的临床应用第32页各种Bps副作用帕米膦酸盐：上感样症状（发烧、骨骼肌肉酸痛）局部出现血栓性静脉炎骨矿化受阻下颌骨坏死肾功效损害阿仑膦酸盐：上消化道症状（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）、食管炎、消化性溃疡、急性上感样症状、眼球巩膜炎利塞膦酸盐：同阿仑膦酸盐双膦酸盐类药物的临床应用第33页各种Bps副作用伊班膦酸盐：上感样症状（发烧、骨骼肌肉酸痛）首次注射时出现，约5%，无须处理，2-3天后消失，再次注射时无此症状唑来膦酸盐：上感样症状（发烧、骨骼肌肉酸痛）、急性肾损害、下颌骨坏死注：伊班膦酸盐是全部双膦酸盐类药品中毒副作用最小药品，且是唯一有良好肾脏安全性药品，可用于肾功效不全患者。双膦酸盐类药物的临床应用第34页各种Bps不良反应对照肌酐升高：依替为8%

氯屈为5%

帕米为2%

伊班<1%恶心和呕吐：依替为8%

氯屈为7%

帕米为2%

伊班<1%

急性上感样症状：阿伦为20%

帕米为16%

伊班为11%DrugSaf.1999Nov;21(5):389-406.双膦酸盐类药物的临床应用第35页低血钙是常见副作用，普通在应用BPs应注意监测血钙浓度，而严重低血钙只发生于合并使用氨基糖甙类抗生素时，故二药不能同时使用。

注射剂型低血钙双膦酸盐类药物的临床应用第36页

静脉应用主要含氮BPs可产生急性期上感反应，表现为发烧、骨骼肌肉疼痛等症状Pamidronate发生率较高首次可达30%左右，而Ibandronate副反应发生率要低多，普通不超出5%。30%5%注射剂型上感反应SeminarsinOncology,28(4):49-53双膦酸盐类药物的临床应用第37页

总体来讲BPs耐受性良好。应注意是，当大剂量快速静脉输入BPs可造成肾损害。在急性肾毒性试验中，1mg/kg伊班膦酸钠毒性系数为1（6支大鼠中仅有一只出现可逆性肾变反应），而唑来一样情况下毒性系数为3（6支大鼠全部出现急性肾坏死）。13注射剂型肾毒性Toxicology,,191(2-3):159-167双膦酸盐类药物的临床应用第38页伊班膦酸钠肾脏安全性优于唑来膦酸

本研究回顾了伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤4年肾脏不良反应发生率●应用伊班膦酸钠患者肾功效受损发生率比唑来膦酸少3倍之多，分别为10.8％和39.1％(p=0.002)（基于血清肌酐水平）●在每个病人年肾损害发生率唑来膦酸组显著高于伊班膦酸钠组，2.65vs0.87(p=0.007)（基于肾小球率过滤改变）●这些结果再次证实了伊班膦酸钠安全性，并又一次强化了优于其它双膦酸盐药品特点，尤其适合用于已经有肾脏问题多发性骨髓患者（约55％MM患者合并有肾脏损害）●在深入进行两项研究表明，伊班膦酸钠适合用于复发和难治性多发性骨髓瘤患者，而且肾功效已至晚期需要透析患者对伊班膦酸钠依然有良好耐受性

Abstract17501ASCOAnnualMeeting双膦酸盐类药物的临床应用第39页BPs与下颌骨坏死关系●双膦酸盐用药时间越长，下颌骨坏死(Osteonecrosisofthejaw)发生率越高●下颌骨坏死发生并非双膦酸盐药品共同不良反应，主要是唑来膦酸和帕米膦酸●与原发肿瘤性质相关，唑来膦酸在治疗多发性骨髓瘤时,ONJ发生率最高●一旦发生ONJ,停用双膦酸盐药品，也不能使疾病逆转双膦酸盐类药物的临床应用第40页ONJ预防●在应用BPs药品前，最好先到专业口腔门诊进行检验，治疗相关口腔疾患，并随时保持口腔洁净●选取双膦酸盐药品时应慎重，如选取唑来膦酸，连续应用时间最好控制在一年以内，或选取伊班膦酸钠。如病情需要长时间治疗可选取伊班膦酸钠或唑来膦酸＋伊班膦酸钠●在应用双膦酸盐药品时，尽可能防止口腔侵入性手术治疗，如拔牙、根管治疗等。JChenOncol,23(34)8580-7Haematologica,91(7):968-71双膦酸盐类药物的临床应用第41页警告

鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不停有引发急性肾坏死报道，FDA和欧盟药品评价机构于年底，对上述两药说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性警示，于每次用药前后都应进行肾功效监测，一旦出项肾功效受损，应减量或停药。双膦酸盐类药物的临床应用第42页艾本——伊班膦酸钠注射液艾本治疗骨质疏松每季一“滴”好轻松

双膦酸盐类药物的临床应用第43页伊班膦酸钠已同意适应症●1996年治疗恶性肿瘤高钙血症●

年治疗和预防绝经后骨质疏松症（2.5mg每日连续口服）●

年预防恶性肿瘤骨骼事件●

年治疗转移性骨疾病●

年治疗绝经后骨质疏松症（150mg/片/月）●

年治疗绝经后骨质疏松症（3mg/三月一次，I.V）●

年艾本治疗恶性肿瘤高钙血症●

年艾本治疗恶性肿瘤骨转移痛●

年艾本治疗绝经后骨质疏松症双膦酸盐类药物的临床应用第44页伊班膦酸钠作用机理●抑制破骨细胞活性并诱导破骨细胞凋亡●对骨质疏松病人或试验动物模型均能产生骨机械特征增加正面结果●治疗和预防恶性肿瘤骨转移所致高钙血症、骨痛和病理性骨折●直接诱导各种肿瘤细胞凋亡并能抑制肿瘤细胞内分泌●抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质粘附和侵袭作用双膦酸盐类药物的临床应用第45页艾