脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述

脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述2主要内容脂肪酸与脂肪酸转运体系FATPs家族概述FATPs家族成员介绍FATP1-6总结3一、脂肪酸与脂肪酸转运体系1.脂肪酸（尤其长链脂肪酸，LCFA）生理作用与转运[1]：细胞代谢重要能量来源合成细胞质膜多种信号分子（如前列腺素）前体干脆或间接调整如离子通道的激活、酶的功能、脂质代谢和细胞分化的基因表达等细胞活动★虽然在部分组织或细胞中，LCFA可以通过膜受体传递信号，但通常状况下它们须要穿过细胞质膜才能发挥生理功能[2]2.脂肪酸转运方式：简洁扩散（基于细胞膜和脂肪酸都是亲脂性）[3]蛋白介导的竞争性的脂肪酸转运体系（由于长链脂肪酸的摄取过程呈现出快速、饱和、底物特异性以及受激素调整等特点）[4]3.已被证明的脂肪酸转运蛋白脂肪酸移位酶（fattyacidtranslocase，FAT）[5]脂肪酸结合蛋白（plasmamembranefattyacidbinding

protein，FABP）[6]脂肪酸转运蛋白（fattyacidtransportprotein，FATP）[7]4一、脂肪酸与脂肪酸转运体系图1

脂肪酸转运示意图5二、FATPs家族概述1.亦被称为SLC27家族（solutecarrierfamily27）1个家族成员是从鼠脂肪细胞的cDNA文库中克隆得到的，通过在脂肪细胞中的基因过表达发觉其可以促进细胞对长链脂肪酸的吸取，被命名为脂肪酸转运蛋白1（FATP1）[8]目前有6个成员（FATP1-6/SLC27A1-6）分子量63-80kDa2.FATPs拓扑异构结构[9]图2FATPs拓扑异构酶结构6图3FPTP1蛋白结构二、FATPs家族概述2.FATPs拓扑异构结构[9]N端在细胞膜外，C端在细胞质内全部家族有一段311个氨基酸的高度保守序列C端有一个AMP结合区，可能与LCFA结合和吸取有关[10]FATP4还有一个内质网（ER）定位信号区域，负责FATP4转移至内质网[10]7二、FATPs家族概述3.FATPs物种和组织分布很多动物甚至无脊椎生物（如酿酒酵母、黑腹果蝇、秀丽隐杆线虫）有分布植物中还没有FATPs或同源基因的报道哺乳动物中，该家族成员之间的进化差异很明显且有组织特异性FATP1：脂肪组织、心脏等FATP2：肝脏、肾脏皮质层等FATP3：多种组织，肺中的表达量较高FATP4：主要在小肠（肠中唯一发觉的FATPs）、脑8二、FATPs家族概述图4FPTPs组织分布FATPs家族组织分布FATP5：主要在肝脏FATP6：主要在心脏9二、FATPs家族概述4.FATPs亚细胞定位在细胞质膜和胞内都有分布FATP1：主要存在于浆膜上，小部分存在于细胞质内的囊泡上[4]FATP2、5：内质网[11]FATP4：肠绒毛细胞的胞膜但是FATPs的定位不是静止的FATP1在胰岛素调控可以从细胞质迁移至细胞质膜[12]★FATPs的多重亚细胞定位表明白它们在脂肪酸吸取和活化中的双重作用10二、FATPs家族概述5.FATPs的作用对FATPs的作用仍存在争议：（1）LCFA的干脆转运蛋白在鼠脂肪细胞中过量表达FATP1增加LCFA吸取[8]，但此作用须要FATP1形成同型二聚体[13]FATP2、FATP5增加肝细胞LCFA吸取[14、15]其他FATPs的增加LCFA吸取是否须要形成二聚体未知（2）活化LCFA的酶活性（类似ACS酶活性）FATP1缺失突变或FATP1中于ACS活性高度保守的序列突变使ACS酶活性和LCFA吸取下降[16、17]（3）同时具有独立的转运载体和ACS酶活性或与ACSL-1形成复合体[18]或具有内在的ACS酶活性[19]11二、FATPs家族概述图5说明[20]：FATP2/5（红色圈）位于微绒毛（Mv）腔（D）中，调控LCFA的吸取和活化（黄色箭头），细胞质（Cy）脂肪酸合成TG并储存在脂肪小滴（L）中，然后在线粒体（M）中进行氧化，或者在内质网（ER）中进行脂蛋白（LP）合成和分泌（橙色箭头）。对于支链或超长链脂肪酸，会通过过氧化物酶体（Per）进行，同时可能涉及到FATP2。FATP2/5也涉及胆酸的合成（蓝色箭头），从ER起先，Cy通过M、Per，最终分泌到胆小管（BC）。胆汁的肝肠循环须要FATP5的BACS活性重新活化。FATP2在胆囊、胆管细胞中都有表达。图5

肝中FPTP2、FATP5的多重作用12三、FATPs家族成员介绍FATP1FATP2FATP3FATP4FATP5FATP613三、FATPs家族成员介绍1.FATP1主要分布在肌肉、心脏、白色脂肪组织（WAT）、褐色脂肪组织（BAT)，脑、肝、肺、肾、角质形成细胞中也有分布[8、12、21]最先发觉的FATPs，在成纤维细胞3T3-L1中过表达能增加LCFA吸取，在脂肪细胞成熟分化过程中表达量增加[8]基因、激素、环境因素等对FATP1的调控胰岛素的体外调控增加白色脂肪组织的FATP1转录水平[22]但不变更蛋白水平，诱导其从细胞内部向细胞质膜的迁移[23]，从而增加LCFA吸取14三、FATPs家族成员介绍基因、激素、环境因素等对FATP1的调控TNF-的调控下调FATP1表达和LCFA吸取基因敲除对LCFA吸取的作用降低胰岛素诱导的LCFA吸取冷、3-AR（肾上腺素能受体）冷、去甲肾上腺素能增加BAT中FATP1的表达[25]PPARs、TR4FATP1启动子中含有PPAR和TR4调控区，能被PPAR和TR4正调控，从而调整LCFA吸取和脂肪沉积[25、26]15三、FATPs家族成员介绍FATP1的功能（1）对脂肪组织Slc27a1敲除小鼠肌肉和脂肪组织对于胰岛素诱导的LCFA吸取不敏感，但血清中游离脂肪酸浓度上升，表明能重新安排日粮中的脂肪，使其从肌肉和脂肪组织流向肝脏分解，避开日粮引起的肥胖和胰岛素反抗[20]胰岛素通过FATP1调控LCFA吸取调控非寒颤产热，增加冷刺激时的LCFA吸取和代谢，维持体温[20]16三、FATPs家族成员介绍（2）对肝细胞最主要的脂肪酸转运蛋白之一小鼠心肌细胞中过量表达会引起心肌病，如脂毒性心肌病和心肌梗塞[27、28]血脑屏障微脉管内皮细胞中的主要FATPs，可能成为潜在的代谢性心肌病的治疗靶点[29]17三、FATPs家族成员介绍2.FATP2主要分布在肝、肾，胎盘滋养层细胞也有发觉[30]具有多重亚细胞定位，如过氧化物酶体、内质网、微粒体等[15、30]同时具有FATP和ACS活性有关，在肝细胞过量表达FATP2能增加ACS活性，通过吸取活化的脂肪酸和形成胞内脂肪酸浓度梯度促进脂肪酸的吸取[15、30]人体中有两种亚型[31]：FATP2a：调整脂肪酸吸取，ACS活性（尤其对VLCFA）FATP2b：调整脂肪酸吸取18三、FATPs家族成员介绍FATP2的功能（1）对肝细胞脂代谢作用脂肪酸转运蛋白之一过氧化物酶体VLACS：FATP2缺失小鼠肝过氧化物酶体和微粒体的ACS活性下降，但FATP2不是唯一的VLACS[15]Slc27a2敲除小鼠的VLCFA降解削减，但胞内VLCFA水平没有变更[32]；FATP2缺失小鼠能够改善已形成的由日粮引起的脂肪肝和提高胰岛素敏感性[15]调控FATP2有可能成为新的NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）治疗途径19三、FATPs家族成员介绍FATP2的功能（2）对胆酸循环的作用[33]在过氧化物酶体中过量表达能促进胆酸前体THCA形成THCA-CoA，呈现THCA-CoA活性但不能干脆活化胆酸，表明可能涉及胆酸的重新利用（3）对胎儿发育的作用[34]在胎盘内有表达，但Slc27a2敲除小鼠胎盘和胎儿的重量、形态学和甘油三酯含量无变更由于其他FATPs的大量存在，FATP2可能对于胎盘、胎儿发育是非必需的20三、FATPs家族成员介绍3.FATP3在鼠的肺、肾上腺、卵巢和胎儿脑含量较高，但新生和成年的脑中含量较少[21]，在鼠和人的表皮角质形成细胞也有分布[35]但对FATP3是否是脂肪酸转运载体和其亚细胞定位存争议：是否脂肪酸载体：如FATP3只能很微弱的促进LCFA吸取[36]；在FATP3缺失的细胞中ACS活性下降，但LCFA吸取没有变更[35]；亚细胞定位：有探讨在细胞质膜中没检测到FATP3[35]由于没有建立起Slc27a3的动物模型，FATP3的精确功能没有得到证明21三、FATPs家族成员介绍FATP3的功能（1）FATP3的调控[37]在内皮细胞中可被血管内皮生长因子B（VEGF-B）上调表达，在VEGF-B或者VEGFR1酪氨酸激酶缺失的小鼠心细胞中Slc27a3表达显著下降被VEGFR1和NRP1的抗体所抑制表明FATP3由VEGF-B通过VEGFR1和NRP1信号途径调控（2）在心和肌肉细胞脂代谢中的作用[38]在心和肌肉中LCFA通过FATP3进入细胞但在肺中，循环系统中的LCFA可以通过带微孔的内皮干脆进入实质细胞22三、FATPs家族成员介绍4.FATP4主要在肠上皮细胞顶端膜表达，在脑、肾、肝、心和胎盘滋养层细胞和内皮细胞也有低水平表达[29、39]肠的主要脂肪酸转运载体与其他FATPs一样有类似的促进脂肪酸吸取的作用[29]FATP4功能（1）在皮肤中的作用[40]在外皮发育中有重要作用在幼仔角质形成细胞大量表达，但成年后只存在于皮脂腺由于FATP4突变而成的无皱小鼠，皮肤和毛发发育受损，呼吸困难，行动受阻而简洁死亡[40]23三、FATPs家族成员介绍在Slc27a4敲除小鼠中 角质形成细胞过量表达FATP4能挽救这种致命的皮肤病，使得这种小鼠能存活下来并繁殖[41]（2）FATP4的调控[42]Slc27a4敲除小鼠中内皮生长因子（EGF）上调，EGFR被激活，下游信号分子STAT3表达增加用EGFR抑制剂处理Slc27a4敲除小鼠能削减皮肤厚度和表皮屏障紊乱表明对于表皮角质形成细胞，FATP4是必需的，通过负调控EGFR和STAT3信号通路起作用24三、FATPs家族成员介绍（3）在肠细胞脂代谢中的作用饲喂高脂肪日粮的Slc27a4敲除小鼠的生长、体重、肠甘油三酯吸取、胆固醇吸取、肝VLDL分泌没有变更，但血清胆固醇含量、肠上皮细胞甘油三酯和脂肪酸含量上升[43]。而比照组饲喂降血脂药体重和脂肪酸吸取下降，可能是由于肠中FATP4的表达削减引起[44]FATP4在胎儿早期的脂肪吸取和成年动物日粮脂肪吸取有重要作用但调整肠脂肪酸吸取的机制存在争议如条件删除脂肪细胞的Slc27a4的小鼠在高脂肪日粮下的LCFA吸取没有变更，但呈现体重增加、皮下脂肪增多[45]；25三、FATPs家族成员介绍在Slc27a4敲除小鼠的角质形成细胞中过表达FATP4没有变更肠LCFA的吸取和分泌速率[43]。（4）与ACS关系过表达FATP4增加细胞的ACS活性，尤其对于VLCFA[39]对于缺乏FATP4的小时，特异性过表达角质形成细胞中的FATP4须要完整的ASC区域[41]表明FATP4具有活化VLCFA和ACS的功能（5）基因突变与疾病人的FATP4的Gly209Ser的突变与胰岛素反抗的症状有关，并表现出低的体质指数（BMI），获得性肥胖者中的Slc27a4上调[46]26三、FATPs家族成员介绍Slc27a4的外显子3突变（p.C168X）会引起与Slc27a4敲除小鼠类似表型的鱼鳞病早产综合征（IPS）[47]，病人的角质形成细胞中没有FATP4，表皮脂滴增加，VLCFA-CoA合成活性下降[48]另外的IPS病人中视察到与AMP结合区域有关的p.V477D和p.R504H的错义突变[48]以上表明Slc27a4的突变与多态性与人的肥胖、胰岛素反抗、皮肤脂代谢紊乱有关，FATP4在脂肪酸代谢和表皮形成中有重要作用27三、FATPs家族成员介绍5.FATP5主要存在于肝细胞主要的脂肪酸转运蛋白之一FATP5功能（1）在肝、肺细胞中的作用①FATP5是肝细胞的脂肪酸吸取和肝脏的脂动态平衡所必需的，并且与体重调整有关过量表达FATP5促进LCFA的吸取，Slc27a5敲除小鼠肝的甘油三酯和脂肪酸含量下降，但脂肪酸合成酶表达增加[14]饲喂高脂肪日粮的Slc27a5敲除小鼠呈现正常的脂肪吸取，但采食量下降、能量消耗增加导致不能增重[49]28三、FATPs家族成员介绍②与非酒精性脂肪肝（NAFLD）的关系饲喂高脂肪日粮的FATP5缺失小鼠的肝的日粮LCFA吸取下降，体重下降，对于已饲喂高脂肪日粮的小鼠使其FATP5缺失显著降低肝甘油三酯和血清葡萄糖含量以及脂肪微滴沉积[50]早期NAFLD病人的Slc27a5表达增加[51]表明抑制FATP5可能成为治疗NAFLD的新途径（2）在胆酸循环的作用大鼠的直系同源的FATP5和人的FATP5具有胆酸辅酶A连接酶活性[52、33]29三、FATPs家族成员介绍FATP5缺失小鼠胆囊中的胆酸主要是未结合形式的，结合形式的胆酸削减[53]表明FATP5对于胆酸的重新连接是必需的，但不是催化胆酸的重新合成（3）突变与脂代谢异样Slc27a5启动子突变的人餐后胰岛素、甘油三酯、谷丙转氨酶活性上升，表明人的Slc27a5基因多态性与肝损伤、胰岛素反抗和血脂异样有关[54]30三、FATPs家族成员介绍6.FATP6主要分布在心脏，尤其是心肌细胞的肌纤维膜，通常与另外一种脂肪酸转运蛋白CD36共存，在其他组织如皮肤、毛囊上皮细胞和人胎盘滋养层细胞中也有发觉心肌梗塞大鼠中的FATP1/6以及脂肪酸氧化作用都下降[28]Slc27a6的5’UTR中A＞T的多态性的人群有更低的进食/禁食甘油三酯水平、血压和左心室肥大，表明这种单核苷酸多态性（SNP）可能对心代谢疾病有反抗作用[55]由于没有建立起Slc27a6的动物模型，FATP6的精确功能没有得到证明31五、总结1.FATPs介导LCFA的转运可能有4种机制（图6）[56]：FATPs单独介导长链脂肪酸跨膜转运，还可能与其他蛋白如长链脂酰辅酶A合成酶(longchainfattyacyl-CoAsynthetases,ACSL)有亲密联系，从而两者相互作用促进长链脂肪酸的转运FATPs本身就是与膜结合的极长链酰基辅酶A合成酶，诱导脂肪酸通过扩散跨膜进入细胞FATPs既能转运脂肪酸又具有酰基辅酶A合成酶的活性，以到达最佳的脂肪酸吸取方式FATPs是一种多功能蛋白，能区分介导脂肪酸的吸取和酯化作用32图6FATPs介导LCFA的可能转运机制五、总结33五、总结2.由SLC27基因家族编码的脂肪酸转运蛋白FATPs家族对于调控脂肪酸的代谢有至关重要的作用，其特性总结见表1[57]：Table1FATPS家族及其相关特性34Table2FATPS家族功能缺失动物探讨3.通过对小鼠SLC27基因（FATPs）家族和人SLC27基因（FATPs）家族突变的探讨，表明其在维持脂代谢动态平衡中的重要作用，相关探讨结果总结见表2-3[57]：35Table3FATPS家族功能获得性动物研究五、总结4.对SLC27基因（FATPs）家族的进一步探讨可能对人类代谢疾病带来新的治疗方式。36五、总结5.FATPs家族与人类疾病：FATP1功能的丢失变更了餐后血清中长链脂肪酸的调整机制，导致脂肪组织和肌肉中的脂质重新安排到肝脏中，对于饮食引起的肥胖和胰岛素脱敏形成了一个爱护，表明FATP1可能是以后发展新型抗糖尿病药物的探讨对象人类的表型与FATP4缺失的小鼠一样具有严峻的皮肤缺陷、表皮屏障功能异样和长链脂肪酸代谢失衡的特点，说明FATP4的缺失可能影响脂质在皮肤中的分布和平衡抑制Slca2/5的表达也有助于NAFLD的改善。因此，通过基因治疗或小分子抑制剂降低肝脏中FATPs的表达，可能会为NAFLD和胰岛素反抗的治疗供应新的途径37参考文献[1]KazantzisM,etal.BiochimBiophysActa,2011,1821(5):852-857.[2]齐仁立等.

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