病例对照研究专业知识讲座

ArthurL.Herbst,M.D.AssistantClinicalProfessorofObstetricsandGynecologyMassachusettsGeneralHospital,HarvardMedicalSchool,Boston,Massachusetts1病例对照研究专业知识讲座第1页研究实例美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发觉1966～1969年收治7例阴道腺癌患者年纪15～22岁阴道癌占女性生殖系统癌2%阴道腺癌仅占阴道癌5%～10%，非常罕见，常发生于中老年妇女1966年以前该院从未发生过此病7例在15～22岁之间，7例全是腺癌2病例对照研究专业知识讲座第2页Herbst对阴道腺癌危险原因进行探索7例患者加上另一个医院１例患者作为病例组每个病人配4个对照，同病房出生、出生相差≤5天共32个对照

调查员用调查表对病例、对照进行调查阴道局部刺激史、性生活史、避孕药史对她们母亲进行了调查经统计学处理后主要结果见下表3病例对照研究专业知识讲座第3页研究结果4病例对照研究专业知识讲座第4页研究结果总结母亲怀孕期间使用己烯雌酚激素治疗与她们女儿发生阴道腺癌亲密相关怀孕出血及以往流产史也有统计学关联出生时母亲年纪、母亲吸烟、母亲怀孕时照射X线、母亲哺乳史、出生体重、初潮年纪、母亲怀孕时合并症、怀孕时服用其它药品、母亲儿童期疾病、饮食和使用化装品情况、切除扁桃体史、双亲患病史、双亲饮酒史、职业、受教育年限等均与疾病无统计学关联5病例对照研究专业知识讲座第5页乙烯雌酚阴道腺癌Vaginaladenocarcinoma6病例对照研究专业知识讲座第6页病例对照研究Case-ControlStudy7病例对照研究专业知识讲座第7页观察法试验法描述性研究分析性研究现况研究生态学研究……生态比较研究生态趋势研究普查抽样调查8病例对照研究专业知识讲座第8页观察法试验法描述性研究分析性研究病例对照研究队列研究不匹配匹配前瞻性历史性双向性9病例对照研究专业知识讲座第9页选择一组患某病病人与一组无此病对照,调查其发病前对某个(些)原因暴露情况,比较两组中暴露比率和暴露珠平差异,以研究该疾病与这个(些)原因联络.病例对照研究

按是否患所研究疾病区分10病例对照研究专业知识讲座第10页选择一组患某病病人与一组无此病对照,调查其发病前对某个(些)原因暴露情况,比较两组中暴露比率和暴露珠平差异,以研究该疾病与这个(些)原因联络.病例对照研究调查方法：问询、试验室检验、复查病史等11病例对照研究专业知识讲座第11页选择一组患某病病人与一组无此病对照,调查其发病前对某个(些)原因暴露情况,比较两组中暴露比率和暴露珠平差异,以研究该疾病与这个(些)原因联络.病例对照研究发病前情况：既往暴露史12病例对照研究专业知识讲座第12页选择一组患某病病人与一组无此病对照,调查其发病前对某个(些)原因暴露情况,比较两组中暴露比率和暴露珠平差异,以研究该疾病与这个(些)原因联络.病例对照研究

暴露：接触过一些物质、具备一些特征、处于某种状态暴露：有害、有益13病例对照研究专业知识讲座第13页选择一组患某病病人与一组无此病对照,调查其发病前对某个(些)原因暴露情况,比较两组中暴露比率和暴露珠平差异,以研究该疾病与这个(些)原因联络.病例对照研究可能是统计学上关联14病例对照研究专业知识讲座第14页病例组对照组有暴露b无暴露c有暴露a无暴露d现在过去病例对照研究15病例对照研究专业知识讲座第15页病例：以确诊患某种特定疾病病人作为病例对照：以不患该病但含有可比性个体作为对照调查方法：经过问询、试验室检验或复查病史，搜集既往危险原因暴露史比较：测量并比较两组各原因暴露百分比，经统计学检验该原因与疾病之间是否存在统计学关联基本原理（1）a/a+c=b/b+d暴露原因与可能疾病无关（2）a/a+c≠b/b+d暴露原因与可能疾病相关

a/a+c>b/b+d暴露原因为可能疾病危险原因a/a+c<b/b+d暴露原因为可能疾病保护原因16病例对照研究专业知识讲座第16页相关概念（1）暴露：指曾经接触过某种研究原因或具备某种特征。（2）危险原因：能使人群发病率升高原因。（3）保护原因：能使人群发病率降低原因。17病例对照研究专业知识讲座第17页目标人群发病时序工作时序暴露未暴露暴露未暴露某病患者(病例)非患者(对照)可比acbda/(a+c)b/(b+d)比较病例对照研究基本原理18病例对照研究专业知识讲座第18页病例对照研究特点属于观察法设置对照组回顾性由“果”及“因”:疾病暴露探索、检验病因假说，不能验证病因病例对照研究基本原理19病例对照研究专业知识讲座第19页胃癌病例对照研究胃癌是我国危害人民生命最严重恶性肿瘤占全部癌症死因23.3%，居肿瘤死亡首位1981年总结上海、北京等5个城市398正确病例对照研究病例为省、市住院病人，当地连续居住10年以上对照1:1匹配，来自同一医院非消化系统非恶性肿瘤病人，与病例同民族、同性别、年纪相差≤2岁广泛探讨病因20病例对照研究专业知识讲座第20页胃癌病例对照研究调查内容：家族肿瘤史、家族胃癌史、胃病史与慢性疾病史、主副食情况、饮食习惯、烟酒茶癖好、经济收入、伙食标准、接触有毒物质史和精神原因等200多项统一调查表，病床边问询，专员负责5个城市资料合并出现有统计学意义指标包含食新鲜蔬菜少、家族肿瘤史、吃饭时生气、三餐不定时、喜吃烫食、接触有毒物质、喜重盐、生闷气、进食快等21病例对照研究专业知识讲座第21页用途：1.广泛探索疾病危险原因。2.深入检验某个或某几个病因假说。3.为深入前瞻性研究提供依据。22病例对照研究专业知识讲座第22页20世纪60年代以来孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间关系23病例对照研究专业知识讲座第23页研究设计与实施研究步骤病例与对照选择样本含量预计资料起源与搜集方法24病例对照研究专业知识讲座第24页研究步骤提出假设依据以往疾病分布统计或现况调查得到结果，结合文件资料，提出病因假设25病例对照研究专业知识讲座第25页制订研究计划培训调查员与预调查实施调查资料整理与分析提出研究汇报26病例对照研究专业知识讲座第26页病例选择对照选择诊疗疾病标准详细、明确尽可能采取国际通用或国内统一诊疗标准病例对照研究设计27病例对照研究专业知识讲座第27页病例选择对照选择新发病例现患病例死亡病例病例对照研究设计种类28病例对照研究专业知识讲座第28页病例选择对照选择来自小区:代表性较强，但不易得到来自医疗机构:易取得，难以定义源人群，易发生选择偏倚病例对照研究设计起源以人群为基础病例对照研究以医院为基础病例对照研究29病例对照研究专业知识讲座第29页病例选择对照选择更复杂、更困难！选择是否恰当是病例对照研究成败关键之一！病例对照研究设计30病例对照研究专业知识讲座第30页研究对象选择基本标准代表性病例能代表总体病例对照能代表产生病例总体人群或源人群可比性

两组主要特征方面无显著差异31病例对照研究专业知识讲座第31页匹配

是一个限制伎俩，即要求对照组在一些原因或特征上与病例组保持相同。匹配目标

排除匹配原因对研究结果干扰。病例对照研究设计32病例对照研究专业知识讲座第32页匹配原因确实定

普通与疾病及所研究暴露都有联络原因，可能是混杂原因，可选为匹配原因。研究胆固醇水平与冠心病关系，考虑性别和年纪匹配原因限制所选匹配原因与疾病关联作用不能评价，所以欲分析其作用原因或与其相关原因不能匹配，不然会造成匹配过头。研究胆固醇水平与冠心病关系，把BMI作为匹配原因33病例对照研究专业知识讲座第33页匹配优点（1）增加流行病学效率。（2）控制非研究原因影响。匹配缺点

（1）选择对象复杂。

（2）需匹配原因多时，难以决定适当匹配原因。（3）有时可造成匹配过头。34病例对照研究专业知识讲座第34页匹配种类1.成组匹配：就是要求对照组匹配原因所占百分比与病例组一致。2.个体匹配：以每一病例为单位，选择在一些特征或变量方面与病例一致一个或几个对照，组成计数和分析单位。

表示为1：R，常见有1:1、1:2、1:3、1:435病例对照研究专业知识讲座第35页病例选择对照选择是否匹配对照起源病例与对照不匹配病例与对照匹配频数匹配：成组匹配个体匹配：1︰M病例对照研究设计36病例对照研究专业知识讲座第36页匹配定性指标病例对照研究设计37病例对照研究专业知识讲座第37页53岁533岁匹配定量指标病例对照研究设计38病例对照研究专业知识讲座第38页不匹配匹配频数匹配个体匹配:1:1、…、1:4、…广泛探索危险原因罕见病/符合要求病例数极少病例选择对照选择是否匹配对照起源病例对照研究设计39病例对照研究专业知识讲座第39页以小区为基础以医院为基础病例选择对照选择病例对照研究设计40病例对照研究专业知识讲座第40页同一或多个医疗机构中诊疗其它病例病例邻居或所在同一居委会、住宅区内健康人或非该病病人社会团体人群中非该病病例或健康人小区人口中非病例或健康人群病例配偶、同胞、亲戚、同学或同事等没有哪一个对照就一定优于另一个对照，各有优势、各有不足，不一样起源对照处理不一样问题。病例选择对照选择病例对照研究设计41病例对照研究专业知识讲座第41页选择对照应注意：对照必须不患所调查疾病，不是隐性病例，也不是处于潜伏期病例。与病例病因原因无关或无联络；如肺癌，慢性支气管炎，肺结核均可能与吸烟相关，不能互为对照。必须与病例选自同一人群，即在研究时他如患病，他将是被研究病例。选择方法应事先要求，要求后要严格恪守，不可随意更改。对照与病例组除要比较原因外，其它各方面特征应尽可能一致，即所谓均衡。42病例对照研究专业知识讲座第42页样本量预计影响原因研究原因在对照组中暴露率P0预期该原因引发相对危险度RR或暴露比值比OR显著性水平期望把握度1-病例对照研究设计43病例对照研究专业知识讲座第43页方法查表法公式法：求病例对照研究样本含量公式或近似公式病例组暴露率对照组暴露率预计样本量方法44病例对照研究专业知识讲座第44页病例组与对照组例数不等时公式：病例数:对照数=1:c对照组例数为c*n45病例对照研究专业知识讲座第45页1:1匹配设计总对子数46病例对照研究专业知识讲座第46页病例对照研究设计研究原因选择

原因定义原因测量：定性、定量47病例对照研究专业知识讲座第47页详细实施(资料搜集)数据分析结果解释研究设计病例对照研究实施48病例对照研究专业知识讲座第48页资料起源与搜集方法资料搜集在病例对照研究中十分主要方式方法不恰当，搜集资料就不可靠统计处理无法纠正系统误差资料起源医院病案统计疾病登记汇报等摘录致病原因数据需检测病人标本或环境取得问询调查取得49病例对照研究专业知识讲座第49页详细实施(资料搜集)数据分析结果解释研究设计病例对照研究分析50病例对照研究专业知识讲座第50页病例对照研究分析1、资料整理：核查、分组、归纳、编码、录入2、资料分析1）统计描述描述研究对象普通特征均衡性检验2）统计推断51病例对照研究专业知识讲座第51页工作时序病例对照研究资料整理表病例对照研究分析52病例对照研究专业知识讲座第52页实例为了研究脂质代谢异常与冠心病关系而进行病例对照研究。选择84名冠心病患者为病例组，对照组包含医院对照87例、健康体检76例。检验他们血清中低密度脂蛋白水平。暴露情况病例组对照组累计低密度脂蛋白高41（a）33（b）74（a+b)低密度脂蛋白正常43（c）130（d）173（c+d）累计84（a+c）163（b+d）247（n）2=[（41×130-33×43）2×247]÷(74×173×84×163)=20.2153病例对照研究专业知识讲座第53页研究者从肿瘤登记处选择了100例白血病患儿作为病例组，从病例邻居中取得了与病例含有可比性200名非白血病儿童作为对照组，经过调查取得儿童母亲怀孕期间是否接收过放射线照射相关信息，结果病例组中有30位母亲对照组中有45位母亲曾在怀孕期作过放射线检验。实例：54病例对照研究专业知识讲座第54页实例：放射暴露病例对照累计有304575无70155225累计100200300母亲孕期接收放射线照射与儿童白血病关系病例对照研究2=[（30×155－45×70）2×300]/（100×200×75×225）=255病例对照研究专业知识讲座第55页病例对照研究分析2=7.7056病例对照研究专业知识讲座第56页暴露与疾病联络强度：惯用指标是相对危险度(Relativerisk,RR)RR是指暴露人群发病率与非暴露人群发病率之比。在病例对照研究中用比值比来代替。57病例对照研究专业知识讲座第57页关联效应指标：比值比(oddsratio,OR)比值比：病例组与对照组暴露比值之比比值（odds）：指某事物发生可能性与不发生可能性之比。暴露比值：暴露可能性与不暴露可能性之比病例对照研究分析58病例对照研究专业知识讲座第58页病例对照研究分析工作时序病例对照研究资料整理表59病例对照研究专业知识讲座第59页比值比(oddsratio,OR)OR含义，指暴露组疾病危险性为非暴露组多少倍。OR>1说明疾病危险度因暴露而增加；OR<1说明疾病危险度因暴露而降低；OR=1说明疾病发生与暴露是否无关。OR大小在疾病率<5%时是RR极好近似值。病例对照研究分析60病例对照研究专业知识讲座第60页资料分析步骤计算2计算暴露与疾病联络强度OROR95%可信区间OR(1±1.96/)病例对照研究分析61病例对照研究专业知识讲座第61页不匹配不分层（成组设计）不匹配分层分级暴露资料匹配资料（配对设计）病例对照研究分析62病例对照研究专业知识讲座第62页1.不匹配不分层(成组设计)Χ2=7.70OR=2.20OR95％可信区间为1.26～3.8463病例对照研究专业知识讲座第63页HBV感染与原发性肝癌关系病例对照研究结果病例组对照组累计HBV+98(a)49(b)147(n1)HBV-11(c)60(d)71(n0)累计109(m1)109(m0)218(t)1、不匹配不分层资料（成组设计）64病例对照研究专业知识讲座第64页HBV感染与原发性肝癌关系病例对照研究结果病例组对照组累计HBV+98(a)49(b)147(n1)HBV-11(c)60(d)71(n0)累计109(m1)109(m0)218(t)65病例对照研究专业知识讲座第65页结果分析2

=50.15>6.63，p<0.01

拒绝无效假设，即两组暴露率差异有统计学意义。暴露与疾病联络强度：OR=10.91>1提醒：HBV感染是原发性肝癌发生危险原因OR95%C.I.=5.26～22.61不含1，说明OR值大小不是因为偶然造成。66病例对照研究专业知识讲座第66页不匹配不分层（成组设计）不匹配分层分级暴露资料匹配资料67病例对照研究专业知识讲座第67页OR=2.20(1.26~3.84)考虑年纪可能是混杂原因2.不匹配分层68病例对照研究专业知识讲座第68页分层分析是把人群按一些原因或特征有没有以及某原因水平分成不一样层次，再分别对各层人群进行暴露与疾病关联分析。借以分层原因是可能混杂原因。分层目标是排除这些原因或特征对暴露原因与疾病关联干扰。69病例对照研究专业知识讲座第69页分析步骤按可能混杂原因分层，每层整理成一个四格表，计算每层2和OR；判断是否为混杂原因；假如两层OR值靠近，谓之同质，能够计算总OR值（ORmh）、总2值和ORmh95%CI；假如不一样质，不能合并，分别计算，假如一定要出总关联，可计算SMR。70病例对照研究专业知识讲座第70页整理四格表暴露特征i层发病情况累计病例对照有aibin1i无cidin01累计m1im0iti71病例对照研究专业知识讲座第71页ORMH=∑(aidi/ti)/∑(bici/ti)x2MH=[∑ai-∑E(ai)]2/∑V(ai)∑E(ai)=∑m1in1i/tiI∑V(ai)=∑m1im0in1in0i/t2i(ti-1)i=172病例对照研究专业知识讲座第72页2.不匹配分层73病例对照研究专业知识讲座第73页2.不匹配分层OR<40=2.80,OR40=2.78,经检验，同质，能够计算总OR总ORMH=2.79P<0.001分层分析后，OR从2.20增加到2.79，提醒年纪混杂作用，低估了暴露原因OC与心肌梗死间关联，是负混杂74病例对照研究专业知识讲座第74页不匹配分层吸烟与食管癌关系病例对照研究病例对照累计吸烟309208517不吸烟126243369累计435451886OR=2.87(2.17~3.78)，2=56.5675病例对照研究专业知识讲座第75页对饮酒进行分层饮酒不饮酒病例对照累计病例对照累计吸烟4952101260156416不吸烟6810217058141199累计117154271318297615表.吸烟与食管癌关系病例对照研究－－按饮酒分层76病例对照研究专业知识讲座第76页饮酒不饮酒病例对照累计病例对照累计吸烟4952101260156416不吸烟6810217058141199累计117154271318297615表.吸烟与食管癌关系病例对照研究－－按饮酒分层饮酒OR1=1.41,不饮酒OR2=4.05,经检验，不一样质，不能合并，分别计算，假如一定要出总关联，可计算SMR。77病例对照研究专业知识讲座第77页不匹配不分层不匹配分层分级暴露资料匹配资料78病例对照研究专业知识讲座第78页参考组3.分级暴露资料79病例对照研究专业知识讲座第79页3.分级暴露资料OR1=8.10OR2=11.52OR3=17.93需进行趋势性

2检验，2＝40.01P<0.001提醒伴随每日吸烟量增加，发生肺癌危险性递增，展现有统计学显著性剂量反应关系。80病例对照研究专业知识讲座第80页不匹配不分层不匹配分层分级暴露资料匹配资料81病例对照研究专业知识讲座第81页配对资料（1:1）将资料整理为四格表对照病例有暴露未暴露有暴露ab未暴露cd82病例对照研究专业知识讲座第82页配对资料（1:1）将资料整理为四格表2检验：McNemar公式比值比：OR＝c/b83病例对照研究专业知识讲座第83页4.匹配资料84病例对照研究专业知识讲座第84页4.匹配资料2=19.53OR=9.67(3.53,26.65)85病例对照研究专业知识讲座第85页在口服避孕药与心肌梗塞病例对照研究中，共有175例病例和175例对照。在住院之前一个月内，67例病例及23例对照服用避孕药。将他们配成175对对子，双方均服避孕药有10对，仅病例服避孕药有57对，仅对照服避孕药有13对，双方都未服避孕药有95对。试用成组资料及配对资料来预计相对危险度，并分别列出四格表，进行解释分析。86病例对照研究专业知识讲座第86页避孕药心梗对照累计服用672390未服用108152260累计175175350对照病例服用未服用服用1013未服用5795成组资料配对资料2=28.96OR=4.10(2.45,6.8