乳腺癌诊疗指南(2017.V1)

中国临床肿瘤学会（CSCO）

乳腺癌诊疗指南(2017.V1)

——辅助治疗NP-HER-2017.04-031ValidUntil2019.04声明本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。内容可能含有未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。曲妥珠单抗在中国的乳腺癌适应症为：HER2阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。乳腺癌辅助治疗：单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2阳性乳腺癌的辅助治疗。卡培他滨在中国的乳腺癌适应症为：乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量400mg/m2阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。T-DM1在中国尚未上市帕妥珠单抗尚未在中国上市乳腺癌的术后辅助治疗（一）辅助治疗前评估及检查（二）HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗（三）HER-2阴性乳腺癌的辅助化疗（四）激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗辅助治疗前评估及检查

基本策略可选策略肿瘤相关评估明确肿瘤临床分期明确肿瘤病理类型、组织学分级、分子特征（ER、PR、HER-2、Ki-67）多基因表达谱检测

如21基因复发风险评估（OncotypeDX®）自身状况评估既往史（尤其需关注与治疗相关的重要病史信息）体格检查一般血液学检查评估主要脏器功能（包括肝、肾、心脏）心理评估及疏导育龄期女性必要时进行生育咨询遗传性乳腺高危患者进行遗传学咨询辅助治疗前评估及检查1明确肿瘤临床和病理分期。肿瘤临床分期参考美国癌症联合委员会（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）编写的《第7版AJCC癌症分期手册》，对于手术后的患者，应依据手术后的病理情况进行TNM分期，包括肿块数目、位置、最大径和区域淋巴结状况及切缘情况。远处病灶评估（M分期）详见早期乳腺癌确诊检查相关内容。2治疗前需详细评估患者一般状况和对治疗的耐受性，综合制定辅助治疗方案。3国外指南推荐多基因检测作为部分Luminal型患者选择辅助化疗的重要依据，但目前基于中国人群的多基因检测相关研究仍然较少，国内缺乏相应的行业标准与共识，因此目前并不常规推荐。乳腺癌的术后辅助治疗（一）辅助治疗前评估及检查（二）HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗（三）HER-2阴性乳腺癌的辅助化疗（四）激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗HER2阳性乳腺癌预后差SorlieT,etal.ProcNatlAcadSciUSA2003;100:8418-8423至远处转移时间总生存P<0.01P<0.01HER2阳性早期乳腺癌至远处转移时间和总生存时间均较短未接受抗HER2治疗的HER2阳性乳腺癌患者术后复发风险高JiaWJ,etal.AsianPacJCancerPrev,2015(1),315-3201999-2010年间，连续纳入709例行保乳手术后患者的回顾性分析，评价乳腺癌亚型与复发的相关性DFSDMFSHER2+vs.LuminaAHR4.17(2.06-8.44)P<0.001HER2+vs.LuminaAHR4.09(1.75-9.59)P=0.001HER2阳性早期乳腺癌5年复发风险为LuminalA型的4.17倍，5年远处转移风险为LuminalA型的4.09倍HER2阳性乳腺癌辅助治疗

分层基本策略可选策略有高危因素：T2及以上或N1及以上或激素受体阴性AC-TH方案（1A）TCbH方案尤其适用于有蒽环类心脏毒性隐患的患者肿瘤≤2cm，淋巴结阴性且激素受体阳性TC4H方案wPH方案不能耐受化疗，激素受体阳性，老年患者——H＋内分泌治疗HERA：研究设计主要终点：DFS次要终点：OS,TTR,TTDR,心脏安全性HER2阳性

早期浸润性乳腺癌

(N=5102)观察组(n=1698)曲妥珠单抗治疗1年(n=1703)曲妥珠单抗治疗2年(n=1701)手术

+(新)辅助

化疗±放疗R基于1年随访所观察到曲妥珠单抗的显著获益，研究方案进行了修改，准许至2005年5月16日所有符合条件(处于无病生存且LVEF≥55%)并签署知情同意的患者可交叉接受曲妥珠单抗1-2年治疗（n=88552%）曲妥珠单抗给药方案:8mg/kg(首剂)→6mg/kg(维持),每3周给药一次GianniL,etal.LancetOncol2011;12:236-244.JackischC,etal.2015SABCSAbstractPD5-01HERA：曲妥珠单抗1年辅助治疗，

近70%的患者走向治愈之路曲妥珠单抗辅助治疗1年,中位随访10年显示10年DFS达69.3%，DFS获益6.8%，显著降低复发风险达24%JackischC,etal.2015SABCSAbstractPD5-01.100806040200012345678910曲妥珠单抗1年(n=1702)观察(n=1697)HR=0.7695%CI:0.68-0.86P<0.0001无病生存率(%)81.3%75.9%71.2%69.3%62.5%64.7%70.0%75.2%时间(年)临床治愈：WHO定义为10年无病生存HERA:曲妥珠单抗辅助治疗1年，

近80%患者获得10年以上长期生存曲妥珠单抗辅助治疗1年,中位随访11年OS达79.4%，OS率较观察组增加6.5%，降低死亡风险26%曲妥珠单抗

2年组和1年组的临床疗效相似JackischC,etal.2015SABCSAbstractPD5-01.HER2阳性乳腺癌辅助治疗方案选择

分层基本策略可选策略有高危因素：T2及以上或N1及以上或激素受体阴性AC-TH方案（1A）TCbH方案尤其适用于有蒽环类心脏毒性隐患的患者肿瘤≤2cm，淋巴结阴性且激素受体阳性TC4H方案wPH方案不能耐受化疗，激素受体阳性，老年患者——H＋内分泌治疗NSABPB31/N9831:AC-THNSABPB31/NCCTGN9831中位随访8.4年更新

比较AC-TH方案与AC-T方案辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效和安全性的III期临床研究PerezEAetal.JCO2014;32:3744-3752NSABPB-31/N9831联合分析AC-TH对照组

(n=2017):ACTNCCTGN9831A组(n=971)NSABPB-311组(n=1046)ACTACT=AC(多柔比星/环磷酰胺

60/600mg/m2q3w×4)=T (紫杉醇

80mg/m2/wk×12)=T (紫杉醇

175mg/m2q3w×4or80mg/m2qw×12)=H (曲妥珠单抗

4mg/kg首剂，然后

2mg/kgqw×52)曲妥珠单抗组

(n=2028):ACTHNCCTGN9831C组(n=973)NSABPB-312组(n=1055)THTHACACPerezEAetal.JCO2014;32:3744-3752.NSABPB31/N9831：

AC-TH降低死亡风险37%和复发风险40％自随机分组后时间(年)自随机分组后时间(年)PerezEAetal.JCO2014;32:3744-3752OSDFSAC-TH10年DFS率73.7%，绝对获益11.5%，10年生存率84%，绝对获益8.8%紫杉醇同步或序贯曲妥珠单抗方案的比较NCCTGN9831：B组vsC组HER2阳性

EBCN=2614随机分组AC(q3wx4)AC(q3wx4)AC(q3wx4)紫杉醇

(qwx12)紫杉醇

(qwx12)曲妥珠单抗

(qwx52)紫杉醇

(qwx12)+

曲妥珠单抗

(qwx52)A组B组C组n=819n=981n=814AC=多柔比星/环磷酰胺

60/600mg/m2q3w×4;紫杉醇

80mg/m2/wk×12)；曲妥珠单抗

4mg/kg首剂，然后2mg/kgqw×52RomondEH,etal.NEnglJMed2005;353:1673-1684.序贯组(B)从和NSABPB-31的联合分析中排除NCCTGN9831：

序贯vs.同步：p值没有达到预设显著性水平PerezEA,etal.JClinOncol.2011;29:4491-4497*预先定义的显著性P值为P=0.00116蒽环序贯紫杉同步曲妥珠单抗是优选方案HER2阳性乳腺癌辅助治疗方案选择

分层基本策略可选策略有高危因素：T2及以上或N1及以上或激素受体阴性AC-TH方案（1A）TCbH方案尤其适用于有蒽环类心脏毒性隐患的患者肿瘤≤2cm，淋巴结阴性且激素受体阳性TC4H方案wPH方案不能耐受化疗，激素受体阳性，老年患者——H＋内分泌治疗BCIRG006：研究设计6xT+CAC→TAC→THTCH1年的曲妥珠单抗4xAC4xT1年的曲妥珠单抗4xAC4xTHER2阳性

淋巴结阳性或

高风险淋巴结阴性

EBCN=3222按淋巴结及激素受体状态分层研究剂量AC:多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2q3wx4

T:多西他赛100mg/m2q3wx4(75mg/m2q3wx6，当联合卡铂)

C:卡铂AUC6q3wx6H:曲妥珠单抗的用法为化疗期间每周(4mg/kg首剂，之后2mg/kgqw),随后6mg/kgq3w，作为单药治疗至满12个月的治疗疗程SlamonD,etal.NEnglJMed2011;365:1273-1283.SlamonD,etal.SABCS2015,S5-04RBCIRG006研究中位随访10.3年更新

比较AC-TH、TCH方案与AC-T方案辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效和安全性的III期临床研究BCIRG006：

AC-TH或TCbH为超过70%患者带来10年无病生存Patients

Events

HR(95%C.I.)

P10733281(reference)10742690.72(0.61-0.85)<0.000110752790.77(0.65-0.90)

0.001173.0%67.9%74.6%SlamonD,etal.SABCS2015,S5-04AC-Tn=1050(%)AC-THn=1068(%)TCHn=1056(%)心脏相关死亡事件000CHF8214P=0.0005AC-Tn=1050(%)AC-THn=1068(%)TCHn=1056(%)12020097P<0.0001左心室射血分数LVEF≧10%的患者例数SlamonD,etal.SABCS2015,S5-04BCIRG006：心脏安全性数据心源性死亡事件和充血性心力衰竭(CHF)BCIRG006：心脏安全性数据Timesincerandomization(months)SlamonD,etal.SABCS2015,S5-04BCIRG006平均左室射血分数–连续观察数据BCIRG006：中位随访10.3年更新AC-TH和TCH组维持了相对于不含曲妥珠单抗的对照组AC-T的长期显著性获益整体人群或高危人群TCH组和AC-TH组DFS无显著差异TCH组慢性心衰和LVEF下降˃10%事件相对较少HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗，对于有心脏基础疾病的患者可选择TCbH方案SlamonD,etal.SABCS2015,S5-04小结：曲妥珠单抗辅助治疗奠定

HER2阳性早期乳腺癌患者治疗基础GoldhirschA,etal.Lancet2013;382:1021–28.

2.PerezEA,etal.SABCS2012.;3.SlamonD,etal.2011研究HER2阳性患者数中位随访时间10年DFS复发风险降低(%)10年OS死亡风险降低(%)HERA1510211年

69.3%

24%

81%

26%NCCTGN9831/NSABPB3122101/35058.4年

73.7%

40%

84%

37%BCIRG0063322210.3年

74.6%

28%

85.9%

37%

73%23%83.3%24%HER2阳性乳腺癌辅助治疗方案选择

分层基本策略可选策略有高危因素：T2及以上或N1及以上或激素受体阴性AC-TH方案（1A）TCbH方案尤其适用于有蒽环类心脏毒性隐患的患者肿瘤≤2cm，淋巴结阴性且激素受体阳性TC4H方案wPH方案不能耐受化疗，激素受体阳性，老年患者——H＋内分泌治疗TC4H治疗HER2阳性早期乳腺癌：研究设计研究背景

既往结果表明与多柔比星联合环磷酰胺相比，多西他赛联合环磷酰胺能够改善早期乳腺癌患者的DFS以及OS研究目的评估在非蒽环类治疗方案(多西他赛+环磷酰胺)中增加1年曲妥珠单抗，用于治疗HER2-扩增的早期乳腺癌患者的疗效，并评估是否该方案在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增疾病中是否等效主要终点在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增患者中的2年DFS率在意向治疗人群中进行分析JonesSE,etal.LancetOncol

2013

HER2-扩增的可手术、组织学确认的浸润性早期乳腺癌年龄18-75岁ECOGPS≤1N=4934xq21d多西他赛75mg/m2，iv环磷酰胺600mg/m2，iv曲妥珠单抗4mg/kg(负荷剂量)d1，2mg/kgd1，8和15，iv曲妥珠单抗6mg/kgq3w，持续1年数据以%(95%CI)表示2年DFS3年DFS2年OS3年OS所有患者(n=493)97.8%(96.0-98.8)96.9%(94.8-98.1)99.2%(97.8-99.7)98.7%(97.1-99.4)淋巴结状态淋巴结阳性(n=102)96.9%(90.7-99.0)93.5%(86.2-97.1)100%97.7%(91.3-99.4)淋巴结阴性(n=391)98.1%(96.0-99.1)97.8%(95.6-98.9)98.9%(97.2-99.6)98.9%(97.2-99.6)≤1.0cm淋巴结阴性(n=95)100%100%100%100%肿瘤大小≤1.0cm(n=107)100%100%100%100%1.1-2.0cm(n=224)98.1%(95.0-99.3)96.5%(92.8-98.3)99.5%(96.8-99.9)99.5%(96.8-99.9)>2.0cm(n=162)96.0%(91.3-98.2)95.2%(90.2-97.7)98.1%(94.1-99.4)96.6%(92.0-98.6)基因拷贝数TOP2A扩增(n=190)97.8%(94.2-99.2)97.2%(93.4-98.8)99.5%(96.2-99.9)98.9%(95.6-99.7)TOP2A非扩增(n=248)97.9%(94.9-99.1)96.4%(92.9-98.2)98.8%(96.2-99.6)98.3%(95.4-99.3)cMYC扩增(n=99)96.8%(90.4-99.0)96.8%(90.4-99.0)99.0%(93.0-99.9)99.0%(93.0-99.9)

cMYC扩增(n=337)98.1%(95.8-99.1)97.1%(94.4-98.5)99.1%(97.2-99.7)98.8%(96.7-99.5)JonesSE,etal.LancetOncol

2013TC4H治疗HER2阳性早期乳腺癌：

DFS和OS01224360122436020406080100DFS(%)020406080100OS(%)意向治疗人群(ITT)的DFS和OSTC4H治疗HER2阳性早期乳腺癌：

DFS和OS多变量分析表明，淋巴结阳性(HR2.66，95%CI0.91-7.82，p=0.08)和雌激素受体-阴性(HR0.41,雌激素受体-阳性vs.阴性，95%CI0.14-0.19，p=0.10)为DFS的潜在预后因素，但是这些因素均无统计学显著性由于发生的事件不足，无法进行OS的多变量分析时间(月)时间(月)JonesSE,etal.LancetOncol

20132年DFS：97.8%2年OS：99.2%TolaneySM,etal.NEnglJMed2013;372(2):134-141.TTTTTTTTTTTTTTPTPTPTPTPTPTPTPTPTPTPTPHER2+淋巴结阴性≤3cmN=406紫杉醇80mg/m2

+曲妥珠单抗2mg/kgqw×12随后曲妥珠单抗6mg/kgq3w×13APT：wPH辅助治疗HER2阳性、

淋巴结阴性乳腺癌的II期临床试验APT：入组人群特征数量百分比年龄<501323350-7023357>704110原发肿瘤大小T1a≤0.5cm7719T1b>0.5-≤1.0cm12431T1c>1.0-≤2.0cm16942T2>2.0-≤3.0cm369组织学分级I高分化4411II中分化13132III低分化22856HR状态（ER和/或PR）

阳性27267

阴性13433TolaneySM,etal.NEnglJMed2013;372(2):134-141.APT：3年DFSTolaneySM,etal.NEnglJMed2013;372(2):134-141.APT：不同肿瘤大小的3年DFSTolaneySM,etal.NEnglJMed2013;372(2):134-141.APT：不同HR状态的3年DFSTolaneySM,etal.NEnglJMed2013;372(2):134-141.小结：HER2阳性早期乳腺癌关键临床研究人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识2016方案研究入组时间入组例数入组条件治疗组对照组疗效化疗后HHERA2001-200550811.淋巴结阳性；2.或高危淋巴结阴性（肿瘤＞1cm）；3.排除转移性疾病或T4（包括炎性乳腺癌或锁骨上淋巴结转移）至少4周期标准化疗+曲妥珠单抗至少4周期标准化疗DFS和OS显著提高，10年随访仍有显著获益AC-THNASBPB31/N98312000-20052000-200436761.淋巴结阳性；2.或高危淋巴结阴性（肿瘤＞2cm，HR阳性；或肿瘤＞1cm，HR阴性）；3.排除转移性疾病患者AC-THAC-TDFS和OS显著提高TCbHBCIRG0062001-200432221.淋巴结阳性；2.或高危淋巴结阴性（至少以下4项标准之一：肿瘤＞2cm，HR阳性，组织学分级2-3，＜35岁）；3.排除T4，或N2，或已知N3，或M1患者TCH&AC-THAC-TTCH与AC-TH比较，DFS与OS差异无统计学差异，但两组的DFS和OS均显著优于AC-TTC4HJonesetal2007-20094931.淋巴结阳性或阴性，对于淋巴结阴性的患者，对肿瘤直径下限无要求；2.排除IIIA期，IIIB期，或局部晚期，或IV期患者TC4H无2年DFS率97.8%，2年OS率99.2%wPHAPT2007-20104101.＜3cm，对肿瘤直径下限无要求；2.淋巴结阴性；3.排除局部晚期或晚期患者wTH无3年DFS率98.7%HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗

关于肿瘤大小的适应证1T1c及以上患者应该接受曲妥珠单抗辅助治疗2T1b患者可推荐曲妥珠单抗辅助治疗3T1a患者可考虑曲妥珠单抗辅助治疗，尤其伴高危因素患者，如激素受体阴性、分级差、Ki-67高等注：目前并无微浸润患者能从靶向辅助治疗中获益的明确证据，因此这部分患者不在辅助治疗人群的讨论范围内

HER2阳性乳腺癌辅助治疗注意事项1建议术后尽量早期使用曲妥珠单抗辅助治疗，对于辅助化疗时没有及时联合曲妥珠单抗的患者，化疗后应尽早开始使用曲妥珠单抗治疗2即使辅助化疗已经结束，但尚未出现复发转移的患者，仍可以考虑使用曲妥珠单抗3HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗标准的用药时间为1年观察组1698人无病且存活1354人不适合交叉344人DFS事件275人存活119人交叉至曲妥珠单抗885人DFS事件84人OS事件13人失访8人留在对照组469人DFS事件99人OS事件35人失访23人OS事件95人失访10人失访69人死亡70人失访7人HERA研究交叉人群分析：患者分布GianniL,etal.LancetOncol2011;12:236-244.辅助治疗延迟使用H：仍获益HERA研究中有885名由观察组交叉至曲妥珠单抗组术后初始未接受曲妥珠单抗治疗的患者，2年内开始曲妥珠单抗辅助治疗1年的患者复发风险显著降低，5年内开始使用曲妥珠单抗辅助治疗1年仍可获益GianniL,etal.LancetOncol2011;12:236-244.0.00.51.01.52.0是vs否选择性交叉1-3vs>4阴性vs>4未评估vs>4淋巴结阳性vs.阴性激素受体状态蒽环类与紫杉类vs.无蒽环类蒽环类，无紫杉类vs.无蒽环类既往化疗>60vs<3550-59vs<3535-49vs<35随机时年龄(岁)885vs813490vs474555vs474178vs474855vs843441vs1011156vs101273vs126546vs126753vs126885vs813123vs18586vs18563vs185188vs270125vs23310vs2371vs45133vs45209vs450.68(0.51-0.90)0.54(0.43-0.69)0.29(0.73-0.39)0.87(0.65-1.16)0.61(0.51-0.74)0.71(0.44-1.15)0.90(0.58-1.39)0.57(0.39-0.84)0/63(0.45-0.88)0.76(0.55-1.05)N=1698事件数HR(95%CI)风险降低风险升高HER2阳性乳腺癌辅助治疗注意事项1建议术后尽量早期使用曲妥珠单抗辅助治疗，对于辅助化疗时没有及时联合曲妥珠单抗的患者，化疗后应尽早开始使用曲妥珠单抗治疗2即使辅助化疗已经结束，但尚未出现复发转移的患者，仍可以考虑使用曲妥珠单抗3HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗标准的用药时间为1年2年HERA≤3个月FinHERSOLDShort-HER6个月PHAREHellenicPersephone标准疗程1年HERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006缩短疗程能否同样有效？延长疗程能否增加获益？HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗时长PHARE：6个月vs1年曲妥珠

单抗辅助治疗III期随机对照研究术后接受曲妥珠单抗治疗6个月中止曲妥珠单抗(即6个月)(n=1690)R曲妥珠单抗，最多12个月(n=1690)LancetOncol.2013Jul;14(8):741-8.随机分层因素：激素受体状态和治疗模式（序贯化疗或与化疗同时进行）研究剂量，q3w，曲妥珠单抗8mg/kg负荷→6mg/kg维持主要研究终点：无病生存期；次要研究终点：心脏毒性、总生存期、无转移生存期预设的非劣效性界值为1.15组织学确诊为浸润性HER2过表达的早期乳腺癌患者已接受≥4周期化疗N=3400PHARE：未证明6个月曲妥珠单抗辅助治疗DFS非劣于1年0.001.00012240.75480.5036600.2597.093.890.787.81690H12mH6m16901.28(1.05-1.56)0.2995.591.287.884.9NHR95%CIP值时间(月)DFS预设的非劣效性界值为1.15，因此当置信区间不包含1.15且其上限小于1.15时,即可认为6个月治疗不逊于标准的12个月治疗。LancetOncol.2013Jul;14(8):741-8.Hellenic研究：使用曲妥珠单抗

6个月或12个月的疗效与安全性对比研究目的：在腋窝淋巴结阳性或高风险的淋巴结阴性HER2+早期乳腺癌患者中，FEC→DH方案中使用曲妥珠单抗6个月或12个月的疗效与安全性对比。研究设计：多中心，随机，III期临床研究5-FU：700mg/m2E：75mg/m2C：700mg/m2G-CSF：q2wx4周期组织学确认HER2+(IHC3+，FISH+）浸润性乳腺癌既往手术切除病灶（阴性切缘）≥1个腋窝淋巴结累及或肿瘤＞2cm的淋巴结阴性乳腺癌ECOGPS：0-2随机研究主要终点：3年无疾病生存（DFS）非劣效界值1.56研究次要终点：总生存期（OS），毒性、安全性D：75mg/m2H：4mg/kgG-CSF：q2wx4周期5-FU：700mg/m2E：75mg/m2C：700mg/m2G-CSF：q2wx4周期D：75mg/m2H：4mg/kgG-CSF：q2wx4周期H：6mg/kgq3w至12个月H：6mg/kgq3w至6个月A组（n=239）：12个月B组（n=239）：6个月AnnalsofOncology26:1333–1340,2015和PHARE研究一样

Hellenic没有证明6个月辅助曲妥珠单抗非劣于12个月12个月6个月

p=0.137HR=1.57;95%CI,0.86to2.10OS12个月6个月

p=0.436DFSAnnalsofOncology26:1333–1340,2015HERA：

2年较1年曲妥珠单抗治疗无病生存率相似2年曲妥珠单抗治疗组1年曲妥珠单抗治疗组8年DFS风险中人数1年曲妥珠单抗组2年曲妥珠单抗组患者比例（%）（年）GoldhirschA,etal.TheLancet.2013;382(9897):1021-1028.1年的曲妥珠单抗仍是目前HER2（+）乳腺癌患者辅助治疗标准方案乳腺癌的术后辅助治疗（一）辅助治疗前评估及检查（二）HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗（三）HER-2阴性乳腺癌的辅助化疗（四）激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗HER-2阴性乳腺癌的辅助化疗分层基本策略可选策略高复发风险的患者：腋淋巴结≥4个阳性或淋巴结1～3个阳性并伴有其他复发风险三阴性乳腺癌AC-T方案多柔比星/表柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛3周（1A）2.密集型AC-T方案多柔比星/表柔比星联合环磷酰胺序贯紫杉醇（1A）AC-wT方案多柔比星／表柔比星联合环磷酰胺序贯紫杉醇周疗（1A）2.TAC方案多西他赛联合多柔比星联合环磷酰胺3.FEC-T方案氟尿嘧啶联合表柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛复发风险较低的患者，符合以下危险因素之一：淋巴结1～3个（luminalA型）Ki-67高表达（≥30％）≥T2年龄小于35岁AC方案多柔比星／表柔比星联合环磷酰胺（1A）TC方案多西他赛联合环磷酰胺（1A）HER-2阴性低危乳腺癌的辅助化疗（1/2）分层基本策略可选策略复发风险较低的患者，符合以下危险因素之一：淋巴结1～3个（luminalA型）Ki-67高表达（≥30％）≥T2年龄小于35岁AC方案多柔比星／表柔比星联合环磷酰胺（1A）TC方案多西他赛联合环磷酰胺（1A）NSABPB15研究：AC等效于CMF方案，

且应用更加简单、疗程更短ACN=689CMFN=666AC-CMFN=679HER2阴性487464484HER2阳性2022021951000204060800246810DFS,HER2阴性ACN=487RR=1.02P=.84CMFN=464时间(年)DFS（%）2040608010000246810DFS,HER2阳性CMFN=202时间(年)ACN=202RR=0.84P=.15DFS（%）0204060801000246810生存期,HER2阴性ACN=487RR=1.07P=.51CMFN=464时间(年)生存率（%）时间(年)0204060801000246810生存期,HER2阳性ACN=202RR=0.82P=.14CMFN=202,生存率（%）PaikS,etal.JNCI2000,92(24):1991.USOncology9735：AC×4vsTC×4绝经后HR+患者化疗后使用他莫昔芬治疗JonesS,etal.JClinOncol.2006;24:5381-5387.JonesS,etal.JClinOncol2009;27:1177-1183.N=1016分层因素ER+：71%N-：48%I-IIII期患者中位随访5.5年主要终点：DFS&OS4xAC60/600mg/m24xTC75/600mg/m2Rq3w31%↑OS26%↑DFS1.00.6968472604836241201.00.696847260483624120时间(月)时间(月)DFSOSTC(n=506)AC(n=510)HR=0.74;95%CI:0.56-0.98;P=0.033TC(n=506)AC(n=510)HR=0.69;95%CI:0.50-0.97;P=0.032USOncology9735：

不论HER2状态如何，TC方案均较AC方案有获益JonesS,etal.JClinOncol2009;27:1177-1183.1.00.20024487296TC(n=28)AC(n=18)HR=0.73时间(月)DFSHER2+1.00.20024487296TC(n=55)AC(n=69)HR=0.56时间(月)OSHER2-HER-2阴性高危乳腺癌的辅助化疗（2/2）分层基本策略可选策略高复发风险的患者：腋淋巴结≥4个阳性或淋巴结1～3个阳性并伴有其他复发风险三阴性乳腺癌AC-T方案多柔比星/表柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛3周（1A）2.密集型AC-T方案多柔比星/表柔比星联合环磷酰胺序贯紫杉醇（1A）AC-wT方案多柔比星／表柔比星联合环磷酰胺序贯紫杉醇周疗（1A）2.TAC方案多西他赛联合多柔比星联合环磷酰胺3.FEC-T方案氟尿嘧啶联合表柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛CAGLB9344研究ACTvs.AC化疗剂量单位均为mg/m2入组1994-1999年3121例,LN+Henderson,etal.JournalofClinicalOncology,Vol21,No6(March15),2003:pp976-983Henderson,etal.JournalofClinicalOncology,Vol21,No6(March15),2003:pp976-983CAGLB9344研究：

蒽环类序贯紫杉类优于单纯蒽环类00.81.00246无病生存概率时间(年)AC(n=1551)AC-T(n=1570)HR=0.83P=0.0023864％58％00.81.00246总生存概率时间(年)AC(n=1551)AC-T(n=1570)HR=0.82P=0.0065874％68％CAGLB9344：HR阴性更能从AC-T中获益因此，高复发风险的患者AC-T方案是基本策略Henderson,etal.JournalofClinicalOncology,Vol21,No6(March15),2003:pp976-983CALGB9741:剂量密集vs.常规AC-P比较

(I)单药序贯:Aq3wkPq3wkCq3wk(II)密集序贯:+filgrastinAq2wkPq2wkCq2wk(III)联合（3W）:ACq3wkPq3wk(IV)联合密集:+filgrastinACq2wkPq2wkJClinOncol2003,21:1431-14392005例乳腺癌患者，中位随访36月33Weeks

22Weeks21Weeks

14WeeksCALGB

9741：剂量密集化疗优于常规化疗 2w剂量密集和传统3w化疗相比提高了DFS率（p=0.010）

和OS率（p=0.013）序贯化疗和联合化疗无明显区别（p分别为0.58，0.48）DFSOSJClinOncol2003,21:1431-1439ECOG1199研究：周疗紫杉醇

SparanoJAetal.NEnglJMed.2008;358(16):1663-71.接受手术后的腋窝淋巴结阳性或高危的腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者(n=4950)AC方案多柔比星：60mg/m2环磷酰胺：600mg/m2q3w×4紫杉醇175mg/m2

i.v3hq3w×4紫杉醇80mg/m2

i.v1hqw×12多西他赛100mg/m2

i.v1hq3w×4多西他赛35mg/m2

i.v1h;qw×12R主要终点：DFSECOG1199研究10年随访P3-紫杉醇每3周方案；P1：紫杉醇每周方案；D3-多西他赛每3周方案；D1：多西他赛每周方案.511.5OSP1/P3DFSP1/P30.76(0.59-0.96)0.79(0.65-0.95)HR(95%CI)中位随访5.3年.511.5OSP1/P3DFSD3/P30.87(0.75-1.02)0.84(0.73-0.96)HR(95%CI)中位随访12.1年OSD3/P30.88(0.70-1.12)DFSD3/P30.81(0.67-0.98)OSD3/P3DFSP1/P30.86(0.73-1.00)0.79(0.68-0.90)紫杉醇每周方案和多西他赛3周较紫杉醇3周方案显著改善DFS，并具有改善OS的趋势，所以不再推荐蒽环类后序贯应用紫杉醇三周方案。AbstractS3-03,SABCS.2014.ECOG1199：对于TNBC患者

紫杉醇每周方案在OS方面具有优势总生存率总生存期(年)无病生存率无病生存期(年)P=0.032P3-紫杉醇每3周方案；P1：紫杉醇每周方案；D3-多西他赛每3周方案；D1：多西他赛每周方案P=0.094AbstractS3-03,SABCS.2014.MA.5研究：CEF优于CMFLevineMN,etal.JClinOncol2005;23(22):5166-5170.早期乳腺癌患者(N=710)绝经前/围绝经期腋窝淋巴结阳性1989-1993主要终点：RFS次要终点：OS、毒性RCMF方案

(n=359)q4w×6口服环磷酰胺100mg/m2，D1-14静注甲氨蝶呤40mg/m2，D1、8静注氟尿嘧啶600mg/m2，D1、8CEF方案

(n=351)q4w×6口服环磷酰胺75mg/m2，D1-14静注法玛新60mg/m2，D1、8静注氟尿嘧啶500mg/m2，D1、8MA.5:CEF较CMF显著提高10年RFS率LevineMN,etal.JClinOncol2005;23(22):5166-5170.CEF(n=351)CMF(n=359)BCIRG001：研究设计TACVSFACR6xTAC(N=745)6xFAC(N=746)Q3w×6淋巴结阳性乳腺癌(N=1491)多西他赛 75mg/m2多柔比星 50mg/m2环磷酰胺 500mg/m2氟尿嘧啶 500mg/m2多柔比星 50mg/m2环磷酰胺 500mg/m2分层因素：研究中心受累腋窝淋巴结数量(1~3个vs.≥4个)Jonesetal.JClinOncol.2006;24:5381-87.主要终点：DFS次要终点：OS，安全性，生活质量BCIRG001

TAC方案显著延长早期乳腺癌DFS和OS020406080024487296120100时间(月)无病生存率(%)TAC(n=745)FAC(n=746)62%55%6075%68%020406080024487296120100时间(月)总生存率(%)TAC(n=745)FAC(n=746)6081%87%69%76%5年DFSHR=0.72(95%CI0.59-0.88)P=0.00110年DFSHR=0.80(95%CI0.68-0.93)P=0.0043TAC方案较FAC方案显著提高10年无病生存率达7%TAC方案较FAC方案显著提高10年无病生存率达7%5年DFSHR=0.70(95%CI0.53-0.91)P=0.00810年DFSHR=0.74(95%CI0.61-0.90)P=0.0020MackeyJR,etal.LancetOncol2013;14:72-80.BCIRG-005

乳腺癌辅助治疗：AC-Tvs.TAC国际多中心、开放、随机III期研究随机分层因素：中心、腋窝淋巴结个数、激素受体状态主要终点：DFS次要终点：OS,安全性A多柔比星C环磷酰胺T多西他赛HER2阴性乳腺癌可手术18-70岁淋巴结阳性T1-3M0N=3298随访N=1649N=1649REiermannW,etal.JClinOncol2011;29(29):3877-3884.BCIRG-005乳腺癌辅助治疗：

AC-T与TAC在DFS和OS方面等效DFSOS01224364860728491.0时间(月)TAC5年DFS:78.6%AC→T5年DFS:78.9%Log-rankP=0.98HR=1.00295%CI=0.86-1.1601224364860728491.0时间(月)TAC5年OS:88.1%AC→T5年OS:88.9%Log-rankP=0.37HR=0.9195%CI=0.75-1.11DFSOSEiermannW,etal.JClinOncol2011;29(29):3877-3884.BCIRG-005乳腺癌辅助治疗：

AC-T组血液学毒性显著低于TAC组EiermannW,etal.JClinOncol2011;29(29):3877-3884.PACS001研究:FECvs.FEC3T化疗剂量单位均为mg/m2RocheH,etal.JClinOncol24:5664-5671.淋巴结阳性(N=1999)CEFCEFTF：500C：500E：100T：100FEC6(n=996)FEC3-T3(n=1003)ER+(%)71.476.5PR+(%)64.665.1HR+(%)77.480.7保乳术(%)51.252.9改良乳房切除术(%)48.847.1FEC6(n=996)FEC3-T3(n=1003)中位年龄[范围](岁)50(26-67)50(25-65)肿瘤大小(%)2cm34.539.12-5cm57.753.3>5cm7.87.6淋巴结状态(%)1-3个62.761.5>3个37.338.5RocheH,etal.JClinOncol24:5664-5671.时间(年)无病生存概率(%)HR=0.8395%CI=0.69-0.99P=0.041FEC(n=2073)FEC-T(n=2089)012345025507510078.3%73.2%PACS001研究:

FEC-T的5年DFS显著高于FEC乳腺癌辅助化疗注意事项（1-6/9）1早期乳腺癌辅助化疗的目的是争取治愈，所以要强调标准、规范的化疗，包括标准的药物、剂量、治疗间隙和治疗疗程。2抗癌药物的选择、剂量和应用以及相关毒性的处理很复杂，考虑到毒性反应、个体差异合并症的存在，可根据患者反应和既往治疗的情况调整用药剂量或方案以及应用支持治疗。辅助化疗的管理详见本指南化疗管理相关内容。3化疗时应注意化疗药物的给药顺序、输注时间和剂量强度，严格按照药品说明和配伍禁忌使用。4若无特殊情况，一般不建议减少化疗的周期数。5辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行，化疗结束后再开始内分泌治疗，放疗与内分泌治疗可先后或同时进行。6建议根据患者危险度、耐受程度、患者意愿并结合临床研究的背景选择化疗方案，并制定预防呕吐、骨髓抑制的管理方案。乳腺癌辅助化疗注意事项（7-9/9）7对于三阴性乳腺癌，除部分肿瘤负荷较小的患者外（如T1，N0），一般推荐AC-T的化疗方案。根据CALGB9741研究结果，专家认为剂量密集型AC-T可用于部分可耐受的三阴性乳腺癌患者。8对于Luminal型患者，其化疗方案的制定取决于疾病对化疗反应性与疾病复发风险。大部分专家认为LuminalA型乳腺癌“对化疗反应较差”，若存在需要化疗的指标（如淋巴结1～3阳性），则可推荐AC或TC方案；但对于淋巴结≥4个的高危患者，可推荐AC序贯紫杉类的方案。9Ki-67表达水平是选择化疗的重要因素之一。对于其他危险因素较低的患者（HR阳性，T1，N0），若Ki-67＞30％，推荐进行辅助化疗；若Ki-67＜15％，由于获益不明确，目前并不推荐辅助化疗；若Ki-67为15％～30％，需要综合考虑患者的意愿、对化疗的耐受程度及化疗可能带来的获益及风险，充分与患者沟通后决定是否需要进行辅助化疗。乳腺癌的术后辅助治疗（一）辅助治疗前评估及检查（二）HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗（三）HER-2阴性乳腺癌的辅助化疗（四）激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗适宜患者1辅助内分泌治疗对雌激素受体ER和（或）PR阳性的乳腺癌患者至关重要。2对ER阳性率为1％～9％的患者，不建议放弃辅助化疗，在完成辅助化疗后可考虑进行辅助内分泌治疗。但对于绝经前患者ER阳性率为1％～9％的患者不建议采用卵巢功能抑制联合口服内分泌药物的方案。3无论患者是否化疗，均应于手术前后、化疗之前判断患者的月经状态。月经状态判定标准绝经的定义：绝经一般是指月经永久性终止，提示卵巢合成的雌激素持续性减少。

满足以下任意一条者，都可认为达到绝经状态：双侧卵巢切除术后。年龄≥60岁。年龄＜60岁，自然停经≥12个月，在近1年未接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢去势的情况下，FSH和雌二醇水平在绝经后范围内。年龄＜60岁正在服用三苯氧胺或托瑞米芬的患者，FSH和雌二醇水平在绝经后范围内。绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗策略

基本策略可选策略第三代芳香化酶抑制剂（AI）5年包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦（1A）初始辅助AI治疗已满5年，耐受性良好，可考虑延长内分泌治疗，继续5年AI或TAM（2B）

符合以下之一可考虑延长内分泌治疗：

淋巴结阳性G3

其他需要行辅助化疗的危险因素初始使用TAM的患者，治疗期内可换用5年AI治疗

绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗策略

基本策略可选策略第三代芳香化酶抑制剂（AI）5年包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦（1A）初始辅助AI治疗已满5年，耐受性良好，可考虑延长内分泌治疗，继续5年AI或TAM（2B）

符合以下之一可考虑延长内分泌治疗：

淋巴结阳性G3

其他需要行辅助化疗的危险因素初始使用TAM的患者，治疗期内可换用5年AI治疗

ATAC研究设计手术放疗化疗(20%)阿那曲唑1mgpo.qd+安慰剂(n=3125)阿那曲唑1mgpo.qd+

他莫昔芬20mgpo,qd(n=3125)1996.7月-2000.3月21个国家381个中心共入组9366例患者ER+：84%绝经后浸润性乳腺癌患者R主要研究终点无病生存期安全性/耐受性次要研究终点对侧乳腺癌的发生率至复发/远处复发时间生存期随访他莫昔芬20mgpo.qd

+安慰剂(n=3116)初步分析结果显示联合用药组与他莫昔芬组相比没有疗效或安全性的优势，所以联合用药组停止Lancet2002;359:2131-2139.5年AI优于5年TAM

图A：阿那曲唑显著改善无病生存期(DFS)并体现出延续效应

图B：阿那曲唑显著降低术后近期和远期两大复发高峰,提高早期治愈率ATAC研究：随访120个月结果LancetOncol.

2010Dec;11(12):1109-10MA.27研究：依西美坦辅助治疗5年RMA.27研究方案年12345阿那曲唑(n=3787)依西美坦(n=3789)依西美坦是一个甾体类芳香化酶抑制剂MA.27研究假设如研究为阴性结果，则视为研究失败，证明试验药物不优于对照组药物GossPE,etal.JClinOncol2013;31:1398-1404.1008060402000123456EFS事件概率(%)分层HR=1.02;95%CI=0.87-1.18;P=0.8537873789367436553487346131823190219022307237345652患者数瑞宁得依西美坦时间(年)主要终点－EFS：依西美坦对比阿那曲唑，未达统计学显著差异阿那曲唑事件数(%)依西美坦事件数(%)EFS343(9.1)350(9.2)FACE研究：

来曲唑vs阿那曲唑绝经后HR阳性、

淋巴结阳性IIIb期研究主要终点：DFS次要终点：OS、安全性DFS=从随机到浸润性BC复发时间(局部，区域，对侧，或者远处)或到因任何事件死亡的时间OS=从随机到因任何时间导致死亡的时间O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.

BC辅助治疗绝经后HR+术后或辅助化疗后≤12周R1:1来曲唑2.5mg/天(n=2061)阿那曲唑1mg/天(n=2075)1中期分析:320DFS事件数治疗5年或至复发2中期分析:639DFS事件数最终分析:959DFS事件数FACE研究结果：DFS&OS研究未达到主要终点，DFS在两组间(来曲唑vs阿那曲唑)并无统计学差异(HR,0.93[95%CI,0.80-1.07];P=0.3150)OS在两组中并无统计学差异(HR,0.98[95%CI,0.82-1.17];P=0.7916)5年预估OS率来曲唑89.9%来曲唑vs阿那曲唑89.2%，两组中位OS未达到O'ShaughnessyJ,etal.SABCS2015PD2-01.100806040200来曲唑阿那曲唑20612075来曲唑阿那曲唑2061207501224364860728196时间(月)198520021928194018611873170517931538151136236711111风险比18391800245242NENE总删失事件中位HR(95%,CI):0.98(0.82-1.17)LogrankP=0.7916OS100806040200来曲唑阿那曲唑20512075来曲唑阿那曲唑2051207501224364860728196时间(月)19841996188518871795179117041585144114042642598771风险比17201707341368NENE总删失中位HR(95%,CI):0.93(0.80-1.07)LogrankP=0.3150DFS事件绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗策略

基本策略可选策略第三代芳香化酶抑制剂（AI）5年包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦（1A）初始辅助AI治疗已满5年，耐受性良好，可考虑延长内分泌治疗，继续5年AI或TAM（2B）

符合以下之一可考虑延长内分泌治疗：

淋巴结阳性G3

其他需要行辅助化疗的危险因素初始使用TAM的患者，治疗期内可换用5年AI治疗

BIG1-98研究：随访时间8年结果

TAM与AI

5年内换药组85研究设计Regan,etal.LancetOncol.2011Nov;12(12):1101-8MA.17研究：研究设计

TAM辅助治疗后续来曲唑治疗主要终点：DFS次要终点：OS/安全性/生活质量

亚组研究：骨密度（BMD）/骨标记物、血脂谱随机分组a他莫昔芬安慰剂qdb来曲唑2.5mgqda近5年的辅助治疗5年后续辅助治疗0-3

个月n=2575n=2582Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793;Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.绝经后ER+和/或PgR+任何淋巴结状态ECOGPS：0-2在随机分组时无复发an=2575(疗效),2154(安全性);bn=2582(疗效),2145(安全性)确诊乳腺癌(N=5157)淋巴结阳性患者HR0.61*

(95%CI,0.45-0.84)HR0.53*

(95%CI,0.36-0.78)HR0.61*

(95%CI,0.38-0.98)所有患者DFS*

HR0.58;P<0.001DistantDFS*

HR0.60;P<0.002OS

HR0.82;P=0.3淋巴结阴性患者HR0.45*

(95%CI,0.27-0.75)HR0.63

(95%CI,0.31-1.27)HR1.52

(95%CI,0.76-3.06)MA17研究：

30个月ITT分析Gossetal.JClinOncol.2004;22(suppl):847.

Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.CancerTreatmentReviews(2008)34,137–144OS：淋巴结阴性并未转换为OS获益，可能与这组人群预后较好，死亡事件少有关小结：初始选择TAM的患者BIG1-98研究的结果显示辅助治疗5年内TAM与AI的换药方案的疗效。MA.17研究针对完成5年TAM患者延长AI治疗，淋巴结阳性患者组获益明显因此，初始辅助治疗选择为TAM的患者（初始治疗时为绝经前，治疗过程中确认为绝经后状态的患者；或绝经后初始选择了TAM的患者），在治疗期换用AI治疗2～5年具有可行性和有效性。绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗策略

基本策略可选策略第三代芳香化酶抑制剂（AI）5年包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦（1A）初始辅助AI治疗已满5年，耐受性良好，可考虑延长内分泌治疗，继续5年AI或TAM（2B）

符合以下之一可考虑延长内分泌治疗：

淋巴结阳性G3

其他需要行辅助化疗的危险因素初始使用TAM的患者，治疗期内可换用5年AI治疗

AI延长治疗的新证据研究NSABPB－42MA17RLEADDATASALSAIDEALSOLE患者数量3996191840501912348618244800初始治疗5yAI或TAM＋AI3-5yTAM→5yAI2-3yTAM2-3yTAM5y任何内分泌治疗*5y任何内分泌治疗*5y任何内分泌治疗*延长治疗5yLET5yLET5yLET6yANA5yANA5yLET5yLET对照组5y安慰剂5y安慰剂2-3yLET3yLET2yANA2.5yLET间断LET治疗总持续时间10y15y5-8y5-9y7-10y7.5-10y10yDFSHR=0.85P=0.048**HR=0.8P=0.06结果未公布，预期2020年公布结果5yaDFSHR=0.79P=0.07研究结果未公布HR=0.96P=0.7研究结果未公布，预期2021年公布结果BCFIHR=0.71P=0.003HR=0.66P=0.01***第二原发乳腺癌发生率0.9%vs1.9%；HR=0.37p=0.008DRHR=0.72P=0.03NR

OSHR=1.15P=0.22HR=0.98P=0.83aOSHR=0.91p=0.692.6%vs93.5%MA.17R:研究设计入组标准：ER+或PR+早期乳腺癌绝经后未出现疾病复发或进展完成4.5-6年的辅助AI治疗前期任意TAM治疗时长分层因素诊断时淋巴结状态是否接受辅助化疗AI结束至随机的时间前期接受TAM的时间(年)：0;>0至<2;2至4.5;>4.5主要研究终点：DFS次要研究终点OS所有对侧乳腺癌安全性生活质量芳香化酶抑制剂治疗4.5-6年来曲唑2.5mgpoQd