伟素产品知识舒洛地特

伟素产品知识舒洛地特第1页/共85页伟素产品知识第2页/共85页伟素®

名称与性状[药品名称]商品名：伟素®

VESSELDUEF®通用名：舒洛地特Sulodexide化学名称：葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸盐[性状]胶囊：砖红色软胶囊，内含白色至灰色微细颗粒的混悬物注射剂：浅黄色或黄色澄明液体第3页/共85页伟素不仅仅是两种组成成份的简单组合，其出色的药效学表现主要是二者协同作用的结果。分子量：9000d伟素®

组成成份80%80%硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖（IGS）

20%硫酸皮肤素（DS）

20%第4页/共85页糖胺聚糖

(Glycosaminoglycans,GAG)GAG是由各种硫酸二糖直链组成的天然多糖衍生物

GAG与核心蛋白通过共价键连接形成复合大分子物质蛋白聚糖GAG广泛分布于人体及动物体内的各器官GAG是血管壁的主要组成成份GAG在体内的作用是多方面的,对于维持血管正常的生理功能至关重要第5页/共85页MembersoftheGAGfamilyEndogenous肝素皮肤素乙酰肝素软骨素角质素Exogenous肝素低分子量肝素核心蛋白多糖舒洛地特第6页/共85页糖胺聚糖的生理功能组成蛋白多糖(构成细胞外基质)软骨功能、关节液胚胎生长发育组织修复，增生血管粥样硬化对凝血的调节作用肾过滤第7页/共85页更安全的抗凝作用前纤维蛋白溶解作用抑制血小板的粘附和聚集降血脂作用血液流变学作用抗增生作用维持血管壁的选择通透性伟素®

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血管壁糖胺聚糖抗血栓抗动脉粥样硬化降低蛋白尿具体作用机制：药理活性：第8页/共85页双重抗血栓形成作用舒洛地特FXaFIIaFDPAtIIIAtIIIHeCoII纤溶酶tPAPAI--+抑制循环中的凝血酶抑制与纤维蛋白结合的凝血酶第9页/共85页伟素®

抑制血小板的粘附和聚集内皮细胞表面的负电荷使血小板不易粘附在血管壁上组织蛋白酶G、凝血酶属于血小板活化诱导剂组织蛋白酶G凝血酶血小板白细胞第10页/共85页伟素抑制TGF-b过度表达,减少肾小球硬化伟素第11页/共85页伟素®

抗增生的作用S.D.大鼠颈动脉内皮细胞：注射，21天A:伟素;B:生理盐水Park1997J.KoreanMedSciAB第12页/共85页伟素®维持血管壁的选择性通透作用伟素能够维持血管壁的选择性通透作用，防止不同高分子（如白蛋白、纤维蛋白原、脂蛋白）的常见的经血管渗漏；大分子渗漏是动脉粥样硬化的早期症状，表现在肾脏病变就是蛋白尿。第13页/共85页GAG是血管的基本组成成分保存血管壁上的正常负电荷；抑制细胞增殖及随后发生的血管壁基底膜和细胞外基质功能丧失。

基底膜上皮细胞内皮细胞作用机制细胞表面的蛋白多糖结构模式图蛋白多糖带负电荷，可以阻止血管内不同高分子（也带负电荷）渗漏第14页/共85页伟素®

药代动力学的主要特点（口服给药）生物利用度：40-60%；吸收迅速，2小时达到峰值浓度；分布容积大，且90%可快速被血管内皮选择性摄取；56%的伟素主要通过肾脏排泄，在72小时内基本完成；降解途径：去硫酸化，主要发生在静注3-4小时、口服2-3小时以后。MilaniBrJClinRes1992BusuttietalEurJClinRes1991第15页/共85页稳态下舒洛地特浓度-时间外推曲线:500LSU每天2次，口服给药后胞浆中IGS与DS的数值BrecciaA.etal.,EurJClinRes19922种组成成份，药代学表现如同1种复合物concentration(mg/litre)210024487296120144168192216240264288312336360Time(h)第16页/共85页伟素®

独特的剂量单位LSU或LRU(脂酶单位或释放脂蛋白脂酶单位)：在一定实验条件下给SD大鼠注射本品，心脏取血并离心，然后在血浆中加入脂性底物，室温下反应15分钟后，导致血浆/脂性底物系统吸收度(D.O.)值下降50%的本品的效价为1脂酶单位（LSU=LipasemicUnit）。10LSU=1mg第17页/共85页伟素®

用法用量用法用量（说明书）：

•胶囊：每次1粒，每天2次，避开三餐时间（如早上10点和晚上10点）。 •注射剂：每天肌肉或静脉注射1支(600LSU/2ml)研究文献中推荐的常规治疗方案：第18页/共85页伟素®

专利目前在美国和欧洲多个国家拥有多项专利：活性成份舒洛地特的研发专利；高纯度舒洛地特提取工艺专利；糖尿病肾病治疗专利；糖尿病视网膜病变治疗专利；慢性肾功能衰竭治疗专利；腹膜透析中应用的专利。第19页/共85页产品定位伟素®是具有内皮保护功能的抗血栓药第20页/共85页治疗领域动脉性病变外周动脉阻塞性疾病(PAD)脑血管疾病(CVD)冠状动脉疾病(CAD)静脉性病变慢性静脉功能不全(CVI)静脉性溃疡深静脉血栓(DVT)视网膜血管病变视网膜血管病变糖尿病微循环并发症糖尿病肾病糖尿病性视网膜病第21页/共85页伟素®耐受性良好、副作用少多于4500名病人参与治疗多于3780名病人同时使用注射剂和胶囊多于600名病人使用注射剂多于250名病人使用胶囊仅1%病人反映有副作用（少于50人）且全部是轻微程度：2例注射部位肿胀还有几例有疼痛和灼烧感25例(0.5%)胃肠道副反应(一般为恶心和或呕吐和或上腹部痛)7例(0.15%)皮肤反应在临床试验中的副作用报告在临床应用中的副作用报告在大约5,000,000使用舒洛地特治疗的患者中,不到20例报告有上述相同类型的轻微副反应发生。第22页/共85页伟素®

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血管壁糖胺聚糖治疗有血栓形成危险的血管疾病修复和维持血管壁的生物完整性治疗中风,TIA,脑动脉病变,周围动脉病变,下肢静脉病变,血管性视网膜病变,糖尿病性血管病变,糖尿病性肾脏病变,新发生的心肌梗塞第23页/共85页舒洛地特降低1型和2型糖尿病患者微量或大量白蛋白尿的随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验JAmSocNephrol2002;13:1615-1625第24页/共85页Di.N.A.S.研究简介随机、双盲、多中心、安慰剂对照、剂量寻找试验来自13个中心、总计223名1型和2型糖尿病患者，伴有微量白蛋白尿或大量白蛋白尿随机分为4组：伟素500LSU组(每天2粒)、1000LSU组(每天4粒)、2000LSU组(每天8粒)和安慰剂组，疗程4个月，并进行随后4个月的随访JAmSocNephrol2002;13:1615-1625第25页/共85页2粒/天，口服跟踪观察4月4月舒洛地特组： 安慰剂组：

跟踪观察4月4月8粒/天，口服跟踪观察4月4月跟踪观察4月4月治疗方案４粒/天，口服第26页/共85页舒洛地特可明显减少尿蛋白的排泄白蛋白排泄率（AER%）JAmSocNephrol2002;13:1615-1625第27页/共85页白蛋白排泄率（AER）显著降低1个月2个月3个月4个月Sulodexide2粒13%15%11%30%Sulodexide4粒25%26%27%49%Sulodexide8粒47%57%59%74%不同观察时期AER的降低比例：对照组vs治疗组JAmSocNephrol2002;13:1615-1625第28页/共85页62%*74%Sulodexide8粒29%49%Sulodexide4粒2%30%Sulodexide2粒8个月4个月跟踪期AER的降低比例：对照组vs治疗组舒洛地特降低AER的效果是长期的JAmSocNephrol2002;13:1615-1625第29页/共85页对1型和2型糖尿病的治疗效果是一致的DM1DM24个月8个月4个月8个月Sulodexide2粒16%0%47%*12%Sulodexide4粒48%*38%52%*18%Sulodexide8粒70%*62%77%*63%*不同亚组(DM1&DM2)AER的降低比例：对照组vs治疗组*p<0.05JAmSocNephrol2002;13:1615-1625第30页/共85页对微量和大量蛋白尿的疗效一致微量蛋白尿组大量蛋白尿组4个月8个月4个月8个月Sulodexide2粒30%0%35%**20%Sulodexide4粒50%*25%49%*42%**Sulodexide8粒74%*65%*74%*62%**p<0.05;**p<0.01vs.placebo不同亚组(微量蛋白尿组&大量蛋白尿组)AER的降低比例：对照组vs治疗组JAmSocNephrol2002;13:1615-1625第31页/共85页舒洛地特可以与ACEI类药物合用不同亚组(与ACEI合用组&不与ACEI合用组)AER的降低比例：对照组vs治疗组JAmSocNephrol2002;13:1615-1625第32页/共85页眼血管疾病:网膜静脉阻塞糖尿病眼病微循环受损第33页/共85页伟素–作用于糖尿病微循环肾 眼基膜增厚GAG减少胶原蛋白增加电荷变化选择性蛋白尿微量-大量蛋白尿增厚GAG减少胶原蛋白IV增加电荷变化血浆渗出：硬渗出物水肿第34页/共85页视网膜血管血管通透性增加水肿–

硬渗出物血管破裂出血血管阻塞缺血-“梗死”

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软渗出物血管死亡畸形新血管增生第35页/共85页GAG治疗糖尿病眼病的机制糖尿病眼病是视网膜微循环受损的主要结果糖尿病肾病和糖尿病眼病都可以认为是代谢途径的异常表达而影响到靶器官的结果，如内皮和基膜。

GAG治疗可以从多方面维持内皮和基膜的正常功能

GAG被证明可以有效治疗糖尿病肾病第36页/共85页适度抗凝第37页/共85页伟素对糖尿病眼病的作用FlaviaRubbiDipartimentodiDisciplineChirurgiche,RianimatorieedeiTrapiantiClinicaOculisticaIIUniversitàdegliStudidiBologna第38页/共85页伟素治疗糖尿病视网膜病变的疗效30名I/II型糖尿病人600LSU(1支)肌注3星期，1000LSU口服13星期(2粒500LSUBid)分别在治疗前（T0），8周（T1），16周（T2）评估结果显示：伟素显著降低病人出血，IRMA，渗出物，提高视力。第39页/共85页t0t2黄斑部位渗出物变化第40页/共85页t0t2荧光素泄漏第41页/共85页t0t2眼球后极部位出血第42页/共85页伟素的治疗显示，它显著地降低了早期糖尿病眼病病人的硬渗出物，IRMA和出血，并且对动脉压和代谢无影响伟素显示可以恢复I型和II型糖尿病人的视网膜内皮基膜的代谢和功能。第43页/共85页外周动脉阻塞性疾病（PAOD）第44页/共85页PAOD的分期I期 无症状II期

间歇性跛行III期

安静痛IV期

营养不良性溃疡

Leriche-Fontaine分类第45页/共85页伟素治疗PAOD的药物作用机理

适度抗凝作用

前纤维蛋白溶解作用血液流变学作用内皮保护作用

抗血小板聚集作用Peripheralarterialdiseases第46页/共85页外周动脉阻塞性疾病PAOD1218名病人使用舒洛地特38个研究第47页/共85页伟素治疗外周阻塞性疾病的

部分临床研究结果的Meta分析

GaddiA.etal.JIntMedRes1996第48页/共85页GaddiA.etal.,IntMedRes,1996伟素组和安慰剂组患者无痛行走距离的平均值第49页/共85页治疗前后纤维蛋白原的平均值(mg/dl)及其95%ClGaddiA.etal.,IntMedRes,1996时间，天95%IC平均值第50页/共85页SUAVISSUAVIS研究的动脉研究部分(SULODEXIDEARTERIALVENOUSITALIANSTUDY)伟素治疗间歇性跛行

随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究S.Coccheri及意大利协作组第51页/共85页伟素相匹配安慰剂肌注600LSU/天，20天随后口服1000LSU/天6个月双盲条件下药物治疗方案第52页/共85页

主要中止点治疗结束时无痛行走距离是基线的2倍第53页/共85页次要中止点最大行走距离增加到2倍无痛和最大行走距离的持续时间也延长到2倍第54页/共85页无痛行走(PFWD)和最大行走距离(MWD)增长到2倍的病人比例(95%CI)ITT人群pp人群23.8%9.1%29.0%6.5%10.2%26.2%25.9%6.3%第55页/共85页p=0.00110015020025030035040001234567治疗时间（月）伟素安慰剂无痛行走距离PFWD伟素组PFWD平均增加了83.2±8.6米(比基线增加+64.7%)安慰剂组平均增加了36.7±6.2米(比基线增加+29.9%)距离（米）第56页/共85页最大行走距离MWD伟素组MWD平均增加了142.3±15.8米(比基线增加+76.0%)安慰剂组平均增加了54.5±8.4米(比基线增加+27.9%)p=0.001距离（米）治疗时间（月）第57页/共85页血浆纤维蛋白原

伟素组治疗结束后纤维蛋白原平均降低了31.98.8mg/dl安慰剂组平均上升了30.210.0mg/dlp=0.001第58页/共85页研究总结随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验286名PAOD病人，伟素组143名，安慰剂组143名600LSU（1支）肌注20天，1000LSU口服6个月（2粒500LSUBid）达到无痛行走治疗率，伟素组23.8%，安慰剂组9.1%，P=0.001无痛行走距离，伟素组增加了83.2±8.6米，安慰剂组增加了36.7±6.2米，P=0.001总行走距离，伟素组增加了142.3±15.8米，安慰剂组增加了54.5±8.4米，P<0.001伟素组血浆纤维蛋白原降低，安慰剂组血浆纤维蛋白原上升第59页/共85页其它结果-1大约25%的入选病人为II型糖尿病人。病人无论是否伴有II型糖尿病，伟素组的PFWD和MWD的增长平均值，无论是在ITT人群还是在pp人群，其分析结果都是一致的。糖尿病人第60页/共85页伟素组发生4例严重CV事件，而安慰剂组发生了11例伟素组发生1CV死亡，而安慰剂组发生了4例其它结果-2：心血管事件发生率低于对照组AMI死亡AMI未死亡中风死亡中风未死亡其它CV事件伟素组对照组第61页/共85页结论伟素对比安慰剂，极大地改善了外周动脉疾病病人的行走能力，并且显著降低了纤维蛋白原。第62页/共85页下肢静脉疾病慢性静脉功能不全静脉炎后综合征静脉曲张

血栓性静脉炎曲张性静脉炎DVT深静脉血栓第63页/共85页静脉的阻塞和高压导致内皮损害，带来以下结果：

纤维蛋白原的滤过增加，形成外周毛细血管纤维套囊白细胞血小板激活，释放蛋白酶，形成毛细血管内微小血栓

(JADormandy,Angiology1997)鉴于以上机制，伟素可以用于治疗此疾病腿部静脉溃疡发病机制第64页/共85页双盲多中心，安慰剂对照研究CoccheriS.,ScondottoG.,AgnelliG.,AloisiD.,

PalazziniE.,ZamboniV.ThrombosisHaemostasis,2002;87:947-952舒洛地特用于治疗腿部静脉溃疡第65页/共85页评价伟素及局部护理对比安慰剂用于治疗由CVI引起的腿部溃疡的疗效研究目的第66页/共85页方案设计多中心，随机，双盲，双模拟70天600i.m./天口服1000LSU/天(100mg)20天安慰剂安慰剂20天70天在压力治疗前235名病人,31个中心第67页/共85页2个月治疗后溃疡完全愈合主要终止点第68页/共85页治疗3个月后溃疡完全愈合溃疡面积减小随时间的变化纤维蛋白原水平次要终止点第69页/共85页32.752.5p=0.004p=0.018安慰剂伟素3个月时2个月时溃疡愈合的比例第70页/共85页溃疡面积减小随时间的变化CM2第71页/共85页治疗后变化比例%血纤维蛋白原第72页/共85页

治愈的相对机会为： 2个月后为1.37;3个月后为1.44

加速溃疡愈合 2个月时:35.0%对比20.9%; 3个月时:52.5%对比32.7%每减少一例事件所需治疗病人数

(NNT)2个月后为7人;3个月后为5人溃疡面积显著减小舒洛地特治疗腿部静脉溃疡的疗效第73页/共85页结论2个月及3个月治疗后，评价溃疡完全愈合病人比例，伟素组显著高于安慰剂，P=0.018仅在伟素组显示溃疡面积改变，P=0.004伟素组显著降低纤维蛋白原，P=0.006第74页/共85页伟素治疗血管性痴呆伟素组1000LSU/天己酮可可碱组400mgX4/天疗程180天ParnettiL.etal.ThrombosisResearch1997第75页/共85页生物学参数及临床参数的疗效生物学 高纤维蛋白原(>350mg/dl) 参数 因子VII抗原 =

临床 GBS运动恢复 =参数 智力恢复 =

情感恢复 =统计学显著降低2个月治疗后4个月治疗后伟素己酮可可碱******急性感染性多发性神经炎（吉兰-巴雷综合征，GBS）第76页/共85页伟素和己酮可可碱治疗血管性痴呆4个月及6个月神经心理评分(平均值±SEM)Sdx=46名伟素组,Ptx=40名己酮可可碱*对比t0，P<0.01简易智力状态检查MMSE Sdx17.6±0.4 --- 20±0.6 Ptx18±0.4--- 20±0.4t0t4G.B.S.评分运动恢复 Sdx1.64±0.14 1.58*±0.14 1.54*±0.16 Ptx1.59±0.13 1.53±0.14 1.46±0.17t6智力恢复 Sdx2.06±0.09 1.88*±0.091.79*±0.10 Ptx1.98±0.08 1.95±0.10 1.87±0.12情感恢复 Sdx2.10±0.12 1.88*±0.12 1.76*±0.12 Ptx1.89±0.101.90±0.10 1.75±0.11第77页/共85页急性心梗发生后1年内伟素预防心血管疾病前瞻性，多中心，随机对照试验CondorelliM.etal.JAmCollCardiol1994

伟素组

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常规治疗600LSUi.m./天口服1000LSU/天1个月11个月常规治疗伟素组S对照组C第78页/共85页死亡、心梗复发、左心室栓塞试验结果死亡140(7.1) 97(4.8) 32 <0.05 (0.0022)心梗复发904.6 66 3.3 28 <0.05 (0.0351)左心室栓塞251.3 12 0.6 53 <0.05 (0.0266)因子对照组(n=1,970) No. (%)伟素组(n=2,016) No. (%)危险降低 % P P(值)第79页/共85页主要目标科室及适应症肾内科内分泌科老干科血管外科其他：心内科、神经科……糖尿病肾病糖尿病视网膜病变糖尿病足下肢动脉闭塞性疾病静脉功能不全深静脉血栓膜性肾病眩晕症下肢静脉曲张…第80页/共85页肾内科的推广推广要点关键信息伟素因为独特的降蛋白尿及抗血栓形成机制，全面改善糖尿病微血管病变进展，有效改善糖尿病肾病及非糖尿病肾病引起的蛋白尿伟素可以修复肾小球基底膜的结构及