第三章胆碱受体拮抗剂

第三章胆碱受体拮抗剂第一页，共二十九页，2022年，8月28日第二节抗胆碱药

AnticholinergicDrugs根据作用部位及对胆碱受体亚型的选择性分：M受体拮抗剂N受体拮抗剂抗胆碱药：调节因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态。阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用第二页，共二十九页，2022年，8月28日一、M受体拮抗剂

muscarinicreceptorantagonists作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔加速心律松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床应用：治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。

分类：

1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物

2）合成M受体拮抗剂M样作用心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；缩瞳；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。第三页，共二十九页，2022年，8月28日1）茄科生物碱类M受体拮抗剂

阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine第四页，共二十九页，2022年，8月28日茄科生物碱类阿托品仅兴奋呼吸中枢

东莨菪碱镇静药山莨菪碱樟柳碱

中枢作用：氧桥，羟基M胆碱拮抗作用与阿托品相似或稍弱。第五页，共二十九页，2022年，8月28日硫酸阿托品AtropineSulphate

1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化结构特点：2、莨菪醇：氢化吡咯+哌啶；

3个C*，内消旋化，无旋光性3、莨菪酸：1个C*，2个光学异构体第六页，共二十九页，2022年，8月28日

天然托品酸：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。第七页，共二十九页，2022年，8月28日理化性质1、叔胺：碱性较强，水溶液可使酚酞呈红色。2、酯键：弱酸性、近中性稳定；碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸3、Vitali反应（莨菪酸的特异反应）深紫色-暗红色-颜色消失第八页，共二十九页，2022年，8月28日理化性质4、与硫酸及重铬酸钾加热，水解生成莨菪酸，被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁味。第九页，共二十九页，2022年，8月28日阿托品的半合成类似物第十页，共二十九页，2022年，8月28日东莨菪碱的半合成类似物对支气管扩张作用可持续24h以上是第一个一天一次的长效吸入型支气管扩张药第十一页，共二十九页，2022年，8月28日2）合成M受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯--ACh酰基上的大基团：阻断M受体功能—关键合成M受体拮抗剂的结构通式受体负离子位点第十二页，共二十九页，2022年，8月28日合成M受体拮抗剂的构效关系n=2

COO：氨基醇酯类

O：氨基醚类

CONH:氨基酰胺类

无：R3=CONH氨基酰胺类

R3=OH氨基醇类

-OH

-H

-CH2OH

-CONH2杂环或碳环叔胺或季胺

取代基：

甲基

乙基

丙基

异丙基

或形成杂环格隆溴铵溴丙胺太林正离子基团较大的环状基团一定长度的结构单元连接特定位置羟基的存在能增强与受体的结合第十三页，共二十九页，2022年，8月28日发展方向：M受体亚型选择性拮抗剂

哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎第十四页，共二十九页，2022年，8月28日奥腾折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，窦性心动过缓，心传导阻滞第十五页，共二十九页，2022年，8月28日索非那新Solifenacin达非那新DarifenacinM3，尿频、尿失禁第十六页，共二十九页，2022年，8月28日二、N受体拮抗剂

nicotinicreceptorantagonists按对受体亚型的选择性不同分：N1受体拮抗剂：神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递。主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。

N2受体拮抗剂：神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛，简称肌松药。临床用作麻醉辅助药。第十七页，共二十九页，2022年，8月28日乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制

在每个亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na＋、Ca2＋内流，K＋外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。

第十八页，共二十九页，2022年，8月28日神经肌肉阻断剂

neuromuscularblockingagents根据作用机制分：去极化型肌松药：与N2受体结合并激动受体，作用类似于ACh，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型肌松药：和ACh竞争与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了ACh与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。双重作用：初期短时间去极化，接着长时间非去极化，适用于大手术。第十九页，共二十九页，2022年，8月28日生物碱类拮抗剂氯筒箭毒碱四氢异喹啉类拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类拮抗剂泮库溴铵N2受体拮抗剂分类合成类拮抗剂第二十页，共二十九页，2022年，8月28日一、生物碱类：氯筒箭毒碱临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。结构特点：1）双季胺结构2）季胺N相隔10~12

个原子3）N原子处在氢化异喹啉环上并连有苄基第二十一页，共二十九页，2022年，8月28日二、四氢异喹啉类：苯磺阿曲库铵结构特点：1）双季胺结构2）季胺N相隔10~12个原子3）N原子处在氢化异喹啉环上并连有苄基第二十二页，共二十九页，2022年，8月28日阿曲库铵的主要代谢方式：

a:Hofmann消除反应b:酯水解反应

第二十三页，共二十九页，2022年，8月28日软药：指本身具有治疗作用的药物，能根据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分布，在发挥它的治疗作用后即代谢为无毒物质排出体外的药物。与之相对的是硬药。

硬药：指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。

阿曲库铵避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。作用强度约为氯筒箭毒碱的1.5倍。起效快（1~2min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。第二十四页，共二十九页，2022年，8月28日阿曲库铵的同型药物多库氯铵米库氯铵起效快

维持短

短效起效慢

维持长

长效安全第二十五页，共二十九页，2022年，8月28日5雄甾烷双季铵衍生物无雄性激素作用起效快，时间长，安全大手术辅助药首选药物三、甾类：泮库溴铵第二十六页，共二十九页，2022年，8月28日泮库溴铵的同型药物维库溴铵罗库溴铵哌库溴铵瑞帕库溴铵第二十七页，共二十九页，2022年，8月28日口诀莨菪碱类阿托品，抑制腺体平滑肌；

瞳孔扩大眼压升，调节麻痹心率快；

镇静显著东莨菪碱，能抗晕动是特点；

可治哮喘和“震颤”，其余都像阿托品，

只是不用它点眼。

第二十八页，共二十九页，2022年，8月28日学习要求掌握抗胆碱药物的类型。掌握硫酸阿托品的结构、理化性质和用途。熟悉莨菪类药物的构效关系。熟悉M