药物合成反应3烃化反应

2.常用烃化剂及应用常用烃化剂：卤代烃、硫酸酯、芳磺酸酯、环氧烷类，醇类、醚类、烯烃、甲醛、甲酸等应用：永久性烃化:即制备含有某些官能团的化合物（如醚类、胺类）或构建分子骨架；充当保护基:即保护性烃化。一、概念第1页/共87页第一页，共88页。二、本章所涉及的反应机理SN1亲核取代

SN2亲核取代

即带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳、硫原子向烃化剂带正电荷的碳原子作亲核进攻。亲电取代

在催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取代反应。自由基反应

在催化剂存在下，芳环被芳基自由基进攻的取代反应等机理。

醇与卤代烃反应生成醚的反应第2页/共87页第二页，共88页。第一节氧原子上的烃化反应一、卤代烃为烃化剂

醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，改进后用醇铊EtOTl）存在下，与卤代烃反应生成醚的反应称为Williamson合成。第3页/共87页第三页，共88页。1．醇活性对反应的影响醇醇的酸性较弱活性小的醇：先与金属钠或氢氧化钠作用制成醇钠，再烃化；活性大的醇：可在反应中加入氢氧化钠等碱作为去酸剂。例如：抗过敏药第4页/共87页第四页，共88页。酚活性对反应的影响酚酚酸性比醇强在碱性条件下，容易得到高收率的酚醚。操作时，可用NaOH形成酚氧负离子，或用碳酸钠（钾）做去酸剂。例：

第5页/共87页第五页，共88页。2．卤代烃的影响卤代烃的活性

烃基相同时：RF<RCl<RBr<RI；卤原子相同时：随烃基分子量的增大，活性逐渐降低。卤代烃的选择

一般不用叔卤烷卤原子相同时伯卤烷的反应最好，仲卤烷次之氯苄和溴苄易于进行烃化反应制备芳基-脂肪混合醚一般用酚类与脂肪族的卤代烃反应第6页/共87页第六页，共88页。3．碱和溶剂醇的O-烃化

碱氢氧化钠、氢氧化钾、钠等强碱。溶剂极性非质子性溶剂如DMSO、DMF等酚的氧烃化

常用的碱氢氧化钠等强碱、碳酸钠（钾）等弱碱。反应溶剂水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯等。第7页/共87页第七页，共88页。非那西丁中间体磺胺多辛(sulfamethoxine)反应实例：第8页/共87页第八页，共88页。二、酯类为烃化剂1．芳磺酸酯烃化剂制备应用

OTs是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行O-烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到鲨肝醇。第9页/共87页第九页，共88页。2．硫酸酯特点与应用:常用的甲基化及乙基化试剂其沸点比相应的卤代烃高活性大毒性大作为甲基化试剂广泛应用第10页/共87页第十页，共88页。三、环氧乙烷类为烃化剂1.反应条件酸催化

单分子亲核取代碱催化

双分子亲核取代，进攻空间位阻小的C第11页/共87页第十一页，共88页。环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子于上引入羟乙基，亦称羟乙基化反应。此反应一般用酸或碱催化，反应条件温和，速度快。酸催化属单分子亲核取代反应，而碱催化则属双分子亲核取代反应。三、环氧乙烷类为烃化剂第12页/共87页第十二页，共88页。2．副反应及其利用副反应易与环氧乙烷继续反应生成聚醚衍生物副反应的避免办法使用大大过量的醇副反应的应用制备相应的聚醚类产物。

（m、n、p均约为20）第13页/共87页第十三页，共88页。醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚，也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。四、烯烃为烃化剂第14页/共87页第十四页，共88页。氟甲磺酸酯CF3SO2OR及氟硼酸三烷基盐R3O+BF4-可以避免消旋化的发生。五、其他烃化剂重氮甲烷烃化剂酚羟基、羧羟基甲基化；

多元酚的选择性烃化。第15页/共87页第十五页，共88页。镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺(ethenzamide)及苄达明(benzydamine)的合成:反应实例：第16页/共87页第十六页，共88页。降压药物甲基多巴的中间体就是用硫酸二甲酯进行甲基化的。酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可制备叔丁醚，此法可作为酚羟基的保护。反应实例：第17页/共87页第十七页，共88页。有位阻或螯合的酚用卤代烃进行烃化反应结果不理想。例如水杨酸的酚羟基邻位有羧基存在，羟基与羧羰基可形成分子内氢键。此时若用MeI／NaOH条件进行烃化反应，产物主要是酯而不是预期的酚甲醚。硫酸二甲酯与碳酸钾在干燥丙酮中或对甲苯磺酸甲酯在剧烈条件下都可以甲基化有螯合作用的酚。六、位阻及螯合对烃化的影响第18页/共87页第十八页，共88页。酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中烃化时，则主要得到C-烃化产物。七、溶剂对烃化位置有较大影响：第19页/共87页第十九页，共88页。在复杂天然产物及药物的合成中，常遇到醇、酚羟基的保护问题。保护的含义是：当一个化合物有不止一个官能团，想在官能团A处进行转换反应，又不希望影响分子中其他官能团B、C等时，常先使官能团B、C与某些试剂反应，生成其衍生物，待达到目的之后再恢复为原来的功能团，此衍生物在下一步官能团A的转换时是稳定的。这样，这些引入的基因叫保护基，可达到在下一步反应中保护B、C等官能团的目的。三、醇、酚羟基的保护第20页/共87页第二十页，共88页。①引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒；②保护基不带有或不引人手性中心；③保护基在整个反应过程中是稳定的；④保护基的引入及脱去，收率是定量的；⑤脱保护后，保护基部分与产物容易分离。围绕这些要求，人们在经过几十年的努力后，今天仍不时有新的保护基团的研究工作报道，为有机合成提供更加巧妙的手段。理想保护基的要求是：第21页/共87页第二十一页，共88页。1.酯化法反应后可通过碱性水解除去。2.苄醚法反应完成后可在催化剂上加氢氢解除去。3.四氢吡喃醚法醇与二氢吡喃（DHP）在酸存在下反应即可引入四氢吡喃基（形成四氢吡喃醚即THP）。同样在温和的酸性条件水解，保护基被除去。4．三芳基甲醚保护基常用保护羟基方法有：第22页/共87页第二十二页，共88页。第二节氮原子上的烃化反应一、卤代烃为烃化剂1．伯胺的制备NH3与卤代烃反应(不常用)Gabriel合成（伽布瑞尔或盖布瑞尔）Delepine反应（德尔宾反应）新方法第23页/共87页第二十三页，共88页。Gabriel合成：反应式特点酸性水解一般需要剧烈条件用水合肼水解效果好卤代烃范围广邻苯二甲酰亚胺邻苯二甲酰亚胺盐第24页/共87页第二十四页，共88页。应用：抗疟药伯胺喹的合成第25页/共87页第二十五页，共88页。Delepine反应反应式(反应分两步进行)优点原料价廉易得缺点

应用范围不如Gabriel合成广泛要求使用的卤代烃有较高的活性乌洛托品(六亚甲基四胺)第26页/共87页第二十六页，共88页。2.仲胺的制备利用反应物的活性及位阻利用阻断基第27页/共87页第二十七页，共88页。3.叔胺的制备卤代烃与仲胺反应是制备叔胺常用的方法第28页/共87页第二十八页，共88页。4．联芳胺的制备Ullmann（乌尔曼）反应：卤代芳香族化合物与Cu共热生成联芳类化合物的反应，是形成芳-芳键的最重要的方法。

第29页/共87页第二十九页，共88页。二、酯类为烃化剂1．硫酸酯为烃化剂2．芳磺酸酯及其他酯类烃化剂第30页/共87页第三十页，共88页。三、环氧乙烷类烃化剂伯胺与环氧乙烷反应是制备烃基双-（β-羟乙基）胺的主要方法。常用来合成氮芥类抗肿瘤药及镇痛药等。第31页/共87页第三十一页，共88页。四、醛、酮为烃化剂还原烃化反应定义

醛或酮在还原剂存在下，与氨及伯、仲胺反应，在氮原子上引入烃基的反应称为还原烃化反应。反应过程第32页/共87页第三十二页，共88页。1．还原剂RaneyNi金属钠（或钠汞齐）加乙醇锌粉金属复氢化物甲酸等。第33页/共87页第三十三页，共88页。2．反应特点及规律制备伯胺

五碳以上的脂肪醛与过量的氨，在RaneyNi催化剂存在下氢化还原，主要得伯胺苯甲醛与等摩尔氨在此条件下主要得苄胺制备仲胺芳香醛与NH3的摩尔比为2:1时，以RaneyNi催化加氢，烃化产物主要为仲胺。制备叔胺仲胺的位阻较大，用甲醛制得叔胺的收率才高。第34页/共87页第三十四页，共88页。3．反应溶剂及其他常用醇类作溶剂反应条件温和反应的优点没有季铵盐生成反应的缺点使用氢气，易燃、易爆，且需加压，需加强安全操作第35页/共87页第三十五页，共88页。Delepine反应：用卤代烃与环六亚甲四胺(乌洛托品，Methenamine)反应得季铵盐。然后水解可得伯胺的反应。抗菌药氯霉素的一个中间体的合成便采用了此反应：反应实例第36页/共87页第三十六页，共88页。伯胺及仲胺容易氧化，并且容易发生烃化、酰化、与醛酮羰基缩合等亲核性反应。因此，在一系列合成反应中，需要将氨基保护。主要的氨基保护衍生物可分为三类：①将胺质子化或整合；②酰基衍生物，主要包括酰胺、卤代酰胺、邻苯二甲酰胺、氨基甲酸酯类等；③烃基衍生物。五、氨基的保护第37页/共87页第三十七页，共88页。氨基酰化是保护氨基的常用方法，乙酸酐与胺反应生成乙酰胺在一般情况下起保护作用。五、氨基的保护第38页/共87页第三十八页，共88页。还可采用氯甲酸叔丁酯来保护氨基，然后在酸性条件下水解除去保护基—叔丁氧羰基（简写为BOC）.五、氨基的保护第39页/共87页第三十九页，共88页。第三节碳原子上的烃化反应一、芳烃的C-烃化:Friedel-Crafts反应1.反应机理（略）主要影响因素应用及操作方法需注意的问题第40页/共87页第四十页，共88页。2.主要影响因素烃化试剂

芳香族化合物的结构催化剂常用的Lewis酸的活性顺序：常用的质子酸的活性顺序:催化剂的用量一般为烃化试剂用量的1/10（摩尔比。溶剂

芳烃本身为液体时，可以过量使用当芳烃为固体时，可用二硫化碳、石油醚、四氯化碳作溶剂第41页/共87页第四十一页，共88页。(1)烃化试剂RX(ROH、烯烃也可作烃化试剂）a当R相同时:RF>RCl>RBr>RI

一般来说,卤代芳烃不反应b当X相同时

RCH=CH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>R2CHX>RCH2X>CH3X2.主要影响因素第42页/共87页第四十二页，共88页。(2)芳烃的结构a有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻b多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C反应c含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应第43页/共87页第四十三页，共88页。芳环上取代基的反应性和定位效应第44页/共87页第四十四页，共88页。傅-克烷基化反应与傅-克酰基化反应的比较第45页/共87页第四十五页，共88页。(3)催化剂第46页/共87页第四十六页，共88页。(4)溶剂第47页/共87页第四十七页，共88页。3．应用F-C烃化反应需注意的问题烃基的异构化(1)当烃基的碳原子数＞

3时,发生异构化反应,温度升高,异构化比例增加第48页/共87页第四十八页，共88页。4．应用F-C烃化反应需注意的问题烃基的异构化(2)间位产物生成:当苯环上引入的烃基不止一个时,除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。第49页/共87页第四十九页，共88页。举例：第50页/共87页第五十页，共88页。2023/2/12如镇咳药地步酸钠(sadiumdibunate)中间体的合成：止泻药地芬诺酯(diphenoxylate)中间体的制备:举例：第51页/共87页第五十一页，共88页。二、芳烃的氯甲基化：Blanc反应定义

芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2（或AlCl3、SnCl4）或质子酸（H2SO4、H3PO4、HOAc）等缩合剂存在下，可以在芳环上引入氯甲基（—CH2Cl），此反应又称为Blanc（布兰克）反应。机理第52页/共87页第五十二页，共88页。1．芳烃结构若环上存在有给电子基团，反应容易进行。若芳环上存在有吸电子基团时，将阻碍氯甲基化反应的进行。例如，硝基苯进行氯甲基化时，收率很低。芳酮一般不发生氯甲基化反应，但有给电子基存在时可使芳环活化，而能进行氯甲基化反应。第53页/共87页第五十三页，共88页。2.氯甲基化试剂甲醛缩二甲醇甲醛缩二乙醇甲醛或多聚甲醛氯甲醚二氯甲醚等

第54页/共87页第五十四页，共88页。3.应用在构建碳架及官能团的转化中有非常重要的意义第55页/共87页第五十五页，共88页。三、羰基化合物的α位C-烃化

活性亚甲基化合物在一个饱和的碳原子上含有两个或一个强的吸电子取代基时，常被称为活性亚甲基化合物，其烃化反应的活性较高，这类反应很有应用价值。常见的活性亚甲基化合物

β-二酮、β-羰基酸酯等第56页/共87页第五十六页，共88页。1．反应机理

活性亚甲基的C-烃化反应属于SN2机理第57页/共87页第五十七页，共88页。2．主要影响因素催化剂溶剂

烃化试剂及被烃化物的结构引入烃基的次序第58页/共87页第五十八页，共88页。3．应用制备某些结构的酮、长链羧酸及其衍生物在活性亚甲基上引入侧利用二卤烷与活性亚甲基化合物的反应，制备环状化合物。第59页/共87页第五十九页，共88页。

合成苯巴比妥中间体α-乙基-α-苯基丙二酸二乙酯时，不能采用丙二酸二乙酯为原料进行乙基化及苯基化，因卤代苯活性很低，苯基化一步不能进行。所以，要用苯乙酸乙酯为原料进行合成。3．应用第60页/共87页第六十页，共88页。镇痛药美沙酮（methadone）中间体的制备：镇静催眠药格鲁米特(glutethimide)，和抗心事失常药维拉帕米(verapamil)相关中间体的合成:3．应用第61页/共87页第六十一页，共88页。四、炔烃的碳烃化

乙炔及其他末端炔（R—C≡CH）由于它们分子中有两个或一个氢原子和碳碳三键相连，因而具有酸性，在液氨中与强碱如氨基钠作用可得炔化钠，炔化钠作为亲核试剂与卤代烃及羰基化合物反应生成炔烃衍生物。操作中，乙炔钠在液氨中第一次烃化得1-炔后，不必分离，再加入悬浮在液氨中的氨基钠，然后再加入与第一次烃化相同或不同的卤代烃（或羰基化合物），即可得很好收率的相应的炔。第62页/共87页第六十二页，共88页。1．烃化剂

金属炔化物与卤代烃的反应比较容易进行，而卤代烃的结构对反应有一定的影响。卤代烃的活性随卤素原子量的增加而增大芳卤化物不能用来烃化炔离子第63页/共87页第六十三页，共88页。2．应用

利用本反应可以增长碳链利用格氏试剂与金属锂也可以对炔烃进行烃化，可参见第十章有关内容。第64页/共87页第六十四页，共88页。烯胺的α,β-碳碳双键与氮原子共轭，β-碳原子是亲核性的。烯胺酸化可在β-碳原于上质子化，得到亚胺离子。β-碳原子的亲核性可用于烃化。五、烯胺的C-烃化第65页/共87页第六十五页，共88页。五、烯胺的C-烃化第66页/共87页第六十六页，共88页。六、相转移烃化反应PTC季铵盐或季磷盐负离子交换亲核试剂季铵盐亲核取代目的产物有机反应物1.反应原理水相有机相界面（相转移）（相转移）常用的相转移催化剂：

季铵盐、季磷盐、季砷盐、开链聚醚及冠醚等。第67页/共87页第六十七页，共88页。68利用相转移催化剂在两相之间运送离子使反应发生相转移催化剂从上图可以看出；相转移催化剂不断地将CN-从水相运送到有机相，然后又将X-从有机相运送到水相。RX+Q+CN-反应物Q+X-+RCN产物NaX+Q+CN-Q+X-+NaCN相转移催化剂反应物水相有机相PTC技术在烃化反应中应用第68页/共87页第六十八页，共88页。69相转移催化剂(PTC)*1定义：能把反应物从一相转移到另一相的催化剂称为相转移催化剂。*2特点：（1）既能溶于水相，又能溶于有机相（2）能与其中一个反应物反应、反应生成的产物能与另一个反应物反应。第69页/共87页第六十九页，共88页。70（1）鎓盐类（OniumSalts）

季鉮盐(quaternaryarsoniumsalts)季铵盐是最普遍使用的一种相转移催化剂。三乙基苯甲基氯化铵（TEBA）四正丁基溴化铵以季铵盐(quaternaryammoniumsalts)为代表季鏻盐(quaternaryphosphoniumsalts)包括:第70页/共87页第七十页，共88页。71第71页/共87页第七十一页，共88页。72第72页/共87页第七十二页，共88页。73TOMAC的催化作用在于季铵正离子与高锰酸钾负离子形成离子对而进入有机相，在有机相中与烯烃发生氧化反应。只要有少量季铵盐，便可使相当量的高锰酸钾负离子进入苯相；增加季铵盐的量，就能全部进入苯相。而在反应中只需要少量高锰酸钾，就能使有机相中保持一定量的催化剂。第73页/共87页第七十三页，共88页。74以扁挑酸的制备为例：首先利用相转移催化原理产生:CCl2(以苄基三乙基氯化铵（TEBAC）为催化剂制备二氯碳烯)，然后与苯甲醛的碳基加成，再经重排，水解制得扁挑酸。第74页/共87页第七十四页，共88页。75（2）以冠醚或非环多醚类作相转移剂的催化原理（更适合于固-液体系相转移）

第75页/共87页第七十五页，共88页。76第76页/共87页第七十六页，共88页。77氧化反应和还原反应

相转移催化应用于高锰酸钾氧化反应特别成功，这是由于这个方法使得高锰酸钾负离子和被氧化的化合物置于非极性溶剂的同一相中。例如，葵－1-烯和中性高锰酸钾水溶液在室温下激烈搅拌数小时仍不能发生反应，但是当加入少量季铵盐则能使氧化顺利进行，是葵－1-烯氧化成