CYP2C19基因检测与氯吡格雷用药的关系疗中的意义

CYP2C19基因检测与氯吡格雷用药的关系

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CYP2C19是药物代谢酶P450家族中的一员，存在于肝脏微粒体内，许多内源性底物、环境污染物以及临床上的治疗药物都由其催化代谢；CYP2C19基因多态性是导致CYP2C19药酶活性个体差异，进而引起个体间和种族间对同一药物表现出不同代谢能力的原因之一。CYP2C19药品说明书FDA确认的与基因多态性基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19氯吡格雷、伏立康唑、奥美拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1华法林CYP2C19等位基因分布频率氯吡格雷是一种前体药物，只有通过机体的代谢才会产生抗凝血的生物活性，研究发现：CYP1A2、CYP2B6及CYP2C19酶参与调控第一步氧化反应，而CYP3A4、CYP2B6、CYP2C9及CYP2C19酶催化第二步氧化反应。CYP2C19在第一步氧化代谢中起到45％的作用，在第二步中起到21%的作用。在被肝酶CYP2C19代谢转化为其活性形式之前，该药品不具有抗血小板凝集的作用。

CYP2C19基因型对氯吡格雷药效影响杨雅薇,李攀,陈韬,等.CYP2C19基因型检测对PCI术后氯吡格雷应用的指导作用[J].国际心血管病杂志2015,1(１):13-15CYP2C19基因型的影响证据心血管病预后在1477例接受氯吡格雷治疗的急性冠状动脉综合症患者中，发现携带CYP2C19*2等位基因的患者发生支架血栓的风险增加，其发生率是不携带者的3倍。接受氯吡格雷治疗的急性心肌梗死患者中，CYP2C19功能缺失性等位基因携带者比非携带者的后续心血管事件发生率更高，这种效应在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者中尤为显著。在1535例住院期间接受了PCI治疗的患者中，携带两个CYP2C19功能缺失性等位基因的患者，其心血管事件发生率是野生型的3.58倍。2458例服用600mg负荷量氯吡格雷后行PCI的患者行基因分型检测，结果显示25％的患者是CYP2C19＊2杂合子，2％为纯合子；且CYP2C19＊2基因携带者的主要终点事件（支架内血栓）发生率显著高于野生型等位基因携带者，其中CYP2C19＊2纯合子的患者主要终点事件发生率最高。CYP2C19基因型对心血管病预后的影响SFDA药物警戒快讯2010年第5期（总第82期）CYP2C19基因型监测与氯吡格雷用药杨雅薇,李攀,陈韬,等.CYP2C19基因型检测对PCI术后氯吡格雷应用的指导作用[J].国际心血管病杂志2015,1(１):13-15氯吡格雷抵抗的防治方案刘洁，李春坚。氯吡格雷抵抗的研究进展[J].江苏医药。2013,39(１5):1814-1816氯吡格雷抵抗的防治方案刘洁，李春坚。氯吡格雷抵抗的研究进展[J].江苏医药。2013,39(１5):1814-1816ACCF/AHA/SCAIPCI指南建议，对于接受PCI的ACS患者，均须予P2Y12抑制剂(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)治疗12个月(I/B)。

中国PCI指南建议，对拟接受PCI的NSTE-ACS患者，可予氯吡格雷(I/C)、替格瑞洛(I/C)或普拉格雷(IIa/B)治疗；对拟接受PCI的STEMI患者，可予氯吡格雷(I/C)、替格瑞洛(I/B)或普拉格雷(I/B)治疗。4.改用新型ADP受体拮抗剂1刘洁，李春坚。氯吡格雷抵抗的研究进展[J].江苏医药。2013,39(１5):1814-18162杨雅薇,李攀,陈韬,等.CYP2C19基因型检测对PCI术后氯吡格雷应用的指导作用[J].国际心血管病杂志2015,1(１):13-15氯吡格雷抵抗的防治方案新型ADP受体拮抗剂——普拉格雷和替格瑞洛普拉格雷是一种不可逆的新型P2Y12抑制剂，普拉格雷可经肝脏细胞色素P450和血浆酯酶两条途径代谢为活性产物,无需CYP2C19基因调控其生物活化。普拉格雷起效迅速，约30min可达到最大血药浓度而发挥抗血小板作用。YIMI-38研究证实，与氯吡格雷相比，普拉格雷可减少心血管事件的发生，但增加了主要出血事件。PLATO试验表明，与氯吡格雷相比，普拉格雷可减少支架内血栓形成以及首次和再发心血管事件，而两者在出血事件上并无显著差异。

替格瑞洛经肠道吸收后无需经肝脏代谢激活，即可高度特异并可逆地与P2Y12受体结合，产生抗血小板作用起效迅速，抑制血小板作用更强。无论是否携带CYP2C19功能缺失的等位基因，替格瑞洛预防心血管性死亡、心肌梗死和卒中的疗效以及主要出血事件的发生率均不受影响。这为不同基因型的患者提供了一致的临床获益，被认为是最有应用前景的抗血小板药物。其他抗血小板药物抗血小板药主要通过不同的途径抑制血小板黏附、聚集和释放反应，防止血栓形成和发展。

1、抑制血小板花生四烯酸代谢。

1）环氧化酶抑制剂:是目前应用最广泛的抗血小板聚集药物，通过选择性抑制

TXA2合成，阻止血管收缩和血小板聚集，如阿司匹林、磺吡酮等。

2）血栓素A2（TXA2）受体阻断合成酶抑制剂:如利多格雷、匹可托安等。

2、血小板膜受体拮抗剂。

1）血小板ADP受体拮抗剂:如噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷、替格瑞

洛。

2）血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂:如阿昔单抗、替罗非班等。

3）血小板GPⅠb受体拮抗剂、血小板血清素受体拮抗剂及血小板凝血酶受体拮抗