第七章 免疫应答

第七章免疫应答第一节概述一免疫应答的概念

免疫应答（immuneresponse,Ir）是指免疫活性细胞对抗原分子的识别、自身活化（或失去活化潜能）、克隆扩增、分化及产生效应的全过程

二、免疫应答的类型免疫应答抗原正常免疫应答异常免疫应答应答效应应答效应非已抗原正应答抗感染抗肿瘤正应答过强负应答超敏反应免疫耐受肿瘤发生自身（抗原）成分负应答免疫耐受正应答自身免疫（病）三免疫应答发生的场所

淋巴结、脾脏和粘膜等外周免疫器官是发生免疫应答的主要场所。抗原无论经血流进入脾脏或从皮肤、粘膜经淋巴循环到达局部引流区的淋巴结，通常均被相应区域的抗原递呈细胞（APC）加工处理后，与MHC分子结合而表达在APC表面，递呈给静止的淋巴细胞识别和结合，此称抗原的识别（antigenrecongnition）四免疫应答的过程免疫应答的共同特点特异性表现在对相应抗原的识别及记忆，其基础是由T细胞表面的TCR结构及B细胞表面的BCR结构决定的细胞间相互作用受MHC限制遵循再次应答规律即在第二次受相同抗原刺激时出现比第一次快而强、维持时间久的再次应答一般将特异性免疫应答的过程分为3个阶段

抗原识别和递呈（antigenrecoginationandpresenting）活化、增殖和分化（activation,proliferationanddifferentiation）效应阶段(effectivestage)第二节抗原的加工及递呈抗原递呈细胞（antigenpresentingcell,APC):是指体内的一类能捕获、吞噬、加工和处理入侵的抗原性物质，并将加工后的产物以抗原肽-MHC复合物的形式表达在该细胞的表面，从而被相应T细胞来识别的细胞。主要包括专职和非专职APC两类，前者包括巨噬细胞、树突状细胞、并指状细胞、朗罕氏细胞和B细胞等，后者包括血管内皮细胞、成纤维细胞、某些病毒感染细胞、肿瘤细胞等抗原呈递过程模式图

抗原的加工和递呈是免疫应答必须的，T、B淋巴细胞只识别经加工和递呈的抗原。递呈的分子基础是APC上表达的MHCⅠ、Ⅱ类分子。三、MHCI类分子1.MHCI分子的结构

由α链和β2微球蛋白组成，α链含有345个氨基酸残基，镶嵌在细胞表面和脂质双分子层中，分为5个功能区，即1个跨膜区，1个细胞内区，3个细胞外功能区。3个功能区分别为α1、α2、α3，每个功能区大约由90个氨基酸组成，α2、α3功能区各有一个链内二硫键；跨膜区由40个左右的氨基酸组成；细胞内区约由30个氨基酸组成，磷酸化后有利于细胞外信息向细胞内传递。表达MHCI分子的APC：所有有核的细胞均可为表达MHCI分子的APC，如病毒感染细胞、肿瘤细胞、衰老的细胞等。四、MHCII类分子

1.结构2.分布

主要存在于抗原提呈细胞3.基因排列1结构由α链和β链非共价结合组成的异二聚体，两条链均为膜结合糖蛋白，跨越细胞膜进入细胞内。均含有4个功能区，即2个细胞外功能区（α1、α2，β1、β2）、1个含30个氨基酸的跨膜区和1个10~15氨基酸残基的胞内区。其中胞外区域呈球形结构。表达MHCⅡ分子的APC：巨噬细胞、树突状细胞、B淋巴细胞，又称为专业的抗原递呈细胞；皮肤中的纤维母细胞、小胶质细胞、胸腺上皮细胞、甲状腺上皮细胞、血管内皮细胞，为非专业的抗原递呈细胞滤泡样树突状细胞的扫描电镜图（树突上的串珠样结构为捕获的抗原抗体复合物）巨噬细胞伸出伪足捕获入侵的大肠杆菌巨噬细胞对吞噬的细菌进行处理的示意图[返回][返回]对外源性抗原进行加工和呈递过程的

总结抗原呈递细胞通过吞噬或吞饮作用将抗原性异物摄入胞浆中，细胞膜质结构包裹的异物称为吞噬体（phagosome)吞噬体与胞浆中固有的溶酶体逐渐结合形成吞噬溶酶体（phagoly-sosome)，又称内体（endosome)借助于吞噬溶酶体内的酸性环境和某些蛋白酶类，将包裹于其中的蛋白行异物进行水解和降解成抗原肽片段细胞内同步进行的MHC-II类基因在内质网中合成后进入高尔基体，最后以分泌小泡的形式与吞噬溶酶体融合在融合体中上述形成的抗原肽和MHC-II类分子相互作用形成复合物MHC-II类分子携带抗原肽表达于APC表面，供CD4+的Th细胞识别对内源性抗原进行加工和呈递过程的

总结病毒等微生物侵入易感宿主细胞（靶细胞）后，将其本身的遗传物质注入宿主细胞核内，借助宿主细胞本身的转录和翻译元件，最后在宿主系浆中合成具有异物性的蛋白质抗原这种内源性抗原被存在于胞浆内的蛋白酶体（proteasome),即小分子聚合多肽体（Low-molecular-masspolypeptide,LMP)降解成抗原肽通过抗原肽转运体（transporterofantigenicpeptide,TAP）将胞浆内生成的抗原肽转运到内质网中，经加工修饰成为能与MHC-I类分子结合的抗原肽抗原肽与内质网中合成的MHC-I类分子结合形成抗原肽－MHC-I类分子复合物上述复合物通过高尔基体后，以分泌小泡的形式被运送到细胞表面，供CD8+的T细胞识别细菌入侵后抗原呈递的基本种类和过程两类抗原加工处理的胞浆过程比较几种抗原呈递细胞的比较APC与T细胞相互作用的电镜图APCT第三节T、B细胞对抗原的识别一、T细胞对抗原的识别1Th对外源性抗原的识别依靠TCR，识别抗原肽MHC-Ⅱ类分子的复合物，另外还有多种细胞表面分子参与Th的识别及活化过程。CD3：与TCR形成复合物，能将抗原信息传递到细胞内，启动细胞内的活化。CD4是MHC-Ⅱ类分子的受体，对TCR与抗原肽的结合起到巩固作用一些免疫黏附分子也参与该识别过程ThAPCCD2CD58CD21CD19CD40LCD40CD28CD80（B7）以上分子间的相互作用，可促进Th与APC间的直接接触，有利于细胞内传递活化信号。2Tc对内源性抗原的识别APC递呈的内源性抗原由Tc识别，依靠TCR识别MHCⅠ-抗原肽的复合物，然后直接杀伤靶细胞。识别过程中也有免疫黏附分子的参与。二、B细胞对抗原的识别1B对TD抗原的识别TD抗原经APC加工递呈给Th后，B可识别该抗原。巨噬细胞处理和递呈的抗原肽具有T表位和B表位，分别供Th和B识别。Th和B相互作用，将抗原信息传递给B，并形成“抗原桥”，又称连接识别。B活化后，不需要连接识别即可产生再次应答，并能作为APC将抗原递呈给Th。

2B对TI抗原的识别TI抗原分为1、2两型，1型如LPS等，其高浓度可与B上有丝分裂原受体结合，从而活化大多数B细胞2型如荚膜多糖，其具有多而重复的决定簇，可与BCR交联，形成帽化使B细胞活化。第四节T、B细胞的活化、增殖及分化

一、T细胞的活化、增殖和分化1T细胞活的双信号刺激T细胞的双识别构成了T细胞活化的第一信号，即由APC递呈的MHC-Ag肽复合体与TCR特异性结合，使静止的童贞T细胞成为活化的T细胞T细胞活化的第二信号来自于APC表达的众多协同刺激分子与T细胞表达的相应协同受体配对结合，能使T细胞继续充分活化、克隆扩增、分化而表现出免疫应答的效应，即淋巴细胞活化的双信号学说（dualsignals）

3、TCR对MHC/抗原肽复合物的特异识别:抗原肽MHC分子T细胞对抗原的识别抗原肽抗原肽CD8+T细胞

MHC-ICD8MHC-IICD4CD4+T细胞4、CD4和CD8与MHC分子非多态区之间的相互作用，增强TCR与抗原肽-MHC复合物的结合第一节T细胞对抗原的识别

T细胞活化的信号要求：双信号

2T细胞活化的信号的转导TCR复合体的信号转导一般需经由下列方式进行（1）早期活化——TCR交联（2）蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinkinase,PTK)的活化和级联反应PTK活化PLC-γ活化DAG引起PTCγ激活和转录因子活化3T细胞的增殖和分化CD4+Th细胞的活化CD8+T（Tc CTL） 细胞的活化Ts、TDTH

初始CD4+T细胞Th0细胞Th1细胞Th2细胞细胞免疫体液免疫记忆性T细胞免疫记忆初始CD8+T细胞效应性CD8+T细胞细胞毒效应记忆性CD8+T细胞免疫记忆活化增殖分化抗原IL-12IL-4抗原3T细胞的增殖和分化二、B的活化、增殖与分化B细胞活化需要的信号抗原与BCR可变区结合产生第一活化信号B细胞辅助分子对第一活化信号转导的辅助CD19辅助分子，是酪氨酸激酶的底物与BCR有关的另3种辅助分子是CD21、CD81（TAPA-1）与Leu-13组成独特的免疫调节复合体CD32对第一活化信号的负调节作用（三）TH细胞对B细胞应答的辅助作用B细胞对TD抗原的应答必须由CD4+对TH细胞提供第二活化信号TH细胞的激活TH细胞提供的第二活化信号T-B细胞直接接触，由活化T细胞表面的辅助分子发挥作用TH1细胞释放的IL-2、IFN-γ等细胞因子在辅助B细胞增殖和表达MHC分子中起重要作用；TH2细胞释放的IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13在辅助B细胞增殖B细胞激活、增殖和产生抗体中起重要作用抗原与BCR的交联获得第一信号：抗原信号信号转导分子Igα/Igβ把第一活化信号转导入胞内B细胞活化辅助受体的作用B细胞无能B细胞活化的双信号模型Two-signalmodelforBcellactivation没有Th细胞的帮助IFN-g,IL-4,IL-5第2信号ThCD40/CD40LIL-4,5etalBCR/抗原B第1信号第1信号BB细胞活化第五节、细胞免疫（一）CD4+TH1细胞介导的炎症发应该细胞释放多种细胞因子可引起局部以单核-巨噬细胞和淋巴细胞浸润为主的炎症反应而发挥对抗原的杀伤清除效应活化TH1细胞对巨噬细胞的作用活化M

Φ与TH1细胞间的相互作用淋巴因子作用IFN-γ活化MΦ，活化血管内皮细胞，使MHCII类分子表达量增加，血管活性加强IL-2促进更多的T细胞增殖；释放更多的IFN-γ、TNF等，而具有放大效应LT（TNF-β）产生炎症作用和杀伤靶细胞。活化的MΦ还可释放IL-1、IL-8、TNF-α等，促使炎症加剧炎症反应中主要细胞因子及其作用（二）CD8+TC（CTL）介导的细胞毒作用TC（Cytotoxic,CTL,TC）细胞的活化TC对靶细胞的杀伤过程特异性结合阶段致死性打击阶段靶细胞的裂解

TC细胞的细胞毒杀伤作用特点是：具有时显的特异性杀伤作用；对靶细胞的杀伤受MHCI类分子限制；在短时期内具有连续杀伤靶细胞的功能效应性T细胞的应答效应2、Th1细胞对淋巴细胞的作用效应性T细胞的应答效应targetTNF-α淋巴毒素target3、2、Th1细胞对淋巴细胞的作用3、Th1细胞对中性粒细胞的作用效应性T细胞的应答效应（二）Th2细胞的生物学活性：

（1）辅助体液免疫应答（2）参与超敏反应性炎症效应性T细胞的应答效应二、CTL细胞的效应效应：杀伤胞内寄生病原体的宿主细胞、肿瘤细胞等效应性T细胞的应答效应四、细胞免疫的生物学效应对胞内寄生性病原体的抗感染作用抗肿瘤免疫免疫损伤参与移植排斥反应第六节B细胞介导的免疫应答

B细胞介导的免疫应答也称体液免疫(humoralimmunity,HI)或抗体介导的免疫（antibodymedi