EGFR突变状态未知肺癌患者的治疗

晚期NSCLC治疗的新思考

EGFR突变状态未知人群的治疗安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心陈玮主要内容EGFR表达的临床意义EGFR突变的相关共识EGFR检测面临的问题EGFR未知人群一线如何选择性应用TKI“前TKI时代”NSCLC一线含铂两药化疗的疗效

AuthorRegimensNo.of

patientsRR

(%)MS

(months)1-ys(%)SWOG9509Tax/CBDCAVNB/CDDP2082022528883836ECOG1594Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA2922882932902121178.331363135ILCPGEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP2052012013032309.089.099.05374337EORTCTax/CDDPGEM/CDDPGEM/Tax–––31362353226JMDBGEM/CDDPPEM/CDDP86386228.230.610.310.3--8-10月30-40%~35%目录TKI时代的标志21世纪肺癌领域最具里程碑意义的事件：——EGFR突变和TKI疗效的相关性目录TKI一线治疗EGFR突变患者的疗效目录结论EGFR-TKI可用作EGFR突变患者的一线治疗考虑到TKI一线治疗带来的更多的生活质量改善、更小的风险/获益比，更多的国内专家倾向于对EGFR突变患者一线使用TKI目录EGFR检测的适用人群NCCN推荐对所有的腺癌、大细胞癌及非特指性NSCLC进行EGFR突变检测But……目录EGFR检测在中国的普及情况由于检测技术尚未广泛普及，目前中国晚期NSCLC患者进行EGFR突变检测的比例仅为9.6%[1]换言之，目前中国肿瘤科医师诊治的晚期NSCLC患者中，90%为EGFR状态未知[1]XueC,HuZ,JiangW,etal.Nationalsurveyofthemedicaltreatmentstatusfornon-smallcelllungcancer(NSCLC)inChina.LungCancer.2012;77:371-5.目录EGFR突变的相关共识EGFR-TKI治疗NSCLC目前的共识或指南是:EGFR-TKI的二线治疗不依赖于EGFR基因突变状态

即：对于突变状态未知的患者，可考虑EGFR-TKI的二线治疗目录EGFR突变的相关共识EGFR突变阴性或状态未明的初治患者，选择一线化疗

2010年ASCOTORCH研究2011ASCOINNOVATIONS研究目录EGFR突变的相关共识TORCH：对未经选择的西方晚期NSCLC患者，一线应用厄洛替尼治疗的RR、PFS及OS均差于一线使用GP方案[2]INNOVATIONS：对西方晚期非鳞癌的NSCLC患者，一线应用厄洛替尼+贝伐单抗的RR、PFS及OS均差于一线GP+贝伐单抗方案[3]

[2]GridelliC,CiardielloF,FeldR,etal.InternationalmulticenterrandomizedphaseIIIstudyoffirst‐lineerlotinib(E)followedbysecond‐linecisplatinplusgemcitabine(CG)versusfirst‐lineCGfollowedbysecond‐lineEinadvancednon‐smallcelllungcancer(aNSCLC)ASCO2010AbstractNo:7508.[3]ThomasM,ReussA,FischerJR,etal.Innovations:RandomizedphaseIItrialoferlotinib(E)/bevacizumab(B)comparedwithcisplatin(P)/gemcitabine(G)plusBinfirst-linetreatmentofadvancednonsquamous(NS)non-smallcelllungcancer(NSCLC).

ASCO2011AbstractNo:7504.目录思考同样为突变状态未知不同种族、遗传特征人群一线使用EGFR-TKI的疗效会有不同吗？目录亚裔腺癌患者EGFR突变情况IPASS研究总体EGFR基因敏感突变率59.7%0102030405060708049.063.060.057.160.746.957.860.256.768.5EGFR基因突变率(%)男女PS0/1PS2不吸烟曾吸烟局部晚期转移性<65岁>65岁MokT.PresentedatESMO2008.目录思考亚裔人群EGFR的总体突变率及优势人群突变率均高于西方人群突变未知的亚裔人群使用EGFR-TKI一线治疗是否都是不合理的？EGFR亚裔优势人群使用EGFR-TKI一线治疗是否可行？结果会如何？目录IPASS:GefitinibvsCarbo/PacinadvancedNSCLCGefitinib

(250mg/day)Carboplatin(AUC5or6)/paclitaxel

(200mg/m2)

3weekly#1:1randomisation

*Neversmokers,<100cigarettesinlifetime;lightex-smokers,stopped15yearsagoandsmoked10packyears;#limitedtoamaximumof6cycles

Carboplatin/paclitaxelwasofferedtogefitinibpatientsuponprogression

PS,performancestatus;EGFR,epidermalgrowthfactorreceptorPatientsChemonaïveAge≥18years

Adenocarcinoma

histologyNeverorlightex-smokers*Lifeexpectancy

≥12weeksPS0-2MeasurablestageIIIB/IVdiseasePrimaryProgression-freesurvival(non-inferiority)SecondaryObjectiveresponserateOverallsurvivalQualityoflifeDisease-relatedsymptomsSafetyandtolerabilityExploratoryBiomarkersEGFRmutationEGFR-gene-copynumberEGFRproteinexpression

EndpointsMoketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.目录IPASS：全体患者的生存曲线一线TKI=化疗目录IPASS：EGFR未知患者的生存曲线一线TKI优于化疗？目录IPASS研究的特殊启示IPASS研究至少说明，亚裔人群与西方人群的治疗策略不尽相同EGFR未知的情况下，亚裔优势人群一线使用TKI获得的总体生存情况未必差于一线化疗在无EGFR检测的支持下，依据“老办法”——选择优势人群来给予一线TKI是否可行目录EGFR检测面临的问题对EGFR突变检测的临床意义，是否应该从最初发现的惊喜、对检测与报道的热衷回归至理性的思考。EGFR突变检测是否对患者一、二线及后续治疗有“一锤定音”式的判读及指导价值EGFR突变检测技术是否已足够成熟？可靠性如何？目录EGFR检测面临的问题1、基因突变检测方法的一致性和准确度

目录EGFR检测面临的问题直接测序法——最为常用的经典检测方法

灵敏度低：需要肿瘤组织中突变等位基因>25%非吸烟腺癌人群突变率同一名患者使用不同的检测方法可能突变结果不同[4]WuYL,ZhongWZ,LiLY,etal.Epidermalgrowthfactorreceptormutationsandtheircorrelationwithgefitinibtherapyinpatientswithnon-smallcelllungcancer:ameta-analysisbasedonupdatedindividualpatientdatafromsixmedicalcentersinmainlandChina.JournalofThoracicOncology.2007;2:430-9.[5]MokT,WuYL,ThongprasertS,etal.PhaseⅢ,randomised,open-labelfirst-linestudyofGefitinib(G)vscarboplatin/Paclitaxel(C/P)inclinicallyselectedpatients(PTS)[J].AnnalsofOncology,2008;19(Suppl8):LBA2.直接测序法——45%[4]ARMS法——60%[5]目录EGFR检测面临的问题2、肿瘤组织EGFR突变的异质性

同一肿瘤组织内原发灶与转移灶基于单个瘤灶的检测能否反映肿瘤突变的全貌，有无遗漏的风险[6]OkamiJ,TaniguchiK,HigashiyamaM,etal.Prognosticfactorsforgefitinib-treatedpostoperativerecurrenceinnon-smallcelllungcancer.Oncology.2007;72:234-42.EGFR突变可能存在异质性[6]目录EGFR检测面临的问题3、检测对肿瘤组织取材及时间的要求

符合检验要求的合格标本并不总能获得

EGFR突变检测需要时间，还常有等待病理结果若干时间后还得重新取标本的情况目录EGFR检测面临的问题4、就单个病人而言，EGFR突变使用TKI未必有效，反之亦然。EGFR野生型患者能否有选择的进行试用？正如同乳腺癌的NCCN指南里，ER、PR受体阴性经历了没有内分泌治疗指征到可以选择性试用的历程目录我们的经验：一线如何选择性应用TKI当：1、无法获得合格的病理标本2、体能状况差不适合化疗3、病人及家属拒绝化疗对其中的优势人群，甚至是非优势的腺癌人群，给予TKI治疗应该被认为是合理的目录我们的经验：一线如何选择性应用TKI对于症状严重的病人或可不必拘泥于EGFR突变检测结果而直接给予试验性吉非替尼一线治疗相对于EGFR突变检测结果，疗效是更为直接的证据目录我们的经验：一线如何选择性应用TKI例如吉非替尼常使症状在10天内改善，中位改善时间为8天[7]。可对病情严重的病人直接试用吉非替尼10天，再根据病情变化情况判断疗效，决定是否继续使用但若无EGFR突变检测，疗效也未能迅速显现，是否继续用药及用多长时间，则是对医生最大的考验，需要充分医患沟通[7]MokT,WuYL,SumitraT,etal.Clinicaloutcomesofpatientswithepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)mutations