静脉硝酸酯类药物 的合理选择 华

静脉硝酸酯类药物

的合理选择－－华琦

简史1768年 WilliamHeberder

首次描述了心绞痛症状1847年 合成炸药-硝酸甘油1867年 首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛1879年 WilliamMurrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,论文发表在Lancet

杂志1999年 德国柏林举行“硝酸酯120年”大会.1900年 发明ECG，1918年首次用于心绞痛诊断1948年发现α、β受体，15年后的1962年β受体阻滞剂始用于心绞痛1967年钙道阻滞剂始用于心绞痛

最常用的硝酸酯化合物硝酸甘油GTN二硝酸异山梨酯ISDN单硝酸异山梨酯ISMN硝酸甘油(GTN)的代谢13-GDNCH2-O-NO2CH-OHCH2-O-NO21-GMNCH2-O-NO2CH-OHCH2-OH12-GDNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-OH2-GMNCH2-OHCH-O-NO2CH2-OHGTNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-O-NO2GlycerolCH2-OHCH-OHCH2-OH单-硝酸甘油2-硝酸甘油甘油二硝酸异山梨酯(ISDN)的代谢OO-NO2OO2N-

OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbide

dinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitratet1/2=5ht1/2=2h单硝酸异山梨酯(ISMN)的代谢OO-NO2OOHOOHOOH异山梨醇ISMN清除半衰期GTNISDNISMN2-5min.30-40min.4-5hours起效时间GTNISDNISMN1-3min.舌下1-5min.sublin.10-15min.oral15-30min.oral脂溶性&首过代谢GTNISDNISMN生物利用度GTNISDNISMN0%(口服)20-30%(口服)100%(口服)常见剂型GTNISDNISMN药代动力学特点小结

GTN

ISDN

ISMN起效时间

1-3min.s.l.

1-5min.s.l.

10-15minoral

15-30min.oral消除半衰期t½

2-4min. 30-40min 4-5hrs生物利用度 55%(t.d.s.) 40-60%s.l.

100%oral

20-30%oral首过代谢

强

有

无

脂溶性

活性代谢产物

无

IS-2-MN 无

IS-5-MN

剂型

S.I/IV/TDS

Oral/IV

Oral硝酸酯的作用机制药物治疗的目的扩张动脉降低

动脉阻力降低后负荷降低

交感兴奋性降低心率

和心肌收缩力降低心脏负担左心室右心室舒张冠状动脉改善

冠脉血供扩张静脉降低

静脉回流降低前负荷硝酸酯用于心绞痛的治疗通过扩张静脉降低前负荷通过降低动脉阻力降低后负荷降低血小板聚集增加包括缺血区域的冠脉灌注，逆转冠脉痉挛硝酸酯究竟是如何起作用的

-EDRF内皮依赖性血管舒张因子内皮细胞:产生

NO血小板cGMP血管平滑肌细胞NONOSCL-arginineL-NMMA-NOSiNOsGCcGMPGTP舒张内皮细胞硝酸酯代替破损的内皮细胞释放NO硝酸酯和EDRF的作用平滑肌细胞内皮细胞硝酸酯EDRF内皮依赖性血管舒张因子NOEDRF=NOGuanylate

cyclasecGMP[Ca2+]舒张激活静脉(容量血管)动脉(传导血管)小动脉(阻力血管)基线硝酸酯剂量硝酸酯剂量—效应关系硝酸酯血液动力学效应平滑肌细胞舒张

扩张血管降低前负荷降低后负荷血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力tPCP/PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量静脉扩张静脉

容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳O2平衡O2

消耗O2供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure硝酸盐心血管药理扩张心脏表面冠脉扩张>100μm小动脉,侧枝循环再分布血流重新分布：心肌外膜→内膜解除自发和运动诱发的痉挛，扩张可扩张的狭窄血管减轻前、后负荷：↓室壁张力、氧耗量硝酸酯可能的有益作用扩张冠状动脉降低心脏前、后负荷使血流向心内膜的易损区重新分布可用于高血压危象治疗用于成人呼吸窘迫综合征改善心室重构抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮保护血管内皮防止过氧化抑制LDL过氧化NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90常规硝酸酯静脉给药的优点避免肝脏首过代谢效应迅速达到治疗量的血药浓度易于维持恒定的血浆药物水平输注停止后作用在短时间内消失硝酸酯类药物产品质量评价硝酸酯类药物静脉制剂处方硝酸酯类药物脂溶性与稳定性：决定了其处方辅料的选用脂溶性稳定性硝酸甘油όόό不稳定硝酸异山梨醇酯όό稳定单硝酸异山梨醇酯ό稳定硝酸酯类静脉药物处方组成（一）由于硝酸酯类药物的脂溶性和相对不稳定性，需要在药物中加入大量的助溶剂与稳定剂，使其可快速溶解，方便静脉给药。常用的硝酸酯类静脉药物的助溶剂和稳定剂为：

-丙二醇

-乙醇异舒吉针剂由于其独特的超饱和专利制备工艺，在药物的生产过程避免使用：

-丙二醇

-乙醇异舒吉为唯一不含丙二醇的静脉硝酸酯制剂常用硝酸酯类静脉药物处方组成（二）了解丙二醇–药代动力学人体吸收后，大约

45%的丙二醇以原形经肾脏排泄剩余部分经肝脏酒精脱氢酶ADH代谢成乳酸，丙酮酸和丙酮在肝肾功能有损伤的患者，丙二醇血药浓度会急速上升由此导致丙二醇的代谢和排泄途径迅速饱和，丙二醇产生毒性的危险系数大大增加。DaleKYu,etal.Pharmacokineticsofpropyleneglycolinhumansduringmultipledosingregimens.Journalofpharmaceuticalsciences(1985)74(8):875-879.了解丙二醇–剂量和毒性在肝肾功能有损伤的患者，丙二醇血药浓度会急速上升，由此导致丙二醇的代谢和排泄途径迅速饱和，丙二醇对肝脏和肾脏产生毒性的危险系数大大增加。

Arbour于2002年报道丙二醇血药浓度大于18mg/dl会对人体产生毒性DaleKYu,etal.Pharmacokineticsofpropyleneglycolinhumansduringmultipledosingregimens.Journalofpharmaceuticalsciences(1985)74(8):875-879.ArbourR,EsparisB.Osmolargapmetabolicacidosisina60-yearmantreatedforhypoxemicrespiratoryfailure(2002).Chest.118(2):545-546.了解乙醇–药代动力学人体吸收后，90%-95%的乙醇经肝脏酒精脱氢酶ADH代谢成乳酸剩余5%的乙醇以原形经肾脏或呼吸道排出体外在肝肾功能有损伤的冠心病患者，乙醇毒性产生的危险系数大大增加。临床主要应用文献报道（一）

70年代初，GMartin在儿科杂志提出液体剂型中的丙二醇具潜在毒性问题；

1978年KArulananthan报导了丙二醇的中枢毒性

Fligner

报导了局部应用含有丙二醇磺胺嘧啶银盐于烧伤病员，血中丙二醇峰浓度高达1059ug/ml，除有高渗造成不良反应外，患者尚出现呼、心跳停止1985-1988年间Demey及其合作者报导静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂：

－可引起高渗不良反应－溶血－乳酸性酸中毒－中枢神经功能障碍Keiner报导五名接受含有丙二醇静脉药物治疗时，35份血清样本及8份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为6-711ug/ml和11-599ug/ml，出现了乳酸性酸中毒。临床主要应用文献报道（二）

1978年Kuhn报道乙醇的心脏毒性1983年Greenspon报道乙醇的中枢神经毒性

1989年Shibuya报道冠心病患者静脉给与含乙醇溶剂的硝酸酯制剂，乙醇肝脏毒性危险性大大增高。临床主要应用文献报道（三）硝酸甘油短效血药浓度与效应相关性药代个体差异大制剂质量与制剂技术相关性大：普通（口服）制剂一般稳定性仅3个月不良反应发生率高硝酸甘油与肝素的相互作用：ActivatedpartialthromboplastintimeAPTT-ratiosHeparin+nitrateinfusionafterPTCABracketal.PostgradMedJ70:100-103(1994)**p<0.05Pre-infusion2h4h0,001,002,003,004,005,002h4hGTN16.6?ug/minIsoket

33.3

ug/minGTN在静点24小时内产生耐药性滴注时和滴注后

异舒吉

与硝酸甘油的血药浓度比较

GTNpg/mlGTN[1mg/h]Isoket

[5mg/h]0204060801012141618020406080100120140160180200

5400

10600

15Isoket

ng/mltime[min]血药浓度Simulationofplasmalevelsaccordingtodatafrom

McNiffetal.JPharm

Sci70:1054-1058(1981)andTayloretal.DrugRes32:1329-1333(1982)Infusion异舒吉:较低的低血压发生率%ofhypotensionCintronetal.EurHeartJ8(suppl1):41三种硝酸酯类静脉注射液的制剂质量分析段更利左明高敏洁顾丽华，蔡磊刘振中国新药与临床杂志2002年10月21（10）：595－598硝酸异山梨酯注射剂（异舒吉

Isoketiv.

）珠海许瓦兹规格:10mg/10ml批号：4184401/4184201/4184101/4184301

硝酸异山梨酯注射剂（爱倍注射液）山东齐鲁规格:10mg/10ml,5mg/5ml批号：01010112/00070272/01020102/01010121

单硝酸异山梨酯注射剂（鲁南欣康注射液）

山东鲁南规格:20mg/5ml批号000532/000910/001111/010310三种硝酸酯静脉注射液的质量分析中国新药与临床杂志，2002；21：595~598三种静脉注射剂质量比较中国新药与临床杂志，2002；21：595~598异舒吉爱倍鲁南欣康渗透压(mOsm/kg)

28931912930助溶剂(丙二醇)未检出24-28%17-22%中国新药与临床杂志，2002；21：595~598渗透压与助溶剂比较异舒吉鲁南欣康三种静脉注射剂渗透压比较

不同批号的三种静脉制剂渗透压比较中国新药与临床杂志，2002；21：595~59810倍稀释液渗透压检测异舒吉与另两种静脉硝酸酯制剂比较（二）结果异舒吉注射液批号4184401418420141841014184301丙二醇含量0%0%0%0%爱倍注射液批号01010112000702720102010201020082丙二醇含量26.5%26.8%23.7%27.5%鲁南欣康注射液批号000532000910001111010310丙二醇含量22.9%18.2%18.2%17.8%结论作为冠心病治疗的基础用药，硝酸酯类药物质量问题也越来越受到重视，广大临床医师和药师在选择与应用不同产品时应予以严格审查并充分比较不同产品组方成分，以保证临床用药的有效性的同时确保其安全性。

异舒吉质控标准与中国现行药品量标准的比较许瓦兹产品质控标准产品渗透压要求：等渗276-306mOsmol/L其它硝酸盐限度要求：

<0.5%标示量亚硝酸盐含量限度要求：

<0.1%标示量不溶性微粒限度要求：

10μg以上微粒<6000个

25μg以上微粒<600个中国现行药品质量标准*产品渗透压要求:

无其它硝酸盐限度要求:

无亚硝酸盐含量限度要求:

无不溶性微粒限度要求： 无*中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-342）-97号标准*中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-316）-95号标准硝酸异山梨酯注射液10毫克/10毫升硝酸酯静脉治疗的金标准

产品特点外观一次性切割安瓿（易折安瓿）方便使用（1mg/ml）不必溶解高配伍性耐受性好

等张溶液：对血管壁刺激性小无助溶剂（乙醇、丙二醇）高品质无颗粒污染高质量包装（先进的密封系统）is-2-5Isoket®i.v.临床应用不稳定性和血管痉挛性心绞痛

急性心肌梗死急性左心衰竭

包括肺水肿PTCA的辅助治疗外科的辅助治疗,如:CABG(冠脉搭桥)存活心肌的检测异舒吉的用法溶于250ml或500ml补液中静脉滴注稀