第7章 医药中间体

第7章医药第7章医药7.1

概述7.2

抗菌素类药物7.3

解热镇痛药物7.4

化学治疗药物7.5心血管系统药物7.6抗肿瘤药物7.1

概述医药是人类用以同疾病作斗争的一大类武器，亦即用以预防、治疗和诊断疾病的物质。目前，临床用药物主要有五大来源，即发酵法、化学合成法、生化法、动物脏器及植物提取法。

医药分类医药按药理作用分为心血管系统药物、抗菌药物（包括抗生素）、抗精神失常药、抗炎解热镇痛药、消化系统药物、抗癌药、呼吸系统药、麻醉药、催眠药和镇静药、抗癫痫药、抗组织胺药、利尿脱水药、脑血管障碍治疗药、抗寄生虫药、降血糖药、维生素类药、激素类药等

7.2

抗生素类药物青霉素类先锋霉素类抗生素（头孢菌素）大环内酯类氨基甙类四环素类1.青霉素类青霉素是抗菌素的一种，是从青霉菌培养液中提制的药物，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明。

1928年，弗莱明发现，发霉的细菌培养基上，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星—青霉素。1929年，弗莱明发表了学术论文，报告了他的发现，但当时未引起重视，而且青霉素的提纯问题也还没有解决。

1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和澳大利亚病理学家霍华德.弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣。钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍同，弗罗里负责对动物观察试验。至此，青霉素的功效得到了证明。由于青霉素的发现和大量生产，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生命，及时抢救了许多的伤病员。青霉素的出现，当时曾轰动世界。为了表彰这一造福人类的贡献，弗莱明、钱恩、弗罗里于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。天然的青霉素共有七种，分子都含有β-内酰胺结构。其中以苄基青霉素（青霉素G）效果较好，其钠或钾盐为治疗革兰氏阳性菌感染的首选药物，但青霉素G性质不稳定，易受亲电或亲核试剂进攻引起水解或分子重排，故青霉素G不能口服，只供注射用，以免受胃酸破坏。青霉素可人工合成，用化学方法改造其部分结构，能制取一些新型衍生物，如青霉素V是利用青霉素G的同一菌种，发酵时加入N-苯氧基乙酰胺作前体生物合成制得。其药效与青霉素类同，但在酸中稳定，故可供口服。用人工方法制造的青霉素具有毒性低、疗效高等优点。R1=阿莫西林青霉素结构通式2.先锋霉素（头孢菌素）类头孢菌素是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。常用的约有30种，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三代。R=X=先锋霉素IV（头孢氨苄）第一代头孢菌素有以下几种：

头孢噻吩(先锋霉素I)：主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染及一些革兰氏阴性杆菌引起的感染。

头孢噻啶(先锋霉素Ⅱ)：对肾脏有毒性作用，易出现蛋白尿、管型及尿素氮增高。

头孢立新(先锋霉素IV)：抗菌作用较弱，现已少用。

头孢唑啉(先锋霉素V)：对革兰氏阳性菌的作用同头孢噻啶相似，对大肠杆菌、奇异变形杆菌作用较强，对伤寒杆菌、流感杆菌、产气杆菌及吲哚阳性变形性菌等感染也有效。

头孢环己烯胺(先锋霉素VI)：对革兰氏阴性菌作用弱，但在治疗耐药金黄色葡萄球菌和耐其他广谱抗生素的肺炎杆菌引起的尿路感染时常用。

头孢乙氰(先锋霉素Ⅶ)：对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌高度敏感，对肠球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎杆菌及伤寒杆菌也较敏感，故在治疗由上述细菌所致的尿路感染时常用。

头孢吡硫(先锋霉素Ⅷ)：对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗菌作用，常用于敏感菌所致的尿路生殖器感染，术后感染及菌血症、败血症等。第二代头孢菌素

第二代头孢菌素在总体上对一些革兰阴性杆菌的作用强于第一代，但对绿脓杆菌所致的尿路感染无效。有以下几种药物：

头孢羟唑：对变形杆菌、肠道杆菌、枸橼酸杆菌以及耐药性金黄色葡萄球菌作用良好

头孢甲氧噻吩：对厌氧菌作用良好，主要用于尿路感染和败血症。

头孢呋肟：适用于尿路感染。

头孢噻四唑：对革兰氏阳性菌和阴性菌都有抗菌作用，对青霉素酶稳定。第三代头孢菌素第三代头孢菌素抗菌谱广，对革兰氏阴性菌的作用较第一、二代头孢菌素强，部分头孢菌素还具有抗绿脓杆菌的作用，但价格昂贵，对革兰阳性球菌的作用并不强于第一、二代头孢菌素，因此，多用于治疗严重的需氧性阴性杆菌的感染。

头孢氨噻肟：本品作用较其他头孢菌素强，但对于肾功能损害者应减量。

头孢哌酮(先锋必素)：本品是肾衰时唯一不需要调整剂量的头孢素，血浓度高，对肾盂肾炎疗效较好。且有抗绿脓杆菌作用。

头孢三嗪噻肟(菌必治)：本品广谱长效，对β-内酰胺酶稳定，为治疗淋病的首选药，

第三代头孢菌素

氧杂头霉素(羟羧氧酰胺菌素)：该药对多数产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性杆菌，包括耐氨基甙类以及耐头孢类菌均有抗菌作用，且该药主要以原型由肾排出，故尤宜用于尿路感染的治疗。

第三代头孢菌素头孢噻甲羧肟：该药对多种β-内酰胺酶有抵抗力，对革兰氏阳性和阴性菌有效，且本药为第三代头孢菌素中最强有力的抗绿脓杆菌剂。多用于急性肾盂肾炎的治疗。第三代头孢菌素3.大环内酯类红霉素结构式大环内酯类抗生素是以12～18元环骨架的大环内酯为母体，通过羟基，以苷键和1～3个分子的糖或二甲氨基糖相联结的一类结构相似的抗生物质。

大环内酯类抗生素主要由链霉菌培养液中提取而得，其第一代产品首推美国礼莱公司于1952年上市的14元环大环内酯类抗生素——红霉素。从上市以来，一直是临床上治疗革兰氏阳性菌感染的重要药物。大环内酯类红霉素口服后在胃肠道内酸缩酮化失效。随着大环内酯类抗生素临床应用的增多，细菌对其耐药性也逐渐上升，使大环内酯类抗生素的应用受到一定限制。大环内酯类我国药品市场常见大环内酯类抗生素有：琥乙红霉素片(利君沙)、罗红霉素分散片(严迪)、罗红霉素胶囊(赛乐林)、阿奇霉素胶囊、颗粒(泰力特)、阿奇霉素干混悬剂(希舒美)、阿奇霉素分散片(联邦赛乐欣)、阿奇霉素片(维宏)、克拉霉素片(克拉仙)。大环内酯类在我国大环内酯类抗生素市场上，红霉素用量正在逐步减少，而其一系列衍生物如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素，由于较好地解决了副作用，在临床上使用日益广泛。大环内酯类其它抗生素常用的氨基甙类抗生素有：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素等。由于这些抗生素能治疗由革兰氏阴性细菌感染的疾病，而被广泛应用于临床。然而，这些药物对肾功能有一定的损害。四环素类药物是一类用发酵法合成的广谱抗生素，兼有杀菌和抑菌两种作用，应用范围极广。它包括金霉素、土霉素和四环素。其它抗生素氯霉素在50年代应用甚广，它对革兰氏阴性和阳性菌都有抑制作用，用来治疗伤寒、斑疹伤寒等。由于它会抑制骨骼造血机能，引起粒细胞和血小板减少症，或再生障碍性贫血，后来限制它的使用。其它抗生素

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7.3解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药是一类具有解热、镇痛，且多数还有消炎、抗风湿作用的药物。它们的作用有许多共同特点。解热作用：解热药能使发热病人体温降至正常，但对正常人体温则无明显影响。镇痛作用：有中等的程度的镇痛作用，对一些慢性钝痛，均有良效且久用无耐受性和成瘾性其毒性亦低，因此应用广泛。

3作用机制：最近发现许多解热镇痛药，在治疗剂量的浓度下，即能抑制体内前列腺素的生物合成，并认为其解热、镇痛和消炎抗风湿作用，主要就是由于抑制前列腺素的生物合成所致。

4消炎抗风湿作用：这类药物除苯胺类外，均具有消炎抗风湿作用。用于治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎。1.常用的解热镇痛药常用的解热镇痛药有人工合成的如阿司匹林、水杨酸钠、安乃近、保泰松、消炎痛等，中草药有柴胡、秦艽等人工合成的解热镇痛药主要分为水杨酸类、苯胺类和吡唑酮类。(1).世纪神药——阿司匹林阿斯匹林是人类常用的具有解热和镇痛等作用的一种药品，它的学名叫乙酰水杨酸。复方阿斯匹林由阿斯匹林、非那西汀和咖啡因三种药物组成。因为这三种药的拉丁文字头分别为A、P、C，所以又叫APC。1827年，英国科学家拉罗克斯首先发现柳树含有一种叫水杨甙的物质。1853年，德国化学家杰尔赫首次合成水杨酸盐类的前身—纯水杨酸。它具有退热止痛作用，但毒性大，对胃有强烈的刺激。

1897年，另一位德国化学家霍夫曼为解除父亲的风湿病之苦，将纯水杨酸制成乙酰水杨酸，这即是沿用至今的阿斯匹林。它保持了纯水杨酸的退热止痛作用，毒性和副作用却大为降低。

1899年，德国化学家拜尔创立了以工业方法制造阿斯匹林的工艺，大量生产阿斯匹林，畅销全球。阿斯匹林在人体内的作用抗凝血：阿斯匹林进入循环系统后，可作用于丘脑下部的体温调节中心。此中枢会监视血液的温度，及引发身体产热或散热的反应。阿斯匹林因此有退烧的作用。它也可产生发汗、毛囊竖立和最重要的血管收缩或扩张作用。

消炎：阿斯匹林常用来治疗风湿症，减轻炎症反应。类风温性关节炎病人血中前列腺素的浓度比正常人高出甚多，使得关节滑液改变，阿斯匹林抑制前列腺素的合成，因而减轻发炎与疼痛。解热：阿斯匹林作用在血小板上，降低血液凝固的能力，因此外科手术前一周不可使用阿斯匹林。但是它对凝血引起的血栓症具有疗效。阿司匹林的合成p210阿司匹林的不良反应阿司匹林的不良反应较多，最常见的是胃肠道反应，可引起食欲不振、恶心、呕吐、消化道溃疡和出血等。对血液系统、肝肾功能亦有一定的影响，可抑制凝血酶原的合成，延长出血时间；能使转氨酶升高，肝细胞坏死以及造成肾功能的损害。此外，阿司匹林还可引起水杨酸反应和瑞氏综合征。

(2).苯胺类衍生物苯胺类衍生物的毒副作用较大，应用不如水杨酸类药物广泛。目前临床应用的主要有扑热息痛，又名退热净。其化学名称为对乙酰氨基酚。由于扑热息痛具有良好的解热镇痛作用，又被认为相对副作用小，故而应用广泛，且被许多复方制剂中列为主要成分。如白加黑、帕尔克、泰诺感冒片、克感敏、速效伤风胶囊、感冒灵、去痛片、散利痛、扑感宁、儿童退热片等，均含扑热息痛。对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚的合成柴胡为伞形科植物，药用根部。有效成分为柴胡甙。柴胡性微寒，味苦。中医用以解表退热、疏肝解郁、升提中气。

柴胡注射剂为胡挥发油（蒸溜提出）的灭菌过饱和溶液，有解热作用，主要用以治疗上呼吸道感染、流行性感冒及其他原因的发热。作用平稳，适用于小儿、孕妇。(3).柴胡药理研究证明柴胡有下列作用：

柴胡甙具有解热、镇痛、消炎、静咳作用和促进小肠蠕动作用。抗病原体作用：柴胡制剂能抑制I型脊髓灰白质炎及流感病毒，对结核杆菌亦有抑制作用。对肝脏作用：能使四氯化碳引起的实验性肝损害动物的转氨酶值降低，肝坏死减少。肝细胞内肝糖原及核酸含量大部分恢复或接近正常。临床上用以治疗肝炎，可使转氨酶值下降。2.非甾体类抗炎药物p211该类药物主要分为如下四类：（1）吡唑烷二酮类：主要品种有保泰松、羟基保泰松、嘧吡唑等。（2）邻基苯甲酸类：主要品种有甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸等。（3）吲哚乙酸类：主要品种有吲哚美辛（消炎痛）、齐多美辛、舒林酸等。（4）芳基烷酸类：主要品种有布洛芬、萘普生、二氯芬酸钠（双氯灭痛）。（1）吡唑烷二酮类：瑞士科学家于1946年合成了3,5-吡唑二酮类化合物。3,5-吡唑二酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。1949年发现保泰松（Phenylbutazone），具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。1961年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（Oxyphenbutazone,又名羟基保泰松）同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另一个代谢产物γ-羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得到γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutazone），有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄作用。保泰松羟布宗γ-酮基保泰松（2）

N-芳基邻氨基苯甲酸类

此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等

构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（N-芳核）上的2，3，6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2，3位取代的活性较高。由于邻位取代基R1的存在，使N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的N原子若以其电子等排体O、S或CH2置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成3-吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼”字。药物名称XR1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCHCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidCHHCF3H甲氯芬酸MeclofenamicAcidCHClCH3Cl单氯那芬那酸ChlofenamicAcidCHHClH尼氟酸NiflumicAcidNHCF3H氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3CF3H（3）吲哚乙酸类：芳基烷酸类：（4）芳基烷酸类芳基烷酸是一大类药物，已有数十种上市。根据结构特点，通常分成芳基乙酸类和芳基丙酸类，后者通常是前者羧基的α碳上接一个甲基。联结在乙酸或α甲基乙酸的芳基也可以是芳杂环基，环上可有各种取代基。（一）芳基乙酸类1、吲哚乙酸衍生物吲哚美辛是5-羟色胺（Serotonin，5-Hydroxytryptamine，5-HT）的衍生物。在20世纪50年代，研究者考虑到5-羟色胺是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸（Tryptophan）代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)，吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。5-羟色胺色氨酸吲哚美辛lndomethacin

吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物电子等排原理，用-CH=代替–N=,将吲哚环改为茚环，得到了舒林酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好

吲哚美辛lndomethacin

2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid

吲哚美辛合成

吲哚美辛的构效关系

3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其它基团，则抗炎活性消失。2-位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使N-芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性强。1-位N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性强，N-芳酰化的活性较好。N-芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：Cl,F,CH3S>CH3SO,SH>CF3。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。2、其它芳基乙酸药物将Indometacin结构中的吲哚环部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基，得到了托美丁钠（TolmetinSodium）。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为Phenylbutazone的3~13倍和8~15倍。人体口服吸收迅速完全，20~60min可达血浆峰浓度，8h后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。TolmetinSodium

依托度酸（Etodolac）含有三环结构，其镇痛消炎作用与Aspirin相当。它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中度疼痛。Etodolac双氯芬酸钠DiclofenacSodium

2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠；2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt，又名双氯灭痛。

本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。本品的作用机制比较特别，除抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，还能抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成，尤其是抑制LTB4，这种双重的抑制作用可以避免由于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反应。此外，本品还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。双氯灭痛的合成

双氯灭痛体内的代谢

芳基丙酸类

20世纪60年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在对上述结构类型的构效关系研究中，发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，1966年应用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。后进一步研究发现在乙酸基的α碳原子上引入甲基，得到4-异丁基-α-甲基苯乙酸，即布洛芬（Ibuprofen），不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。4-异丁基苯乙酸布洛芬（Ibuprofen）芳基丙酸类药物的构效关系

Ar为一平面结构芳香环或芳杂环。羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的α位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。在芳环（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。这个疏水基团可以在羧基的对位或间位，如在羧基的间位引入疏水基团得到的非诺洛芬（Fenoprofen）、酮洛芬（Ketoprofen）、噻洛芬酸(Tiaprofenicacid)、舒洛芬(Suprofen)等,活性均有所加强。在芳环（通常是苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F,Cl等，可以加强抗炎活性。这是因为间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，这有利于与受体或酶的结合。如氟比洛芬（Flubiprofen）和吡洛芬(Piroprofen)，活性均有所加强。芳丙酸类药物的羧基α-位碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（S）异构体的活性高于（R）异构体，如萘普生（S）异构体的活性是（R）异构体的35倍，而布洛芬（S）异构体的活性比（R）异构体强28倍。但目前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的此类药物仍以消旋混合物的形式用于临床。消炎镇痛药(S)的药效是(R)的35倍(S)的药效是(R)的28倍布洛芬lbuprofen

2-(4-异丁基苯基)丙酸（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid

布洛芬的合成

布洛芬的体内代谢

1,2-苯并噻嗪类1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（Oxicams），是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。该类药物是20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。本类药物虽无羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之间。该类药物的副反应的发生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应较小。后来发现，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。代表药物有吡罗昔康(Piroxicam)、舒多昔康(Sudoxicam)、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔康对环氧合酶-2（COX-2）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半衰期都比较长，吡罗昔康可达36~45h。吡罗昔康

舒多昔康

美洛昔康

噻吩昔康伊索昔康安吡昔康吡罗昔康Piroxicam

2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide。又名炎痛喜康。

吡罗昔康具有酸性，pKa为6.3，其它昔康类药物的pKa值大都在4-6之间，原因是昔康类药物分子中存在着互变异构，使形式B较稳定，也有人解释为有一插烯的羧酸。AB吡罗昔康的合成

吡罗昔康体内代谢化学

塞利西布Celebrex

化学名4-[-5-（4-甲基苯基）-3-三氟甲基]-1H-吡咯-1-基]苯磺酰胺（4-[5-（4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide）。别名celecoxib]塞利西布为一典型的COX-2抑制剂，为根据其COX酶的特征运用现代药物设计的方法所设计的新药。非甾体抗炎药物作用的靶点为COX抑制剂，传统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在胃肠道和肾脏等部位的COX异构酶减少生理上的前列腺素的形成来产生其生物活性。因此，它不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性。

环氧酶存在两种异构体，即基础性的COX-1和诱导性的COX-2。COX-1和COX-2是一种结合在细胞膜上的血红糖蛋白，分子量在71ku左右。它们都能将花生四烯酸氧化成PGG2，并转化为PGH2，但在其它方面二者有较多区别。COX-1和COX-2属于不同的基因表达。COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷A2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用。COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它某些细胞中大量产生。COX-2通过对PG合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应

消炎镇痛药(S)的药效是(R)的35倍(S)的药效是(R)的28倍布洛芬又名异丁苯丙酸，为苯丙酸类非甾体消炎镇痛药，与吲哚美辛一样，也是通过抑制前列腺素的合成而产生抗炎、抗风湿及解热镇痛作用。布洛芬主要用于炎症性疼痛的治疗，其它全身性疼痛也可使用，但用于治疗痛风时，只起消炎、镇痛作用，并不能纠正高尿酸血症。布洛芬的不良反应比吲哚美辛少而轻，偶有消化道不适、皮疹、过敏反应等，严重者也可引起消化道溃疡、出血和穿孔。

芬必得是布洛芬的缓释制剂，通过有效地抑制前列腺素合成酶的合成产生解热、消炎、镇痛作用。芬必得适用于慢性疼痛性疾病的治疗，如头痛、肩周炎、腰腿痛、滑囊炎、腱鞘炎、类风湿性关节炎、骨关节炎等，也可作为癌痛三阶段治疗用药。双氯芬酸钠又称双氯灭痛，为苯丙酸类消炎镇痛药，其作用机制是通过抑制体内前列腺素的合成而产生显著的抗炎、抗风湿、解热和镇痛作用。7.4

化学治疗药物青霉素类先锋霉素类抗生素（头孢菌素）大环内酯类氨基甙类四环素类喹喏酮类喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。

诺氟沙星（氟哌酸）一、磺胺类药物新诺明SMZR=R=磺胺嘧啶SD

1932年，德国生物化学家杜马克在试验过程中发现，“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用“百浪多息”，结果女儿得救。1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。令人奇怪的是“百浪多息”只有在体内才能杀死链球菌，而在试管内则不能。巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事断定，“百浪多息”一定是在体内变成了对细菌有效的另一种东西。于是他们着手对“百浪多息”的有效成分进行分析，分解出“氨苯磺胺”。其实，早在1908年就有人合成过这种化合物，可惜它的医疗价值当时没有被人们发现。磺胺的名字很快在医疗界广泛传播开来。7.5心血管系统药物青霉素类先锋霉素类抗生素（头孢菌素）大环内酯类氨基甙类四环素类7.6抗肿瘤药物肿瘤概述肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其它部位，危及生命。肿瘤可以分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，良性肿瘤对人体健康影响较小，而癌症则是一类恶性肿瘤。

癌的英文（cancer）名字，汉译意为螃蟹。这就是说癌是一种无限制地向外周扩散、浸润。正常细胞变为癌细胞后，就像一匹脱缰的野马，人体无法约束它，产生所谓的“异常增生”。异常增生是相对于细胞的正常增生而言的。人体细胞有一个生长、繁殖、衰老、死亡的过程。老化的细胞死亡后就会有新生的细胞取代它，以维持机体组织和器官的正常功能。但是这种正常细胞的增生是有限度的，而癌细胞的增生则是无止境的。正是由于这种恶性增生，使人体大量营养物质被消耗。同时，癌细胞还能释放出多种毒素，使人体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损甚至死亡，其后果极为严重。

肿瘤概述Fromlefttoright:Worldaverage,Africa,North-America,South-America,North-WestEurope,China致癌因素化学因素物理因素生物因素肿瘤概述致癌因素

1、多环芳烃

2、亚硝胺类

3、其他化学物质(染料、奶油黄、黄曲霉毒素)

电离辐射热辐射机械刺激1.病毒2.细菌3.霉菌肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗（化学治疗）等。按作用靶可以分为：以DNA为作用靶的药物——烷化剂和抗代谢物以有丝分裂过程为作用靶的药物——某些天然活性成分按其作用原理和来源可分为：生物烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤金属化合物分类

3.抗生素

2.抗代谢物

4.植物药

5.激素

6.杂类

1.烷化剂氮芥类、亚硝脲类等丝裂霉素、博来霉素等

长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等肾上腺皮质激素、雌激素等铂类配合物和酶等

根据化学结构和来源

抗肿瘤药的应用趋势

1.从单一治疗向综合治疗2.从单一药物到联合用药3.从姑息治疗向根治治疗4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物第一节生物烷化剂1.烷化剂（alkylatingagents）分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码，DNA链断裂,造成DNA结构和功能的损害，最终导致细胞死亡。属周期非特异性药。烷化剂氮芥衍生物亚硝基脲衍生物乙烯亚胺类二氯金属化合物烷化剂烷化剂环丙基吲哚衍生物第一节生物烷化剂盐酸氮芥按化学结构，可分为氮芥类，乙撑亚胺类，磺酸酯及多元醇类，亚硝基脲类，三嗪和肼类等。盐酸氮芥化学名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐理化性质：白色粉末，有吸湿性及对皮肤，粘膜有腐蚀性。在水中及乙醇中易溶。药理作用：作为抗肿瘤药物主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。第一节生物烷化剂盐酸氮芥盐酸氮芥的药物改造：引入氧原子（氧氮芥）氮上的取代基交换引入氨基酸（美法仑）第七章:抗肿瘤药第一节生物烷化剂环磷酰胺环磷酰胺化学名：P-[N，N-双（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物第七章:抗肿瘤药环磷酰胺机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。理化性质：含有一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水后即液化。在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解，水溶液不稳定。药理作用：广谱抗肿瘤药物。主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤，肺癌，神经母细胞瘤等治疗。第七章:抗肿瘤药第一节生物烷化剂环磷酰胺第七章:抗肿瘤药第一节生物烷化剂环磷酰胺合成：环磷酰胺4-羟基环磷酰胺4-酮基环磷酰胺醛基代谢物（开环物，不稳定）羧酸代谢物物磷酰氮芥

+丙烯醛

抗癌活性物

膀胱毒性显著肝脏正常组织酶正常组织酶肿瘤组织等摩尔细胞毒作用氮芥环磷酰胺的代谢途径第一节生物烷化剂塞替派塞替派化学名：1，1’，1”-硫次膦基三氮丙啶理化性质：白色结晶性粉末。易溶于水和乙醇中。第七章:抗肿瘤药第一节生物烷化剂塞替派塞替派吸收与代谢：其脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。本品进入体内后迅速分布到全身，在肝中很快被肝P450酶系代谢生成替派，而发挥作用。药理作用：主要用于治疗卵巢癌，乳腺癌，膀胱癌和消化道癌。是治疗膀胱癌的首选药。第七章:抗肿瘤药第一节生物烷化剂卡莫司汀卡莫司汀化学名：1，3-双（α-氯乙基）-1-亚硝基脲理化性质：无色或微黄色结晶或结晶性粉末。溶于乙醇，聚乙二醇，不溶于水。第七章:抗肿瘤药第一节生物烷化剂卡莫司汀卡莫司汀药理作用：属于亚硝基脲类抗肿瘤药物，适用于脑瘤，转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等治疗。其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。第七章:抗肿瘤药第七章:抗肿瘤药第一节生物烷化剂卡莫司汀合成：亚硝基脲类典型药物洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀卡莫司汀福莫司汀吡葡亚硝脲烷化剂第一节生物烷化剂白消安白消安化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯理化性质：白色结晶性粉末。溶于丙酮，微溶于水和乙醇。本品在碱性条件下水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。第七章:抗肿瘤药第一节生物烷化剂白消安白消安

吸收与代谢：本品口服吸收良好，吸收后迅速分布到各组织中去。在体内甲磺酸酯经代谢后生成甲磺酸的形式自尿中缓慢排出。药理作用：主要用于治疗慢性粒细胞白血病。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。第七章:抗肿瘤药第一节生物烷化剂顺铂顺铂化学名：（Z）-二氨二氯铂理化性质：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末。易溶于二甲基亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。在室温条件下，对光和热稳定。加热至170oC时，即转化为反式，溶解度降低，颜色发生变化。水溶液不稳定，能迅速水解和转化为反式。第七章:抗肿瘤药第一节生物烷化剂顺铂顺铂作用机制：使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的分裂。药理作用：用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病。长期使用会产生耐药性。第七章:抗肿瘤药烷化剂第一代铂类抗癌药——顺铂

1978年批准为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物，可作为黑色素瘤（转移）、头颈部癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、食道癌、肝胚细胞瘤（动脉插管）、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、肾上腺皮质瘤、膀胱癌、成神经管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神经细胞瘤、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤等的的首选治疗药物。顺铂现已成为全球广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额达5亿美圆。SAR烷化剂铂类配合物的构效关系第一节生物烷化剂顺铂合成：第七章:抗肿瘤药3.铂类化合物烷化剂CisplatinCarboplatinOxaliplatin

NedaplatinSunplaLobaplatin

其他铂类配合物第二代铂类抗癌药——卡铂烷化剂

非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝胚细胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚细胞瘤等的首选治疗药物(联合用药)，还可用作膀胱癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、生殖细胞瘤、肾瘤、头颈部癌、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤等的治疗。卡铂的肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂，几乎无耳毒性。其主要的毒性为骨髓抑制，尤其是血小板减少症。第二代铂类抗癌药物-卡铂第二节抗代谢药物氟尿嘧啶氟尿嘧啶化学名：5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮理化性质：白色或类白色结晶或结晶性粉末。略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿，可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。在空气和水溶液中都非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。

药理作用：对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效。但毒性也较大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。第七章:抗肿瘤药第二节抗代谢药物氟尿嘧啶合成：第七章:抗肿瘤药第二节抗代谢药物盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷化学名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐理化性质：白色细小针状结晶或结晶性粉末。极易溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿。第七章:抗肿瘤药第二节抗代谢药物盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷药理作用：本品在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），发挥抗癌作用。主要用于治疗急性粒细胞白血病。代谢：口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药。因为该药物会迅速被肝的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。第七章:抗肿瘤药第二节抗代谢药物盐酸阿糖胞苷合成：第七章:抗肿瘤药第二节抗代谢药物巯嘌呤巯嘌呤化学名：6-嘌呤硫醇一水合物理化性质：黄色结晶性粉末。遇光易变色。极微溶于水和乙醇，几乎不溶于乙醚。药理作用：可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎也有效。第七章:抗肿瘤药第二节抗代谢药物甲氨蝶呤甲氨蝶呤化学名：L-（+）-N-[4-[[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸理化性质：橙黄色结晶性粉末。几乎不溶于水，乙醇，氯仿或乙醚；易溶于稀碱溶液，溶于稀盐酸。第七章:抗肿瘤药第二节抗代谢药物甲氨蝶呤甲氨蝶呤药理作用：本品为叶酸的拮抗剂。主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤，乳腺癌，宫颈癌，消化道癌和恶性淋巴癌也有一定的疗效。大剂量使用会引起中毒。第七章:抗肿瘤药第三节抗肿瘤抗生素放线菌素D抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。放线菌素D

商品名：更生霉素

理化性质：鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；有引湿性；遇光极不稳定；在乙醇溶液中显左旋性。易溶于丙酮，氯仿或异丙醇；略溶于甲醇，微溶于乙醇，在水中几乎不溶。第七章:抗肿瘤药第三节抗肿瘤抗生素盐酸平阳霉素盐酸平阳霉素商品名：争光霉素，博来霉素理化性质：白色粉末。在水或甲醇中易溶，水溶液呈弱酸性，较稳定。药理作用：Bleomycin抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成。对鳞状上皮细胞癌，宫颈癌和脑癌都有效。与放射治疗合并应用，可提高疗效。第七章:抗肿瘤药抗生素博来霉素(bleomycin)或结构包括几种稀有氨基酸、糖、1个嘧啶环及1个平面结构的双噻唑。第三节抗肿瘤抗生素盐酸多柔比星盐酸多柔比星商品名：阿霉素理化性质：橘红色针状结晶。易溶于水，水溶液稳定，在碱性条件下不稳定，易迅速分解。第七章:抗肿瘤药第三节抗肿瘤抗生素盐酸多柔比星盐酸多柔比星药理作用：Doxorubicin是广谱的抗肿瘤药物，主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌，肺癌，卵巢癌，肉瘤等实体瘤。蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系表明：A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要，C-13的羰基和C-9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用。C-9和C-7位的手性不能改变，否则将失去活性，若9，10引入双键，则使A环结构改变而活性丧失。若将C-9位由羟基换成甲基，则蒽醌与DNA亲和力下降，而活性丧失。第七章:抗肿瘤药第三节抗肿瘤抗生素盐酸米托蒽醌盐酸米托蒽醌化学名：1，4-二羟基-5，8-双[[2-[（2-羟乙基）氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽醌二盐酸盐理化性质：蓝黑色结晶，有吸湿性。在水中溶解，乙醇中微溶，氯仿中不溶。第七章:抗肿瘤药第三节抗肿瘤抗生素盐酸米托蒽醌盐酸米托蒽醌药理作用：用于治疗晚期乳腺癌，非霍奇金病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。代谢：本品进入体内后很快被吸收进入组织，从尿中发现有侧链被氧化成羧基的代谢产物。第七章:抗肿瘤药第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物羟喜树碱羟喜树碱化学名：10-羟基喜树碱理化性质：黄色柱状结晶。不溶于水，微溶于有机溶剂，由于具有酚性羟基而溶于碱性水溶液，溶液具有黄色荧光。第七章:抗肿瘤药第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物羟喜树碱羟喜树碱药理作用：毒性比较低，很少引起血尿和肝肾功能损伤，主要用于肠癌，肝癌和白血病的治疗。代谢：本品一般为粉针剂，通过静脉注射，主要以原形从粪便中排出第七章:抗肿瘤药第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物羟喜树碱羟喜树碱类化合物的构效关系：p251图7-7被氧化活性降低。被还原无活性。羟基，乙基，乙酰基取代无活性。取代有活性，乙基取代活性最大。A环上小基团取代有活性；大基团取代活性降低。苄基，烯丙基，炔丙基取代均有活性。β-型，酰化，-H，-Cl取代均无活性。药效必需，基团开环无活性。第七章:抗肿瘤药第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物硫酸长春碱硫酸长春碱理化性质：白色或类白色的结晶性粉末。有引湿性，遇光或热易变黄。易溶于水，微溶于乙醇，可溶于甲醇和氯仿。与1%硫酸铈铵的硫酸溶液即显紫色。药理作用：本品为干扰蛋白质合成的抗癌药物。主要对淋巴瘤，绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效，其他对肺癌，乳腺癌，卵巢癌及单核细胞白血病也有效。第七章:抗肿瘤药

RR1R2CH3CO2CH3OCOCH3

长春碱(Vinblastine)

CHOCO2CH3OCOCH3

长春新碱(Vincristine)CH3CONH2OH长春地辛(Vindesine)

长春花（Catharanthus

rosea)

非对称二聚生物碱

1.干扰微管蛋白聚合/解聚药物长春碱类第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物紫杉醇紫杉醇商品名：Taxol（泰素）理化性质：白色针状结晶。难溶于水。本品为水针剂，需贮存于避光2~8oC冰箱内。第七章:抗肿瘤药第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物紫杉醇紫杉醇药理作用：对卵巢癌，乳腺癌和大肠癌疗效突出，对移植性动物肿瘤和黑色素瘤，肺癌也有明显抑制作用。代谢：静脉滴注紫杉醇后血浆内消除呈二室模型，与血浆蛋白结合率为95%~98%，仅5%通过肾脏排出，在胆汁中有紫杉醇的羟化代谢物。第七章:抗肿瘤药紫杉醇、喜树碱以及维生素甲类化合物抗癌治疗作用的证实已被誉为20世纪90年代抗癌药物的三大发现。

紫杉烷类机制：促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖。紫杉醇（Taxol）

紫杉特尔（Docetaxel）紫杉烷类被誉为过去15年中开发最好的抗癌药物第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物紫杉醇构效关系：p257图7-8A环进行缩环或打开，活性降低或分化。2-苯甲酰氧基必需，-OH取代活性大大降低。开环无活性，无D环有活性。无D环时C环为苯环，有活性。氨基酯，酯，表异构体，去氧有活性，可制成前药。α-羟基有活性。第七章:抗肿瘤药第七章:抗肿瘤药第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物紫杉醇

-OH有活性，酯，-CH3，去氧有活性。对活性影响不大。

-OH，-Ac，β-构型无活性。亲脂亲水基团均有活性，大改变对活性影响较小。

-H，-OH，β-构型，活性均降低。芳基或相应基团必需，环己烷取代，苯环，芳杂环，苯基多芳环取代物均有活性。-H，-CH3，取代无活性。酯体内有活性，体外无活性，可制成前药，β-构型活性降低，H，-F，-OCH3取代无活性。细菌有成千上万种，它们被革兰氏分为两类：能被革兰氏试剂（结晶紫及碘）染为蓝色的称革兰氏阳性细菌；没有反应或呈红-粉色的称为革兰氏阴性细菌。革兰氏阴性细菌比革兰氏阳性细菌多一层含脂多糖的膜壁，它能阻止杀菌剂进入细胞膜，因而难以杀死。第二节抗病毒药物据不完全统计，人类的传染病中病毒性疾病高达60%～65%，病毒性疾病已成为当前严重危害人类健康的大敌。目前临床上应用的抗病毒药主要有五类

（1）抑制脱氧核糖核酸型病毒（抗DNA），如碘苷、阿昔洛韦、泛昔洛韦、阿糖腺苷等。

（2）阻止病毒穿入宿主脱壳，防止宿主细胞感染，如金刚烷胺等。

（3）抑制核糖核酸型病毒（抗RNA），如病毒唑（三氮唑）核苷。

（4）激发宿主细胞合成抗病毒蛋白，抑制病毒繁殖，如干扰素等。（5）抑制病毒颗粒表面神经氨酸酶活性，阻止病毒释放，如异喹啉类等。

阿昔洛韦

拉米夫定抗病毒药物的开发有几个重要的里程碑。1962年第一抗病毒药物－碘苷出现，用于抗疱疹。同年又出现金刚烷胺，用于抗流感病毒，于1966年批准上市。1976年美国FDA批准上市的干扰素是第一个广谱抗病毒药物。无环鸟苷（阿昔洛韦）是第一个特异性的抗病毒酶的抑制剂（特异性：专对一类病毒有效，对其它病毒无效），它的毒性很低，可以有效地抑制疱疹病毒。1986年出现了第一个抗艾滋病药物AZT，它可以抗艾滋病毒地逆向转录酶，1990年第一个抗艾滋病毒的蛋白酶抑制剂－沙奎拉韦出现，到1996年它和AZT等抗逆向转录酶的药物联合使用，就是鸡尾酒疗法，此疗法可以有效地控制艾滋病情。治疗肝炎的抗病毒药物有很多，目前多用以下几种：

(1)干扰素：是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝、丙肝病毒复制，同时还可以增强自然杀伤细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用并增强抗病毒能力。

(2)白细胞介素-2：即T细胞生长因子，具胡调节免疫、抗病毒、抗肿瘤作用。

(3)核苷类化合物：如阿昔洛韦是一种合成的无环嘌呤核苷类化合物，可抑制多种脱氧核糖核酸病毒的增殖。

(4)阿糖腺苷类：体内、体外均证明对乙肝病毒有潜在的作用。经观察用药期间部分患者的脱氧核糖核酸聚合酶阴转，生化和肝组织异常也有好转。

(5)其他：促肝细胞生长素、胸腺肽、抗乙肝核糖核酸、病毒唑、左旋咪唑、香菇多糖、强力宁及植物血凝素等。病毒性肝炎用药物

大黄：性味苦寒，有泻下攻积、泻火解毒作用、活血祛瘀之功效。大黄醇提液在细胞培养上有明显的抗病毒作用，并对HSV-1的感染有预防作用,对病毒颗粒也有直接杀伤作用.此外，大黄醇提液的细胞毒性极低，甚至有助于细胞生长。

黄芪：具有补气升阳作用，为补气要药，有增强吞噬细胞功能、促进淋巴细胞转化及抑菌、抗HSV-1作用。黄芪A6组分与无环鸟苷(ACV)合用，疗效明显优于单药治疗组，并可减少ACV的副作用，增强疗效。

八角莲：别名鬼臼。具清热解毒、祛痰散结作用。实验表明其水溶性提取物对HSV-1有较好的抑制作用。

芍药：其提取物CY对HSV-1感染所致的皮肤病损有良好治疗作用，用药后次日即可见效。具有抗病毒作用的中药

大豆总苷：对HSV-1、柯萨奇B3病毒复制有明显抑制作用，对疱疹型口唇炎有和口腔溃疡疗效显著其作用机理与对病毒的直接杀伤作用密切相关。

甘草甜素衍物：甘草酸单胺能抑制细胞内HSV-1的增殖。甘草多糖对HSV-1、VZV、腺病毒Ⅱ型和牛痘病毒均有明显抑制作用

石榴皮：水煎剂有明显抑制HSV-2感染作用，不仅能抑制HSV-2在细胞内的增殖，且有较强灭活和阻止HSV-2吸附细胞作用。

板蓝根和喜树果：两种药物均有杀病毒作用。

芒果苷：其抗HSV-2作用的机制可能是抑制病毒在细胞内复制的晚期。

大蒜：HCMV是引起智力迟钝和其他先天发育缺限的重要原因。已证明大蒜中含包括大蒜新素(dially

trisulfide)和ajoene等多种抗HCMV有效成分，临床上用大蒜制剂防治HCMV感染取得了明显效果。

常用于治疗病毒性肝炎的中药：茵陈、柴胡、虎杖、大黄、黄芩、龙胆草、板蓝根或大青叶、蒲公英、连翘、郁金、丹参、五味子、黄芪等。第四节抗组胺药抗组胺药即常说的抗过敏药。组胺是一种化学介质，存在于人体的组织内的肥大细胞和血液的嗜碱性白细胞内。当这些细胞受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，抗原与细胞表面的IgE结合，使细胞受伤释放大量组胺等。组胺通过各组织器官的H1和H2受体引