基因突变的细胞分子生物学效应

基因突变的细胞分子生物学效应第一页，共三十九页，2022年，8月28日组织和细胞定位表型（临床效应）

基因突变→蛋白功能改变→细胞效应→性状改变第二页，共三十九页，2022年，8月28日正常蛋白质功能实现所需的条件多肽链合成正常各级结构正常亚细胞定位和分拣正常多聚体形成正常与辅助因子或辅基结合正常稳定性正常第三页，共三十九页，2022年，8月28日第一节

基因突变导致蛋白质功能异常突变影响活性蛋白的生物合成突变改变了蛋白质的功能效应突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系蛋白质的分子异常与临床表现的关系第四页，共三十九页，2022年，8月28日第五页，共三十九页，2022年，8月28日一、突变生成异常蛋白原发性损害(primaryabnormalities)

突变改变了蛋白质的一级结构：多肽链中氨基酸的组成和顺序继发性损害(secondaryabnormalities)

突变干扰多肽链的合成过程第六页，共三十九页，2022年，8月28日突变与疾病的关系突变涉及的步骤原发损害病例继发性损害病例核苷酸序列转录、RNA剪切地中海贫血、HPFH转录的调节急性间隙性卟啉症mRNA翻译地中海贫血翻译的调节急性间隙性卟啉症多肽多肽链折叠LDL受体突变2型翻译后修饰Ehlers-Danlos综合征三维空间构象亚单位聚合、细胞定位胶原形成缺陷亚单位聚合和亚细胞定位的调节Zellweger综合征、I细胞病生物学功能蛋白质降解Tay-Sachs病蛋白质降解的调节未知第七页，共三十九页，2022年，8月28日突变蛋白影响mRNA和蛋白质合成的突变影响蛋白质结构的突变影响蛋白质亚细胞的定位的突变影响蛋白质与其他因子结合的突变影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性第八页，共三十九页，2022年，8月28日（一）影响mRNA和蛋白质合成的突变

例如：β-珠蛋白生成障碍性贫血点突变导致转录受阻β-珠蛋白生成减少1、影响mRNA和蛋白质合成的原发缺陷：使某些Pr合成异常减少或增加第九页，共三十九页，2022年，8月28日例如：急性间隙性卟啉症（AIP）血红素的合成与急性卟啉症的发生2、影响mRNA和蛋白质合成速率的继发缺陷顺式作用元件、反式作用因子缺乏PBG脱氨酶使细胞内ALA、胆色素原不能转化为血红素，血红素含量下降；而血红素的下降则调节着ALA合成酶表达的增加ALA和胆色素原更严重的积聚，导致疾病。第十页，共三十九页，2022年，8月28日急性间隙性卟啉症（青春期以后出现神经系统症状）急性间隙性卟啉症患者患有急性间隙性卟啉症的英王乔治第十一页，共三十九页，2022年，8月28日（二）影响蛋白质结构的突变

1、改变蛋白质结构的原发性突变担负特定功能的氨基酸组成顺序；正常的构象；

Pr行使正常生理功能非极性或疏水性氨基酸被极性或亲水性氨基酸取代，或者极性或亲水性氨基酸插入。第十二页，共三十九页，2022年，8月28日例如：Huntington舞蹈病第十三页，共三十九页，2022年，8月28日2、影响蛋白质结构的继发性因素：翻译后加工、修饰缺陷

例如：Ehlers-Danlos综合征Ⅱ型赖氨酸羟化酶缺陷所致，胶原分子上的赖氨酸不能被羟化，使胶原分子间的连结发生障碍，而不能适应于组织细胞内胶原网络结构的形成，最终而导致结缔组织的结构改变和功能紊乱。第十四页，共三十九页，2022年，8月28日Ehlers-Danlos综合征:

皮肤及血管脆弱；

皮肤弹性过强;

关节活动度过大。第十五页，共三十九页，2022年，8月28日（三）影响蛋白质的亚细胞定位的因素

例如：甲基丙二氨酸尿症1、影响蛋白质细胞转运的原发缺陷

甲基丙二酰辅酶A羧基变位酶基因突变，使其不能进入线粒体。线粒体内的甲基丙酰CoA因此不能转变为琥珀酰CoA，在线粒体内堆积而发病。蛋白质分子在细胞内定位是由组成多肽链的氨基酸组成和序列所决定的。琥珀酰CoA第十六页，共三十九页，2022年，8月28日2、影响蛋白质细胞内转运的继发因素

例如：I-细胞病

溶酶体内的酸性水解酶的转运受阻，甘露糖转变为M-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能进入溶酶体而堆积于细胞质中并释放到体液中。酸性水解酶在内质网内合成带有甘露糖的糖蛋白

6-磷酸-甘露糖形成胞内囊泡将酸性水解酶释放入溶酶体与溶酶体融合与内质网膜上受体结合糖化磷酸化第十七页，共三十九页，2022年，8月28日I-细胞病：患者具有多种临床效应，包括骨骼异常、严重的生长迟缓和智力低下等。

第十八页，共三十九页，2022年，8月28日（四）影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变

例如：同型胱氨酸尿症本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶与辅助因子磷酸吡哆醛的结合障碍而失去活性。大剂量的吡哆醛(维生素B6)具有一定的治疗作用1、影响辅助因子与蛋白质结合的原发突变第十九页，共三十九页，2022年，8月28日

催化蛋白质分子的辅助因子合成、转运的酶或催化辅助因子与蛋白质结合/解离的酶发生了缺陷，间接地影响到蛋白质与辅助因子的结合，继而影响着该蛋白质的生物活性。2、影响辅助因子与蛋白质结合的继发突变第二十页，共三十九页，2022年，8月28日（五）影响蛋白质与其它因子结合的突变

1、影响Pr各亚单位之间相互组装的原发突变

如果蛋白质分子是由两个以上的亚单位组成的，则其表面的改变往往会影响到亚单位之间的亲和力，不能形成正常的蛋白质复合体。例如：成骨不全症proα1（Ⅰ）和proα2（Ⅰ）基因突变蛋白亚单位亲和力减低组装异常骨发育不良第二十一页，共三十九页，2022年，8月28日

例如：Zellweger综合征（脑-肝-肾综合症）

孪生兄弟中一为Zellweger综合征患者（右），一正常。2、导致组装后复合蛋白功能结构失常的继发性突变

缺陷不影响Pr的组装，但组装后却造成复合蛋白整体功能结构的异常而导致疾病发生。第二十二页，共三十九页，2022年，8月28日（六）结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性

许多结构基因的突变导致由其所编码的蛋白稳定性降低，而导致遗传病的发生。第二十三页，共三十九页，2022年，8月28日二、突变导致蛋白质产生了异常功能效应（一）功能丢失的突变（二）功能加强的突变（三）新特性的突变第二十四页，共三十九页，2022年，8月28日Vonwillebrand病：vWF活性异常增高，与血小板结合的功能加强，不易从血小板上分离。患者损伤后，带有vWF的血小板的凝血作用减弱。第二十五页，共三十九页，2022年，8月28日三、突变导致组织/细胞蛋白表达类型的改变依据有无组织特异性，蛋白质可分为两类：1、持家蛋白（housekeepingprotein）：产生、存在于几乎所有的组织细胞类型中，为细胞一般结构和最基本的生命活动维系所必需。2、奢侈蛋白（luxuryprotein）仅表达、存在于某些特定的组织细胞类型，是特异组织性细胞类型分化及特殊生理功能的标志。

第二十六页，共三十九页，2022年，8月28日

一般情况下，组织特异性蛋白的突变所引起的病理生理改变常局限于原发的特定的组织内部。（一）奢侈蛋白突变

（二）持家蛋白的突变

持家蛋白突变所引起的临床效应通常局限在一个或几个持家蛋白起特殊作用的组织中。

如：精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶

第二十七页，共三十九页，2022年，8月28日四、突变蛋白质分子病理学效应与相应疾病的临床表型之间的关系

同一单基因（基因座）的不同突变产生不同的临床表型意味着遗传异质性（等位基因异质性）与临床异质性之间存在着因果联系。（一）同一基因的不同突变产生不同的临床表型第二十八页，共三十九页，2022年，8月28日

目前在很多情况下，尚不能估计或推测某一突变应该或不应该引起这样或那样的生化或临床表型。（二）突变所引起的结果有时尚无法预测第二十九页，共三十九页，2022年，8月28日第二节

基因突变引起性状改变

的分子生物学机制

酶蛋白异常先天性代谢病（遗传性酶病）非酶蛋白异常分子病基因突变第三十页，共三十九页，2022年，8月28日一、基因突变引起酶缺陷（一）结构基因突变引起的酶结构改变①酶完全失去活性；②酶具一定程度的活性，但稳定性降低，容易被迅速裂解而失去活性；③酶与底物的亲和力降低。④复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降。（二）调节基因突变引起酶合成速度下降代谢疾病的发生酶缺陷代谢缺陷第三十一页，共三十九页，2022年，8月28日二、酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体致病

酶的生成和体内酶促反应第三十二页，共三十九页，2022年，8月28日酶缺陷导致代谢底物缺乏酶缺陷导致中间产物累积酶缺陷导致底（产）物累积酶缺陷导致代谢终产物缺乏酶缺陷导致代谢旁路开放、副产品累积酶缺陷导致反馈调节失常酶缺陷导致膜转运功能异常（转运酶）酶缺陷的效应第三十三页，共三十九页，2022年，8月28日

例如：色氨酸加氧酶缺乏症

患者肠粘膜细胞上缺乏色氨酸的转运酶（色氨酸加氧酶），因而色氨酸不能被吸收。色氨酸是细胞内合成烟酰胺、5-羟色胺等的原材料，色氨酸的缺乏导致烟酰胺和5-羟色胺不能生成，从而使整个机体的代谢过程发生紊乱。临床上主要表现为：反复发作的小脑运动失调、皮肤粗糙和色素沉着或表皮破溃等。1、酶缺陷导致代谢底物缺乏：膜转运酶的缺陷第三十四页，共三十九页，2022年，8月28日色氨酸代谢示意图第三十五页，共三十九页，2022年，8月28日例如：半乳糖血症2、酶缺陷导致中间产物或底物的堆积

体内半乳糖代谢途径缺乏第三十六页，共三十九页，2022年，8月28日