上市后安全性监测王汝静

上市后安全性监测

制药企业对患者用药安全的责任

王汝静,MD,FACC,FRCP

药品安全部门总监

罗氏药品开发中国中心

2008年4月SafetyandRiskManagement主要内容上市前安全性评价的局限性为何需要上市后安全性监测?上市后安全性监测什么是上市后安全性监测？如何进行?何时进行?药物警戒计划和风险管理计划怎样处理上市后安全性监测中发现的信息?

2制药企业全程监测从药品研发到上市后的整个生命周期I期人体用药安全PKPDDDI

II期安全剂量范围III期安全性有效性上市批准上市后安全性监测临床前细胞动物毒理研究

安全性评价3上市前安全性评价的局限性双盲、随机,安慰剂对照的研究可以确定安全特性，但由于以下原因只能发现有限的信息：年龄局限：通常没有儿童、老年人、妊娠和哺乳妇女受试患者很少有伴随疾病及合并用药受试者人数通常为5,000-10,000，不能发现罕见(<1/1000)的不良反应通常随访到1年富有经验的研究者给予最理想的医学指导，患者知情及大学附属医院参与4药品风险的来源已知风险无法避免的可避免的药品缺陷仿冒制品可预防的AEs损伤或死亡其他的不确定因素潜在的、未知的风险缺失信息，如人种、年龄、性别、药物与药物之间、药物与疾病之间的相互作用等。用药错误JamesNickas,Pharm.DGenentech不同的问题，应给予相应的解决方法。5上市后安全性监测制药公司的首要责任是与法规部门密切合作，对真实生活中应用的药品进行安全性监测：未经选择的用药人群(年龄,性别,疾病,药物使用)广泛的市场用药人群(数百万病人)长期用药治疗(终身治疗)药物滥用和误用，药物过量，未按说明书用药及药物治疗错误6自发报告的不良事件(AE)不良事件：患者或临床研究受试者应用药物治疗后出现的任何不良的医学情况，该事件与治疗不一定有因果关系

－ICH定义医务工作者和病人会在使用药物后报告不良事件；公司及法规部门要提供一个简便易行的方式收集自发报告的不良事件自发报告的不良事件数据反映了一个国家对患者用药安全监测的严格性7自发报告的不良事件医学评价困难数据不完整和无法核实口头/书面报告消费者/医务工作者混淆因素只有报告比率对于发现严重的、罕见的不良反应具有特殊价值8美国

FDAAERS报告（按年）9不良事件的医学评价(1)收集所有确定不良事件报告：可确认的病人，报告人,怀疑的药物和不良事件严重不良事件判断：死亡或危及生命，新住院/住院时间延长，永久/显著的功能丧失，先天异常/出生缺陷，和/或

有重要医学意义/需要干预治疗因果关系判断:－合理时间顺序－停用某药物后症状减轻或消失,再次给药时再次出现相同事件－与药物药理学作用一致，体外或动物实验中发现类似毒性,同类产品出现类似不良反应－没有混淆因素或其它可解释此事件的病因10不良事件的医医学评价(2)预期性：在药药品说明书中中列出的与药药品相关的不良反应法规要求上市市后安全性监监测：－单个快速速报告-15天内报告严重重的非预期的的药物不良反反应(SUSAR)－定期的药品品安全更新报报告(PSUR提供汇总审阅阅):自发报告的、、临床研究和和文献报告的的不良事件列列表及分析，，临床研究安安全调查报告告，文献回顾顾和任何与药药品安全相关关的发现11安全信号检测测安全信号：潜潜在的新的安安全信息评价个例SUSAR(严重的非预期期的不良反应应)，以发现严重重的、罕见的的不良反应或或比药品说明明书中列出的的事件更特定定/频发/严重的不良反反应总体评价病例例报告：因果关系(开始服药至事事件出现的时时间，与药物物剂量的关系系，停药后事事件是否减轻轻或消失及再再次用药后事事件是否再次次出现)，易感人群(患者特征)和严重性(结果)不良事件的报报告比率(不良事件报告告的总数/根据销售量或或处方量估计计的使用此药药物的患者总总数)比自然生病或或说明书中列列出的事件发发生率更频繁繁数据挖掘是从从大量数据中中挖掘出未知知、有价值的的模式或规律律等知识的复复杂过程12药物安全监测测实例西立伐他汀(Cerivastatin)撤市有许多服用cerivFDA审阅了cerivastatin的汇总报告，确认有34例致死性横纹肌溶解症与药物相关。在参考处方数据和审阅了其它他汀类药物的相似报告的基础上，可知服用cerivastatin后致死性横纹肌溶解症的发生率为3个/百万病人，而其他已上市的他汀类产品发生率为<1个/百万病人和FDA商讨之后，拜耳于2001年在全球主动将cerivastatin撤市。

Staffaetal.NJEM2002:346:539-4013安全信号的进进一步评价上市后安全性性监测：是药药物警戒计划划的第一要素素(其它2个要素是药物物流行病学和和安全性研究究)药物流行病学学研究：应用用大量的数据据库评价与使使用此药物相相关的不良事事件的发生率率安全性研究：：用以阐明作作用的机制，，确定随机对对照的临床研研究设计的临临床前研究14万络(Vioxx)撤市万络(罗非考昔)用于治疗关节节炎和急性疼疼痛于1999年在美国首次次上市，在2003年全球80多个国家销售售额25亿美金2000年VIGOR证明与萘普生生相比，万络络胃肠道毒性性较少，但心心血管事件风风险增加，并并列入药品说说明书中2004年,来自随机、安安慰剂对照的的临床试验APPROVe(万络25mgvs.安慰剂)3年的数据显示示医学证实的的心血管事件件（例如心脏脏病发作和中中风）的相关关风险在服用用万络的18月后开始增加加;9月30日，Merck公司宣布自愿愿将万络在全全球撤出市场场15RR=1.92,p=0.008)(1.19,3.11)APPROVe研究结果16怎样处理新的的安全信息风险管理计划划办法(RMP)：第一部分是是药物警戒计计划,描述了怎样处处理新的安全全信息的路标标风险管理计划划(RMP)：第二部分是风风险最小化行行动计划(RMA),概述了根据新新的安全信息息的临床意义义而采取的风风险最小化行行动计划所有药品都有有副作用，因因此上市后应应按照药品说说明书安全地地使用。RMP是现在递交新新药申请资料料中的必需文文件17风险最小化行行动计划(RMA)常规的RMA：通过药品说说明书、包装装和患者须知知等提醒安全全用药其他RMA：对处方医生和和患者进行教教育学习对药品特别包包装和限量必须有处方医医师证书及患患者同意书的的指导性用药药仅限于医院、、专家处方，，并必须有化化验结果应持续监查RMA，如有必要可可以修订RMA处方/AE资料，调查，，药物流行病学学研究18如何准备一份份RMP?全球指南被国际上广泛泛接受的ICHE2E美国指南FDA公布了3份指导性文件件：上市前药药物的风险评评估、特别的的RMA行动计划、批批准上市后的的药物安全监监测和药物流流行病学欧洲指南欧盟要求药品申报必须须提供RMP，并已公布了了EU-RMP的模板。19制药公司与政政府法规部门门的通力合作作制药公司应充充分掌握产品品知识(公司拥有一个个由科学家和和医师组成的的全功能性的的团队)。因为政府法规规部门可以审审评每个公司司的全部安全全数据（包括括未公开和机机密的信息）），所以法规规部门可以对对RMP提供一个关键键性的审查。。为了保护患者者的生命安全全，政府法规规部门和制药药公司应密切切合作。20RMP需要一个团队队协同工作21RMP实例：Thalidomide沙利度胺(1)SystemforThalidomideEducationandPrescribingSafety(S.T.E.P.S):是针对Thalidomide的一系列安全全性措施。在在Thalidomide所有药品标签签上注明患者者教育和安全全处方要求，，即“所有处方医生生、药师和已已登记患者，，在处方服用用Thalomid时必须严格遵遵循在S.T.E.P.S.中列出的所有有项目”。公司从FDA、医疗机构和和患者处得到到信息反馈后后，制定了一一个限制性处处方的计划来来防止孕期服服用，因为已已知孕期服用用Thalidomide会导致出生缺缺陷（海豹肢症）。22S.T.E.P.S.(2)处方医师和注注册药剂师都都收到教育资资料所有患者都能能从宣教材料料和处方医师师处得到安全全信息的咨询询，并在服药药前签下知情情同意书，同同时不能将药药品分与他人人服用所有女性患者者在处方前必必须做妊娠测测试，此后定定期复查(男女都应避孕孕)进行患者调查查，发现有任任何胎儿致畸畸可能，应告告知FDA药品包装上的的警示清楚鲜鲜明处方量仅限28天，无自动续续方23结论制药公司有道道德上和法律律的责任在整整个产品生命命周期中保护护患者安全现在全球范围围内的法规机机构要求提供供RMP，以明确概述述新药的安全全数据或安全全说明书，药药物警戒计划划和风险最小小化行动计划划上市后安全监监测是药物警警戒计划的基基础.是制药企业对对患者用药安安全的责任24让我们携手合合作，保护患患者生命安全全！25Thankyou&anyquestionsSafetyandRiskManagement269、静夜四无无邻，荒居居旧业贫。。。1月-231月-23Friday,January6,202310、雨雨中中黄黄叶叶树树，，灯灯下下白白头头人人。。。。22:50:3622:50:3622:501/6/202310:50:36PM11、以我我独沈沈久，，愧君君相见见频。。。1月-2322:50:3622:50Jan-2306-Jan-2312、故人人江海海别，，几度度隔山山川。。。22:50:3622:50:3622:50Friday,January6,202313、乍乍见见翻翻疑疑梦梦，，相相悲悲各各问问年年。。。。1月月-231月月-2322:50:3622:50:36January6,202314、他乡生白发发，旧国见青青山。。06一月202310:50:36下午午22:50:361月-2315、比比不不了了得得就就不不比比，，得得不不到到的的就就不不要要。。。。。一月月2310:50下下午午1月月-2322:50January6,202316、行行动动出出成成果果，，工工作作出出财财富富。。。。2023/1/622:50:3622:50:3606January202317、做前，，能够环环视四周周；做时时，你只只能或者者最好沿沿着以脚脚为起点点的射线线向前。。。10:50:36下下午10:50下下午22:50:361月-239、没有失失败，只只有暂时时停止成成功！。。1月-231月-23Friday,January6,202310、很多事事情努力力了未必必有结果果，但是是不努力力却什么么改变也也没有。。。22:50:3622:50:3622:501/6/202310:50:36PM11、成功功就是是日复复一日日那一一点点点小小小努力力的积积累。。。1月-2322:50:3622:50Jan-2306-Jan-2312、世间间成事事，不不求其其绝对对圆满满，留留一份份不足足，可可得无无限完完美。。。22:50:3622:50:3622:50Friday,January6,202313、不知香香积寺，，数里入入云峰。。。1月-231月-2322:50:3622:50:36January6,202314、意志坚强强的人能把把世界放在在手中像泥泥块一样任任意揉捏。。06一月月202310:50:36下下午22:50:361月-2315、楚塞塞三湘湘接，，荆门门九派派通。。。。一月2310:50下下午1月-2322:50January6,202316、少年十五五二十时，，步行夺得得胡马骑。。。2023/1/622:50:3622:50:3606January202317、空山新新雨后，，天气晚晚来秋。。。10:50:36下下午10:50下下午22:50:361月-239、杨柳散和和风，青山山澹吾虑。。。1月-231月-23Friday,January6,202310、阅阅读读一一切切好好书书如如同同和和过过去去最最杰杰出出的的人人谈谈话话。。22:50:3622:50:3622:501/6/202310:50:36PM11、越是是没有有本领领的就就越加加自命命不凡凡。1月-2322:50:3622:50J