大型外企无菌生产工艺培训

无菌药品GMP论证检查要点无菌制剂生产的发展无菌操作注意事项1无菌药品GMP论证检查要点2无菌药品的概念及分类无菌药品是要求没有活体微生物存在的药品，也就是法定药品标准中有无菌检查项目的药品。为了达到产品中没有活体微生物，在生产过程中，需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染。

3无菌药品的概念及分类无菌药品的分类最终灭菌的无菌药品：耐热的产品，能通过热处理的方式来去除制品中可能存在的微生物，通常采用湿热灭菌法。如，大容量注射剂、小容量注射非最终灭菌的无菌药品：在工艺过程的最后内包完毕后没有一个单独的灭菌过程，其无菌性主要依赖整个过程中保持对各个工序的无菌控制，避免生产过程中的微生物污染。如，粉针剂、冻干粉针、部分小容量注射剂、滴眼剂、无菌原料药等。4无菌药品的概念及分类无菌药品的生产方法的选择根据药品的品种及工艺的开发，无菌药品首选的办法是最终灭菌，保证产品的无菌特性：当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可能从工艺上创造条件，使灭菌成为可行；由于热不稳定性，应决定使用一种替代方法：除菌过滤和无菌生产。非最终灭菌无菌药品的基本特征是：低安全+高成本。5从“欣弗”事件谈无菌生产工艺选择克林霉素磷酯是国外20世纪70年代的专利产品，一直采用小容量注射剂。我国在1994年首先批准了华药原料药和小容量注射的仿制。该产品主要用于革兰氏阳性菌和厌氧菌的感染，临床疗效好，注射不疼痛，不用做皮试。在本世纪初因便于临床推广，受到很多厂家重视，纷纷通过改变剂型、取得《新药证书》，大量推向市场。6从“欣弗”事件谈无菌生产工艺选择欣弗事件的发生2006年7月安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件报告81例，涉及10个省份7克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查克林霉素磷酸酯注射剂（100ml:0.6g)采用半无菌工艺生产灭菌条件100℃，7分钟贮存条件阴凉有效期1年有些企业的处方中含有苯甲醇稳定性考察有一批留样的有关物质为7.9℅有关物质总杂不得过8.0℅单杂不得过5.0℅8克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g)灭菌条件100℃3~10分钟贮存条件遮光、密闭保存有效期2年处方中含有苯甲醇有关物质总杂不得过6.0℅(2004年底改为8.0℅)单杂不得过4.0℅9克林霉素磷磷酸酯注射射剂产品的的调查注射用克林林霉素磷酸酸酯(0.3g或0.6g)冻干粉针贮存条件遮遮光、密闭闭、在阴凉凉处保存有效期2年年有的处方中中含有苯甲甲醇有关物质总总杂不得过过4.0℅℅单杂不得过过2.5℅℅10克林霉素磷磷酸酯水溶溶液热稳定定性研究江苏省的一一家药厂经经试验发现现，克林霉霉素磷酸酯酯水溶液加加热到60℃，含量量下降86％因无法采用用灭菌工艺艺生产，该该企业最终终申报了克克林霉素磷磷酸酯的冻冻干粉针剂剂11从上上述述调调查查看看国国内内灭灭菌菌注注射射剂剂生生产产的的缺缺陷陷对灭灭菌菌的的认认识识不不正正确确产品品研研发发未未考考虑虑灭灭菌菌工工艺艺的的可可行行性性忽视视工工艺艺的的可可行行性性，，盲盲目目跟跟风风报报批批注射射剂剂用用原原料料药药的的杂杂质质控控制制不不严严忽视视产产品品的的安安全全性性12无菌菌药药品品生生产产中中的的污污染染来来源源人员员人是是无无菌菌药药品品生生产产中中的的主主要要污污染染源源，，在在管管理理比比较较到到位位，，生生产产设设备备自自动动化化程程度度较较好好，，操操作作人人员员素素质质较较高高的的企企业业，，人人员员操操作作所所致致的的污污染染率率超超过过70﹪﹪水源源性性微微生生物物绝大大多多数数为为革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌，，不不会会形形成成芽芽孢孢，，不不耐耐热热。。其其代代谢谢产产物物及及细细胞胞的的尸尸体体及及碎碎片片均均属属细细胞胞内内毒毒素素的的污污染染源源。。空气中的微生生物基本为革兰氏氏阳性菌，有有可能会形成成芽孢使其耐耐热性增大13无菌药品生产产的殊要求关键区域和关关键表面：关键区域指指无菌产品或或容器\密封封件所爆露的的环境区域；；关键表面是是与无菌产品品或容器\密密封件相接触触的表面。生产环境：通常应在100级洁净净区或万级背背景下的局部部100级洁洁净区。操作人员：根据工艺规规定的环境要要求，穿着洁洁净工作服或或无菌工作服服。14无菌药品生产产的特殊要求求原料及风包装装材料：进入入无菌区前，，应根据材料料的性质对其其采取除菌、、灭菌和去热热原处理。惰性气体、压压缩空气等介介质：直接接接触药品的均均应经除菌过过滤达到无菌菌状态。生产设备与工工器具：应能能有效地进行行在线或离线线的清洗和灭灭菌。15无菌药品生产产的特殊要求求清洁工具：无无菌药品生产产环境中的各各种表面清洁洁中使用的器器具工具，应应能够根据工工艺要求有效效地清洁灭菌菌或消毒处理理。消毒剂：应有有相应的除菌菌或其他处理理措施。如：无菌室内内使用的75﹪酒精应经经除菌过滤后后使用。16无菌药品生产产线厂房检查查的基本内容容无菌药品生产产厂房与设施施是实施药品品GMP、保保证无菌药品品质量的先决决条件，其布布局、设计和和建造应有利利于避免交叉叉污染、便于于清洁及日常常维护结合具体生产产工艺，分清清无菌操作区区域与洁净区区域的联系与与区别不同洁洁净级级别区区应设设相应应的洁洁具间间，清清洁用用具不不得跨跨区使使用17厂房设设计、、建造造的原原则无菌生生产设设计就就是为为了减减少在在生产产中对对暴露露的物物料的的潜在在污染染人、物物流一一定要要合理理，以以减少少不必必要的的活动动对暴暴露产产品、、容器器、包包装材材料和和环境境所造造成的的潜在在污染染。设设备的的设计计安装装安排排应合合理，，使用用操作作简单单易行行。无菌室室的人人员数数量应应最少少，人人流的的设计计应能能够减减少人人员在在无菌菌室的的穿越越。设备的的设计计应尽尽量减减少人人员数数量以以及人人员操操作时时的活活动量量对环环境的的污染染18厂房设设计、、建造造的原原则产品应应在合合理的的洁净净区条条件下下进行行运输输无菌生生产中中各个个相互互联系系的房房间要要维护护好各各个房房间的的独立立性，，减少少动态态条件件下的的相互互干扰扰不应该该存放放不必必要的的物料料和设设备工艺设备备和系统统要装配配有清洁洁用配件件和阀门门在无菌生生产区域域内设置置地漏被被认为是是不合适适的19关键区域域与关键键表面的的要求洁净区的的建筑材材料应易易于清洗洗和消毒毒，房间间内表面面应无裂裂缝，墙墙与地面面的连接接处应采采用圆弧弧角。地地面、墙墙壁、顶顶棚材质质坚硬、