Safty-易倍申(美金-刚)-安全耐受、值得信赖课件

易倍申（美金刚）

安全耐受、值得信赖易倍申（美金刚）

安全耐受、值得信赖药物使用的安全性越来越受到重视

如何应对挑战？人口老龄化与慢性疾病：

长期用药，多药合用－－长期安全性、耐药性正确认识预防为主的意义患者更关注生命质量：

自我保护意识提高，药物安全性标准提高：

长期有效性长期安全性长期依从性药物使用的安全性越来越受到重视

如何应对挑战？人口老龄化与慢药物的生命周期---评价过程药学研究药理学研究毒理学研究上市前临床试验

I-III期临床试验上市后研究

IV期及IV期后研究药品撤市生命周期药物的生命周期---评价过程药学药理学毒理学上市前临床试看到:

大部分药理作用

不良反应

个体药代动力学

单纯适应症的疗效药品评价上市后大样本上市前说明书安全性疗效看不到:

人群使用

人群疗效

生命质量

合并症、并发症

新的不良反应

新适应症

合并用药

长期使用效果及不良反应看到:

大部分药理作用

不良反应

个体药代动力学

单纯适应症美金刚安全性资料美金刚的药理药代美金刚通常用法用量（一天一次）安全性和耐受性临床数据疗效：荟萃研究PMS•预防临床恶化•合并症患者•长期用药•美金刚安全性资料美金刚的药理药代PMS•美金刚安全性资料美金刚的药理药代美金刚通常用法用量（一天一次）安全性和耐受性临床数据疗效：荟萃研究（RCT）PMS•预防临床恶化•合并症患者•长期用药•美金刚安全性资料美金刚的药理药代PMS•化学和制药学资料化学名(INN)

盐酸美金刚商品名

易倍申®

化学名(IUPAC)

1-氨基-3,5-二甲基-金刚烷盐酸

性状

白色至类白色、双面凸起、椭圆形薄膜衣片，两面各有一条刻痕包装规格

10MG*28片/盒，水泡眼包装MemantineSmPC;Jain2000;H.LundbeckA/S,Dataonfile;Parsonsetal1999化学和制药学资料化学名(INN)

盐酸美金刚Memant临床药代动力学11天达到稳态浓度的时间0.52脑脊液与血浆浓度的比值70–150ng/ml(0.5–1.0mM)20mg/天的稳态血浆浓度22–46ng/mlCmax(单剂20mg)3–8hTmax100%生物利用度易倍申的药代动力学数据H.LundbeckA/S,Dataonfile;MemantineTabletsSmPC;EMEA易倍申®EPAR;Kornhuber&Quack199560–100ht1/2170ml/min/1.73m2总清除率10l/kg分布容积45%血浆蛋白结合率临床药代动力学11天达到稳态浓度的时间0.52脑脊液与血浆吸收和分布在口服给药后完全吸收生物利用度约为100%，且不受食物影响线性药代动力学(剂量范围在10–40mg/天之间)快速分布入脑在肝脏和肾脏中的浓度较低在给药30分钟内快速透过血脑屏障CSF和血浆的药物浓度比适当MemantineSmPC;Wesemannetal1980;EMEAEbixa®EPAR;Kornhuber&Quack1995吸收和分布在口服给药后完全吸收MemantineSmPC;代谢和清除在体内代谢甚少,80%以原形存在（不经P450酶代谢）在人类有两种主要的代谢产物：(氧化,羟基化,葡萄醛酸化)N-3,5-二甲基-gludantan4-羟基-易倍申和6-羟基-易倍申的异构体混合物两种代谢产物都不具备NMDA-受体拮抗剂的活性主要经肾脏清除(75–90%)总清除率=170ml/min/1.73m2MemantineSmPC;EMEA易倍申®EPAR代谢和清除在体内代谢甚少,80%以原形存在（不经P450酶CSF与血清的美金刚

浓度比在轻到中度痴呆患者口服美金刚之后，CSF中的美金刚浓度与血清的美金刚浓度呈比例Kornhuber&Quack199500.050血清中的美金刚(µM)CSF中的美金刚(µM)00.0505101520253035[Memantinedose](mg/day)[MemantineinCSF](mM)CSF与血清的美金刚

浓度比在轻到中度痴呆患者口服美金刚之后剂量和给药方式推荐的维持剂量是20mg/天：10mg，bid美金刚可以和或不和食物一起服用加药方法：第1周:5mg/天(早服半片)

第2周:10mg/天(半片，bid)第3周:15mg/天(早一片，下午半片)第4周及以后:20mg/天(一片，bid)MemantineSmPC剂量和给药方式推荐的维持剂量是20mg/天：10mg一日一次服用与一日两次服用研究15510/510/102020105/05/510Week-1Week0Week12Week3固定剂量加量期CGICGICGIMMSEMMSEWeek6CGICGIWeek2美金刚10mgb.i.d.美金刚20mgo.d.美金刚20mg每日两次每日一次每日一次Jonesetal.IntJGeriatrPsychiatry,2007;22(3):258–262研究显示：一日一次给药法同样安全、有效一日一次服用与一日两次服用研究15510/510/10202美金刚固定剂量治疗期基线第2周前1周Screen美金刚10mgb.i.d.安慰剂双盲换药第8周多奈哌齐10mgo.d.多奈哌齐10mgo.d.美金刚10mgb.i.d.多奈哌齐5mgo.d.Waldemaretal.PosteratAD/PD,20058周后74％的患者症状改善，或保持持续稳定且安全耐受只有5个患者出现轻到中度不良事件胆碱酯酶抑制剂转换美金刚美金刚固定剂量治疗期基线第2周前1周美金刚10mg美金刚安全性、耐受性临床数据6个为期6个月安慰剂对照的AD研究包括美金刚单药治疗和已经使用稳定剂量的AChEI加用美金刚的临床研究2个为期6个月的安慰剂对照的VaD研究MRZ-9202,OrgogozoMMM-300MRZ-9408,WilcockMMM-500MRZ-9403,theWinbladstudy(ADandVaD)共有1,784名患者使用美金刚，1,595名安慰剂组的患者针对所有轻到重度AD患者的安全性研究:美金刚安全性、耐受性临床数据针对所有轻到重度AD患者的安全性最常见不良事件的比较

EMEAEbixa®EPAR2007美金刚

n(%)安慰剂n(%)入组病人数1,7841,595不良反应事件发生率1,246(69.8)1,122(70.3)激越114(6.4)158(9.9)头晕113(6.3)89(5.6)意外伤害101(5.7)111(7.0)跌倒99(5.5)99(6.2)头痛92(5.2)62(3.9)混乱84(4.7)65(4.1)便秘82(4.6)41(2.6)腹泻78(4.4)74(4.6)流感样症状74(4.1)63(3.9)高血压71(4.0)42(2.6)尿路感染63(3.5)66(4.1)失眠54(3.0)71(4.5)最常见不良事件的比较EMEAEbixa®EPAR20由于不良事件脱落比率(所有>0.3%的情况)H.LundbeckA/S,Dataonfile;EMEAEbixa®EPAR2007美金刚

n(%)安慰剂n(%)入组病人数1,7841,595因不良事件而退出试验的病人175(9.8%)160(10%)激越17(1.0)31(1.9)混乱15(0.8)9(0.6)脑血管疾病10(0.6)12(0.8)头晕9(0.5)6(0.4)肺炎9(0.5)5(0.3)跌倒8(0.4)8(0.5)异常步态7(0.4)3(0.2)攻击性行为3(0.2)10(0.6)心梗3(0.2)6(0.4)由于不良事件脱落比率(所有>0.3%的情况)H.Lund美金刚、多奈哌齐因不良反应事件患者退出比率的比较（中到重度AD）Cummingsetal.PosterpresentedatACNP2006Study退出因不良反应事件退出所有不良反应事件治疗组安慰剂组治疗组安慰剂组治疗组安慰剂组美金刚Reisbergetal,200329/12642/12613/12622/126106/126109/126Tariotetal,200430/20251/20115/20225/201158/202145/201ForestCTR(MD-01)44/17846/17222/17823/172131/178125/172汇总分析103/506

(20.3%)139/499(27.9%)50/506

(9.9%)70/499

(14.0%)395/506(78.1%)379/499(76.0%)多奈哌齐Feldmanetal,20057/7210/735/724/7359/7257/73Winbladetal,200633/12821/12020/1288/120105/12891/120Blacketal,200659/17640/16734/17618/167140/176117/167Hommaetal,2006*33/19721/10521/19711/105159/19777/105汇总分析132/573

23.0%92/465

19.8%80/573

14.0%41/465

8.8%463/573

80.8%342/465

73.5%*Valuesfrom5mg/dayand10mg/daytrialarmsarecombined

CRT=Clinicaltrialregistry美金刚、多奈哌齐因不良反应事件患者退出比率的比较（中到重度A胆碱酯酶抑制剂不良反应汇总分析药物优势安慰剂优势5个多奈哌齐治疗中、重度AD临床研究安全性的汇总分析研究结果：汇总了11种原因引起的AEs使患者退出临床研究的数据分析胆碱酯酶抑制剂不良反应汇总分析药物优势安慰剂优势5个多奈哌齐美金刚不良反应汇总分析药物优势安慰剂优势美金刚不良反应汇总分析药物优势安慰剂优势安全性和耐受性总结美金刚对轻到重度痴呆患者的治疗具有很好的耐受性

对已有研究的3,379名患者,不良事件的总体发生率与安慰剂组相当美金刚治疗患者由于不良事件脱落率很低，与安慰剂组相当，且优于AchEI多奈哌齐较少药物相互作用安全性和耐受性总结美金刚对轻到重度痴呆患者的治疗具有很好的耐循证医学强调医学证据分级证据水平研究种类A1aMeta-Analysis分析多个RCT的系统综述1b高质量的单一RCTB2a队列研究的系统综述2b单一的队列研究（包括质量较差的RCT）2c结局研究3a病例对照研究的系统综述3b单一的病例对照研究C4系列病例分析及质量较差的病例对照研究D5专家意见根据研究的性质分4个等级，根据资料的证据强度分5个水平证据力度最强最弱循证医学强调医学证据分级证据水平美金刚治疗中度至重度AD(MMSE<20)

荟萃分析

Evidence-based美金刚治疗中度至重度AD(MMSE<20)

荟萃分析

6个安慰剂对照、持续6个月、门诊AD患者的美金刚III期临床试验SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI403

PBO:201

MEM:20324-week/DB,PBO-controlledinpatientsalreadyreceivingdonepezil5–14(10.0)Tariot

(MD-02)

SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI350

PBO:172

MEM:17824-week/DB,PBO-controlled5–14(10.1)MD-01

(Forest,

Clinicaltrialregistry)SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI252

PBO:126

MEM:12628-week/DB,PBO-controlled3–14(7.7)Reisberg

(MRZ-9605)

ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI433

PBO:216

MEM:21724-week/DB,PBO-controlledinpatientsalreadyreceivingdonepezil,rivastigmine,orgalantamine10–22(16.9)MD-12

(Forest,

Clinicaltrialregistry)ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI470

PBO:152

MEM:31824-week/DB,PBO-controlled11–23(18.7)Bakchine

(99679)

ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI403

PBO:202

MEM:20124-week/DB,PBO-controlled10–22(17.3)Peskind

(MD-10)

主要疗效指标治疗患者数

持续时间/设计MMSE评分范围(均值)作者/

研究号6个安慰剂对照、持续6个月、门诊AD患者的美金刚III期临美金刚治疗中度至重度AD

(MMSE<20)

荟萃分析显示

在认知、总体病情、日常功能、精神行为方面均有显著改善0.03

0.01-0.12[-0.22,-0.01]

-0.13[-0.22,-0.03]790:670

909:811NPIOC

LOCF行为0.0007

0.002-0.18[-0.08,-0.28]

-0.15[-0.06,-0.25]791:670

933:842ADCS-ADL23/19OC

LOCF功能<0.0001

<0.0001-0.22[-0.11,-0.32]

-0.20[-0.11,-0.30]789:669

930:838CIBIC-PlusOC

LOCF总体<0.00001

<0.00001-0.26[-0.16,-0.37]

-0.28[-0.18,-0.37]778:664

932:845ADAS-Cog/SIBOC

LOCF认知P-valueStandardisedeffectsize[95%CI]N

MEM:PBO

评分主要指标DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：20--27美金刚治疗中度至重度AD(MMSE<20)荟萃分析显示6项研究的荟萃分析总结(MMSE<20)对中度至重度的AD患者(MMSE<20)来说,统计显示美金刚对总体、认知、功能和行为指标具有显著改善作用6项研究的荟萃分析总结(MMSE<20)美金刚安全性资料美金刚的药理药代美金刚通常用法用量（一天一次）安全性和耐受性临床数据疗效：荟萃研究PMS•预防临床恶化•合并症患者•长期用药•美金刚安全性资料美金刚的药理药代PMS•美金刚在自然状态下治疗AD的临床研究

(PMS:德国)N=1199美金刚在自然状态下治疗AD的临床研究

(PMS:德国)NMMSE评分变化趋势n=1,199n=1,496n=1,348*p<0.0001,基线vs.3、6个月**MMSE评分Calabreseetal.DementGeriatrCognDisord,2006SubmittedMMSE评分变化趋势n=1,199n=1,496n=1,34NOSGER评分-0.8-0.6-0.3-1.1-0.8-0.7-1.1-0.9-0.6-1.5-1.3-1.2-1.5-1-0.50记忆工具性日常生活能力日常生活能力情绪社交行为行为NOSGER评分3个月6个月改善Calabreseetal.DementGeriatrCognDisord,2006SubmittedNOSGER评分-0.8-0.6-0.3-1.1-0.8-安全性：发生不良反应事件的患者比率(%)

AEs(发生率≥0.2%)不良反应事件患者(%)烦躁0.5头晕0.4肺炎0.4AD恶化0.4混乱0.3脑血管事件0.3心衰0.3攻击性0.3脱水0.3恶心0.2妄想0.2激越0.2泌尿系感染0.2Calabreseetal.DementGeriatrCognDisord,2006Submitted安全性：发生不良反应事件的患者比率(%)

AEs(发生小结在自然环境下用美金刚治疗3/6个月时，所有评价指标全部得到改善非常好的安全性和耐受性(>93%)

大多数的不良反应事件与药物无关小结在自然环境下用美金刚治疗3/6个月时，所有评价指标全部得易倍申防止临床恶化的分析一临床恶化的患者百分比显著临床恶化的患者百分比Analysisontargetpopulation(MMSE<20)fromthesix6-month,

placebo-controlledstudies(OC)****P<0.0001**P=0.0001***DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：138--145易倍申防止临床恶化的分析一临床恶化的患者百分比显著临床恶化的特殊患者群老年患者:65岁以上患者推荐的维持剂量是20mg/天

(10mg，每天2次)儿童:尚无儿童和青少年的疗效和安全性资料MemantineSmPC特殊患者群老年患者:MemantineSmPC心血管疾病患者：不良反应：无记载注意事项：资料有限，服用密切观察肝功能损害：没有关于美金刚用于肝功能损害患者的资料－中国欧盟新审批的说明书已改为：轻到中度损害：无须调整剂量20mg/d重度损害：尚无资料肾功能受损：肾功能轻度受损：无需减少剂量肾功能中度受损：建议将剂量减至10mg/天肾功能严重受损：尚无应用资料－中国（欧洲医药联盟新批准的说明书已改为严重肾功能患者10mg/d*)MemantineSmPC;H.LundbeckA/S,Dataonfile*byPericlouetalofapharmacokineticstudyofMemantineinrenallyimpairedsubjects2006心血管疾病、肝肾功能损害患者MemantineSmPC;H.LundbeckA/药物相互作用易倍申不会损伤或诱导肝CYP450酶系统血浆蛋白结合率适中45％易倍申与抗胆碱能作用的药物之间没有相互作用应该避免同时应用数种NMDA拮抗剂总的来说，药物相互作用的可能性不大MemantineSmPC药物相互作用易倍申不会损伤或诱导肝CYP450酶系统Mem美金刚对总体病情方面的长期疗效

–3年研究，CIBIC-Plus评分与预计安慰剂组的衰退比较(OC)Tariotetal.PosterpresentedatACNP2006n=108n=226n=437n=561-2402880134美金刚

(20mg/day)安慰剂

(预计)***p<0.0001*********研究周数美金刚对总体病情方面的长期疗效

–3年研究，CIBIC-P美金刚长期疗效总结在1年和3年期的临床研究中美金刚组在总体病情、认知功能方面的衰退明显低于预计安慰机组。在对中到重度AD的长期治疗研究中美金刚不仅有很好的疗效，还显示出良好的安全性和耐受性Reisbergetal.ArchNeurol2006;63:49–54;Tariotetal.PosterpresentedatACNP2006美金刚长期疗效总结在1年和3年期的临床研究中美金刚组在总体病易倍申（美金刚）安全耐受，值得信赖独特机制，良好的安全性耐受性更多证据证实，美金刚疗效确切有效防止临床恶化长期治疗改善患者整体病情，安全耐受易倍申扩大了AD的治疗药谱美金刚适用于：中重度患者一线治疗

对胆碱酯酶抑制剂无效的患者(可改用美金刚)对胆碱酯酶抑制剂不能耐受的患者(可改用美金刚)不适用胆碱酯酶抑制剂的患者(可改用美金刚)已用胆碱酯酶抑制剂的患者(可加用美金刚)尤其适用于体弱患者易倍申（美金刚）安全耐受，值得信赖独特机制，良好的安全性耐受易倍申（美金刚）安全耐受，值得信赖独特机制，良好的安全性耐受性更多证据证实，美金刚疗效确切有效防止临床恶化长期治疗改善患者整体病情，安全耐受

美金刚适用于：中重度患者一线治疗

对胆碱酯酶抑制剂无效的患者(可改用美金刚)对胆碱酯酶抑制剂不能耐受的患者(可改用美金刚)不适用胆碱酯酶抑制剂的患者(可改用美金刚)已用胆碱酯酶抑制剂的患者(可加用美金刚)尤其适用于体弱患者易倍申扩大了AD的治疗药谱易倍申（美金刚）安全耐受，值得信赖独特机制，良好的安全性耐易倍申（美金刚）

安全耐受、值得信赖易倍申（美金刚）

安全耐受、值得信赖药物使用的安全性越来越受到重视

如何应对挑战？人口老龄化与慢性疾病：

长期用药，多药合用－－长期安全性、耐药性正确认识预防为主的意义患者更关注生命质量：

自我保护意识提高，药物安全性标准提高：

长期有效性长期安全性长期依从性药物使用的安全性越来越受到重视

如何应对挑战？人口老龄化与慢药物的生命周期---评价过程药学研究药理学研究毒理学研究上市前临床试验

I-III期临床试验上市后研究

IV期及IV期后研究药品撤市生命周期药物的生命周期---评价过程药学药理学毒理学上市前临床试看到:

大部分药理作用

不良反应

个体药代动力学

单纯适应症的疗效药品评价上市后大样本上市前说明书安全性疗效看不到:

人群使用

人群疗效

生命质量

合并症、并发症

新的不良反应

新适应症

合并用药

长期使用效果及不良反应看到:

大部分药理作用

不良反应

个体药代动力学

单纯适应症美金刚安全性资料美金刚的药理药代美金刚通常用法用量（一天一次）安全性和耐受性临床数据疗效：荟萃研究PMS•预防临床恶化•合并症患者•长期用药•美金刚安全性资料美金刚的药理药代PMS•美金刚安全性资料美金刚的药理药代美金刚通常用法用量（一天一次）安全性和耐受性临床数据疗效：荟萃研究（RCT）PMS•预防临床恶化•合并症患者•长期用药•美金刚安全性资料美金刚的药理药代PMS•化学和制药学资料化学名(INN)

盐酸美金刚商品名

易倍申®

化学名(IUPAC)

1-氨基-3,5-二甲基-金刚烷盐酸

性状

白色至类白色、双面凸起、椭圆形薄膜衣片，两面各有一条刻痕包装规格

10MG*28片/盒，水泡眼包装MemantineSmPC;Jain2000;H.LundbeckA/S,Dataonfile;Parsonsetal1999化学和制药学资料化学名(INN)

盐酸美金刚Memant临床药代动力学11天达到稳态浓度的时间0.52脑脊液与血浆浓度的比值70–150ng/ml(0.5–1.0mM)20mg/天的稳态血浆浓度22–46ng/mlCmax(单剂20mg)3–8hTmax100%生物利用度易倍申的药代动力学数据H.LundbeckA/S,Dataonfile;MemantineTabletsSmPC;EMEA易倍申®EPAR;Kornhuber&Quack199560–100ht1/2170ml/min/1.73m2总清除率10l/kg分布容积45%血浆蛋白结合率临床药代动力学11天达到稳态浓度的时间0.52脑脊液与血浆吸收和分布在口服给药后完全吸收生物利用度约为100%，且不受食物影响线性药代动力学(剂量范围在10–40mg/天之间)快速分布入脑在肝脏和肾脏中的浓度较低在给药30分钟内快速透过血脑屏障CSF和血浆的药物浓度比适当MemantineSmPC;Wesemannetal1980;EMEAEbixa®EPAR;Kornhuber&Quack1995吸收和分布在口服给药后完全吸收MemantineSmPC;代谢和清除在体内代谢甚少,80%以原形存在（不经P450酶代谢）在人类有两种主要的代谢产物：(氧化,羟基化,葡萄醛酸化)N-3,5-二甲基-gludantan4-羟基-易倍申和6-羟基-易倍申的异构体混合物两种代谢产物都不具备NMDA-受体拮抗剂的活性主要经肾脏清除(75–90%)总清除率=170ml/min/1.73m2MemantineSmPC;EMEA易倍申®EPAR代谢和清除在体内代谢甚少,80%以原形存在（不经P450酶CSF与血清的美金刚

浓度比在轻到中度痴呆患者口服美金刚之后，CSF中的美金刚浓度与血清的美金刚浓度呈比例Kornhuber&Quack199500.050血清中的美金刚(µM)CSF中的美金刚(µM)00.0505101520253035[Memantinedose](mg/day)[MemantineinCSF](mM)CSF与血清的美金刚

浓度比在轻到中度痴呆患者口服美金刚之后剂量和给药方式推荐的维持剂量是20mg/天：10mg，bid美金刚可以和或不和食物一起服用加药方法：第1周:5mg/天(早服半片)

第2周:10mg/天(半片，bid)第3周:15mg/天(早一片，下午半片)第4周及以后:20mg/天(一片，bid)MemantineSmPC剂量和给药方式推荐的维持剂量是20mg/天：10mg一日一次服用与一日两次服用研究15510/510/102020105/05/510Week-1Week0Week12Week3固定剂量加量期CGICGICGIMMSEMMSEWeek6CGICGIWeek2美金刚10mgb.i.d.美金刚20mgo.d.美金刚20mg每日两次每日一次每日一次Jonesetal.IntJGeriatrPsychiatry,2007;22(3):258–262研究显示：一日一次给药法同样安全、有效一日一次服用与一日两次服用研究15510/510/10202美金刚固定剂量治疗期基线第2周前1周Screen美金刚10mgb.i.d.安慰剂双盲换药第8周多奈哌齐10mgo.d.多奈哌齐10mgo.d.美金刚10mgb.i.d.多奈哌齐5mgo.d.Waldemaretal.PosteratAD/PD,20058周后74％的患者症状改善，或保持持续稳定且安全耐受只有5个患者出现轻到中度不良事件胆碱酯酶抑制剂转换美金刚美金刚固定剂量治疗期基线第2周前1周美金刚10mg美金刚安全性、耐受性临床数据6个为期6个月安慰剂对照的AD研究包括美金刚单药治疗和已经使用稳定剂量的AChEI加用美金刚的临床研究2个为期6个月的安慰剂对照的VaD研究MRZ-9202,OrgogozoMMM-300MRZ-9408,WilcockMMM-500MRZ-9403,theWinbladstudy(ADandVaD)共有1,784名患者使用美金刚，1,595名安慰剂组的患者针对所有轻到重度AD患者的安全性研究:美金刚安全性、耐受性临床数据针对所有轻到重度AD患者的安全性最常见不良事件的比较

EMEAEbixa®EPAR2007美金刚

n(%)安慰剂n(%)入组病人数1,7841,595不良反应事件发生率1,246(69.8)1,122(70.3)激越114(6.4)158(9.9)头晕113(6.3)89(5.6)意外伤害101(5.7)111(7.0)跌倒99(5.5)99(6.2)头痛92(5.2)62(3.9)混乱84(4.7)65(4.1)便秘82(4.6)41(2.6)腹泻78(4.4)74(4.6)流感样症状74(4.1)63(3.9)高血压71(4.0)42(2.6)尿路感染63(3.5)66(4.1)失眠54(3.0)71(4.5)最常见不良事件的比较EMEAEbixa®EPAR20由于不良事件脱落比率(所有>0.3%的情况)H.LundbeckA/S,Dataonfile;EMEAEbixa®EPAR2007美金刚

n(%)安慰剂n(%)入组病人数1,7841,595因不良事件而退出试验的病人175(9.8%)160(10%)激越17(1.0)31(1.9)混乱15(0.8)9(0.6)脑血管疾病10(0.6)12(0.8)头晕9(0.5)6(0.4)肺炎9(0.5)5(0.3)跌倒8(0.4)8(0.5)异常步态7(0.4)3(0.2)攻击性行为3(0.2)10(0.6)心梗3(0.2)6(0.4)由于不良事件脱落比率(所有>0.3%的情况)H.Lund美金刚、多奈哌齐因不良反应事件患者退出比率的比较（中到重度AD）Cummingsetal.PosterpresentedatACNP2006Study退出因不良反应事件退出所有不良反应事件治疗组安慰剂组治疗组安慰剂组治疗组安慰剂组美金刚Reisbergetal,200329/12642/12613/12622/126106/126109/126Tariotetal,200430/20251/20115/20225/201158/202145/201ForestCTR(MD-01)44/17846/17222/17823/172131/178125/172汇总分析103/506

(20.3%)139/499(27.9%)50/506

(9.9%)70/499

(14.0%)395/506(78.1%)379/499(76.0%)多奈哌齐Feldmanetal,20057/7210/735/724/7359/7257/73Winbladetal,200633/12821/12020/1288/120105/12891/120Blacketal,200659/17640/16734/17618/167140/176117/167Hommaetal,2006*33/19721/10521/19711/105159/19777/105汇总分析132/573

23.0%92/465

19.8%80/573

14.0%41/465

8.8%463/573

80.8%342/465

73.5%*Valuesfrom5mg/dayand10mg/daytrialarmsarecombined

CRT=Clinicaltrialregistry美金刚、多奈哌齐因不良反应事件患者退出比率的比较（中到重度A胆碱酯酶抑制剂不良反应汇总分析药物优势安慰剂优势5个多奈哌齐治疗中、重度AD临床研究安全性的汇总分析研究结果：汇总了11种原因引起的AEs使患者退出临床研究的数据分析胆碱酯酶抑制剂不良反应汇总分析药物优势安慰剂优势5个多奈哌齐美金刚不良反应汇总分析药物优势安慰剂优势美金刚不良反应汇总分析药物优势安慰剂优势安全性和耐受性总结美金刚对轻到重度痴呆患者的治疗具有很好的耐受性

对已有研究的3,379名患者,不良事件的总体发生率与安慰剂组相当美金刚治疗患者由于不良事件脱落率很低，与安慰剂组相当，且优于AchEI多奈哌齐较少药物相互作用安全性和耐受性总结美金刚对轻到重度痴呆患者的治疗具有很好的耐循证医学强调医学证据分级证据水平研究种类A1aMeta-Analysis分析多个RCT的系统综述1b高质量的单一RCTB2a队列研究的系统综述2b单一的队列研究（包括质量较差的RCT）2c结局研究3a病例对照研究的系统综述3b单一的病例对照研究C4系列病例分析及质量较差的病例对照研究D5专家意见根据研究的性质分4个等级，根据资料的证据强度分5个水平证据力度最强最弱循证医学强调医学证据分级证据水平美金刚治疗中度至重度AD(MMSE<20)

荟萃分析

Evidence-based美金刚治疗中度至重度AD(MMSE<20)

荟萃分析

6个安慰剂对照、持续6个月、门诊AD患者的美金刚III期临床试验SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI403

PBO:201

MEM:20324-week/DB,PBO-controlledinpatientsalreadyreceivingdonepezil5–14(10.0)Tariot

(MD-02)

SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI350

PBO:172

MEM:17824-week/DB,PBO-controlled5–14(10.1)MD-01

(Forest,

Clinicaltrialregistry)SIB

CIBIC-Plus

ADCS-ADL19

NPI252

PBO:126

MEM:12628-week/DB,PBO-controlled3–14(7.7)Reisberg

(MRZ-9605)

ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI433

PBO:216

MEM:21724-week/DB,PBO-controlledinpatientsalreadyreceivingdonepezil,rivastigmine,orgalantamine10–22(16.9)MD-12

(Forest,

Clinicaltrialregistry)ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI470

PBO:152

MEM:31824-week/DB,PBO-controlled11–23(18.7)Bakchine

(99679)

ADAS-Cog

CIBIC-Plus

ADCS-ADL23

NPI403

PBO:202

MEM:20124-week/DB,PBO-controlled10–22(17.3)Peskind

(MD-10)

主要疗效指标治疗患者数

持续时间/设计MMSE评分范围(均值)作者/

研究号6个安慰剂对照、持续6个月、门诊AD患者的美金刚III期临美金刚治疗中度至重度AD

(MMSE<20)

荟萃分析显示

在认知、总体病情、日常功能、精神行为方面均有显著改善0.03

0.01-0.12[-0.22,-0.01]

-0.13[-0.22,-0.03]790:670

909:811NPIOC

LOCF行为0.0007

0.002-0.18[-0.08,-0.28]

-0.15[-0.06,-0.25]791:670

933:842ADCS-ADL23/19OC

LOCF功能<0.0001

<0.0001-0.22[-0.11,-0.32]

-0.20[-0.11,-0.30]789:669

930:838CIBIC-PlusOC

LOCF总体<0.00001

<0.00001-0.26[-0.16,-0.37]

-0.28[-0.18,-0.37]778:664

932:845ADAS-Cog/SIBOC

LOCF认知P-valueStandardisedeffectsize[95%CI]N

MEM:PBO

评分主要指标DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：20--27美金刚治疗中度至重度AD(MMSE<20)荟萃分析显示6项研究的荟萃分析总结(MMSE<20)对中度至重度的AD患者(MMSE<20)来说,统计显示美金刚对总体、认知、功能和行为指标具有显著改善作用6项研究的荟萃分析总结(MMSE<20)美金刚安全性资料美金刚的药理药代美金刚通常用法用量（一天一次）安全性和耐受性临床数据疗效：荟萃研究PMS•预防临床恶化•合并症患者•长期用药•美金刚安全性资料美金刚的药理药代PMS•美金刚在自然状态下治疗AD的临床研究

(PMS:德国)N=1199美金刚在自然状态下治疗AD的临床研究

(PMS:德国)NMMSE评分变化趋势n=1,199n=1,496n=1,348*p<0.0001,基线vs.3、6个月**MMSE评分Calabreseetal.DementGeriatrCognDisord,2006SubmittedMMSE评分变化趋势n=1,199n=1,496n=1,34NOSGER评分-0.8-0.6-0.3-1.1-0.8-0.7-1.1-0.9-0.6-1.5-1.3-1.2-1.5-1-0.50记忆工具性日常生活能力日常生活能力情绪社交行为行为NOSGER评分3个月6个月改善Calabreseetal.DementGeriatrCognDisord,2006SubmittedNOSGER评分-0.8-0.6-0.3-1.1-0.8-安全性：发生不良反应事件的患者比率(%)

AEs(发生率≥0.2%)不良反应事件患者(%)烦躁0.5头晕0.4肺炎0.4AD恶化0.4混乱0.3脑血管事件0.3心衰0.3攻击性0.3脱水0.3恶心0.2妄想0.2激越0.2泌尿系感染0.2Calabreseetal.DementGeriatrCognDisord,2006Submitted安全性：发生不良反应