药物合成设计-逆合成分析(d)汇总课件

第递合成法第19.1引言20世纪60年代后期,以E.J.Corey为代表的合成化学家推出了逆合成(retrosynthesis)的概念。他从设计方法学的角度将有机合成涉及的所谓“建筑艺术”与逻辑推理很好地结合起来,同时吸收了计箅机程序设计的思维方法,形成了自成体系、有一定规律可循的有机合成方法学,是对化学的又一巨大贡献。Corey的有机合成设计原理提供了一种规范和系统化的有机合成实践活动,具有相当大的影响力,Corey也因此获得了1990年的诺贝尔化学奖。9.1引言2g.男CoreE.J.Corey和R.B.Woodward是二十世纪最伟大的两个有机化学家。复杂化合物的合成绝对不是轻松的活,官能团的保护,活化,区域选择,立体选择,都是极其头痛的活。重复文献都能搞得人焦头烂额。全合成是有机化学整个学科的精华所在,一切的工作都是为了制造对人类有用的,天然无法大量提供的化合物。E.J.Corey的重要贡献是合成子分析,新合成反应,以及合成重要的天然产物。●1959年31岁的Corey在Illionis大学得到了教授职位。他的活力和智慧使他成为和R.B.Woodward一样的全合成大师。并且二十年两人如同双星一起照耀着全合成这个领域的广阔宇宙g.男Core3EJ.Corey他对于全合成的创新是,逆合成分析和新合成方法。从那时候到他获得1990年诺贝尔奖,他合成了上百种化合物。和同时代的其他化学家一起,到1990年人们己经征服了一些结构:前列腺素,多醚,生物碱,B-內酰胺(重要的抗生素),大环內酯(另外一种重要抗生素),海葵毒紊,卟啉等等。前面提到过E.J.Corey的一大贡献是逆合成分析。长叶松萜烯(longifolene)的全发表于1961年,是E.J.Corey的使用这一新的方法的处女作。该物质是个多环化合物,在双环[2,2,1]庚烷骨架上的两个非桥头碳原子又连了一个环。合成是从萘骨架#开始的。保护羰基后wittig反应,0s04氧化,pinacol片呐醇重排后就得到了扩环产物,及生成了那个双环[2,2,1庚烷骨架外的七员环。形成骨架的一步是分子内麦克尔加成●据说海葵毒素的毒性大约可以排名前十。无论其结构测定还是全合成都是极大的挑战,因为它有64个手性中心,一百多个碳,几十个官能团。合成并非从基本原料开始,就是说不是我们出题老师经常给的4个碳以下啊,甲苯啦,手性中心和骨架在基本原料中就已经带有了。思想仍然是先合成片断,然后用怡当的方法对接—这么多碳和手性中心的玩意谁敢慢慢接上来。很多碳碳键都是用wittig反应然后氢化得到的。还有一些铂系元素的催化反应EJ.Corey4EJ.Corey漂亮,简单的解决复杂化合物的能力恐怕是别人难以企及的。解决困难越是轻描淡写越是需要实力。如冋当年公瑾谈笑间檣橹灰飞烟灭是何等的潇洒。而平淡的文字比起声嘶力竭的大喊,有时候感情更深沉,比如金老先生在《倚天屠龙记》结尾的一句“只因为我那时候还不明白”藏着多少伤心的故事银杏毒素B,顾名思义是从银杏树上提取出来的,是一个很让人头晕的家伙。特点在于看上去小,紧凑而非常奇特的碳骨架上高度官能团化,还有自然界很少出现的叔,11个手性中心,其中两个是季碳,六个五员环。这个家伙上非手性碳没几个,才8个而已,其中4个被叔丁基占了。骨架小而奇特,官能团和手性中心太多,无疑是有机合成的天敌。Corey在1988年解决了其全合成。路线从环戊酮的和保护一个醛基的乙二醛的缩合开始,经过几步得到一个螺环化合物(其中用了几次不常用试剂,例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金属有机试剂)。双环化合物用草酰氯关环,构造了一个三环化合物。然后是一个[2+2]烯和酮的环加成得到第四个环,过氧酸氧化羰基。几次官能团变换以后用特殊试剂(一个环氧化物,但是骨架上有个氮,没见过这种玩意)形成第五个环,该环其实就是用氧搭了个桥。最后一个环是用过氧酸氧化双键得到的环氧化物开环生成。EJ.Corey59.2逆合成法原理和基本概念9.2.1.逆合成法原理逆向合成推理示意图:反应目标分子反应反应中间体→))中间体n(靶分子)起始原料结构变换结构变换结构变换9.2逆合成法原理和基本概念69.2.2.逆合成法基本概念1.靶分子:即目标分子(IM),凡所需合成的目标分子均称为靶分子。靶分子或是最终产物,或是合成中的某一中间体。在逆合成分析中,可以将前一步结构变换的中间体视为后一步结构变换的靶分子(变换靶分子)。2.原料:市场上易购得的合成靶分子的较简单的有机化合物。广义的原料还可将多步合成中前一反应的产物(中间体n)视为后一步合成(中间体n_1)反应的原料。3.中间体:合成靶分子所需的前体化合物,亦即市场上难以购得的需自行合成的有机化合物。9.2.2.逆合成法基本概念74.结构变换:逆合成方向上的结构变化称为结构变换。为了区别于用“”表示的正常的合成方向,常用→“”表示逆合成分析的结构变换过程。5.合成元(synthon)与合成等效剂:合成元——逆合成分析中目标分子转化所得的结构单元。合成等效剂—与合成元相对应的具有等同功能的稳定化合物4.结构变换:逆合成方向上的结构变化称为结构变换。8表9.1合成元和合成等效剂的几个实例示例目标分子合成元合成等效剂转化的依据酮与格氏试剂的反应COMEtCOMEt偶姻反应(酮醇缩合)Diels-Alder反应O表9.1合成元和合成等效剂的几个实例9合成元与合成等效剂是两个不同的概念,但二者有互相联系。在例3情况下,二者指的是同一种化合物。合成元的类型(1)a型合成元:具有亲电性或能接受电子的合成元碳正离子合成元(2)d型合成元:具有亲核性或能绐出电子的合成元碳负离子合成元(3)r型合成元:自由基合成元(4)e型合成元:中性分子合成元OHCH2CTMa合成元d合成元合成等效剂XMgCH2CH3合成元与合成等效剂是两个不同的概念,但二者有互相联系。在例310药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件11药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件12药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件13药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件14药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件15药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件16药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件17药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件18药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件19药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件20药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件21药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件22药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件23药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件24药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件25药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件26药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件27药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件28药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件29药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件30药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件31药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件32药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件33药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件34药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件35药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件36药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件37药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件38药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件39药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件40药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件41药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件42药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件43药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件44药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件45药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件46药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件47药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件48药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件49药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件50药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件51药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件52药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件53药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件54药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件55药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件56药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件57药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件58药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件59药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件60药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件61药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件62药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件63药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件64药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件65药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件66药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件67药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件68药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件69药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件70药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件71药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件72药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件73药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件74药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件75药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件76药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件77药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件78药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件79药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件80药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件81药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件82药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件83药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件84药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件85药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件86药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件87药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件88药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件89药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件90药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件91药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件92药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件93药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件94第递合成法第959.1引言20世纪60年代后期,以E.J.Corey为代表的合成化学家推出了逆合成(retrosynthesis)的概念。他从设计方法学的角度将有机合成涉及的所谓“建筑艺术”与逻辑推理很好地结合起来,同时吸收了计箅机程序设计的思维方法,形成了自成体系、有一定规律可循的有机合成方法学,是对化学的又一巨大贡献。Corey的有机合成设计原理提供了一种规范和系统化的有机合成实践活动,具有相当大的影响力,Corey也因此获得了1990年的诺贝尔化学奖。9.1引言96g.男CoreE.J.Corey和R.B.Woodward是二十世纪最伟大的两个有机化学家。复杂化合物的合成绝对不是轻松的活,官能团的保护,活化,区域选择,立体选择,都是极其头痛的活。重复文献都能搞得人焦头烂额。全合成是有机化学整个学科的精华所在,一切的工作都是为了制造对人类有用的,天然无法大量提供的化合物。E.J.Corey的重要贡献是合成子分析,新合成反应,以及合成重要的天然产物。●1959年31岁的Corey在Illionis大学得到了教授职位。他的活力和智慧使他成为和R.B.Woodward一样的全合成大师。并且二十年两人如同双星一起照耀着全合成这个领域的广阔宇宙g.男Core97EJ.Corey他对于全合成的创新是,逆合成分析和新合成方法。从那时候到他获得1990年诺贝尔奖,他合成了上百种化合物。和同时代的其他化学家一起,到1990年人们己经征服了一些结构:前列腺素,多醚,生物碱,B-內酰胺(重要的抗生素),大环內酯(另外一种重要抗生素),海葵毒紊,卟啉等等。前面提到过E.J.Corey的一大贡献是逆合成分析。长叶松萜烯(longifolene)的全发表于1961年,是E.J.Corey的使用这一新的方法的处女作。该物质是个多环化合物,在双环[2,2,1]庚烷骨架上的两个非桥头碳原子又连了一个环。合成是从萘骨架#开始的。保护羰基后wittig反应,0s04氧化,pinacol片呐醇重排后就得到了扩环产物,及生成了那个双环[2,2,1庚烷骨架外的七员环。形成骨架的一步是分子内麦克尔加成●据说海葵毒素的毒性大约可以排名前十。无论其结构测定还是全合成都是极大的挑战,因为它有64个手性中心,一百多个碳,几十个官能团。合成并非从基本原料开始,就是说不是我们出题老师经常给的4个碳以下啊,甲苯啦,手性中心和骨架在基本原料中就已经带有了。思想仍然是先合成片断,然后用怡当的方法对接—这么多碳和手性中心的玩意谁敢慢慢接上来。很多碳碳键都是用wittig反应然后氢化得到的。还有一些铂系元素的催化反应EJ.Corey98EJ.Corey漂亮,简单的解决复杂化合物的能力恐怕是别人难以企及的。解决困难越是轻描淡写越是需要实力。如冋当年公瑾谈笑间檣橹灰飞烟灭是何等的潇洒。而平淡的文字比起声嘶力竭的大喊,有时候感情更深沉,比如金老先生在《倚天屠龙记》结尾的一句“只因为我那时候还不明白”藏着多少伤心的故事银杏毒素B,顾名思义是从银杏树上提取出来的,是一个很让人头晕的家伙。特点在于看上去小,紧凑而非常奇特的碳骨架上高度官能团化,还有自然界很少出现的叔,11个手性中心,其中两个是季碳,六个五员环。这个家伙上非手性碳没几个,才8个而已,其中4个被叔丁基占了。骨架小而奇特,官能团和手性中心太多,无疑是有机合成的天敌。Corey在1988年解决了其全合成。路线从环戊酮的和保护一个醛基的乙二醛的缩合开始,经过几步得到一个螺环化合物(其中用了几次不常用试剂,例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金属有机试剂)。双环化合物用草酰氯关环,构造了一个三环化合物。然后是一个[2+2]烯和酮的环加成得到第四个环,过氧酸氧化羰基。几次官能团变换以后用特殊试剂(一个环氧化物,但是骨架上有个氮,没见过这种玩意)形成第五个环,该环其实就是用氧搭了个桥。最后一个环是用过氧酸氧化双键得到的环氧化物开环生成。EJ.Corey999.2逆合成法原理和基本概念9.2.1.逆合成法原理逆向合成推理示意图:反应目标分子反应反应中间体→))中间体n(靶分子)起始原料结构变换结构变换结构变换9.2逆合成法原理和基本概念1009.2.2.逆合成法基本概念1.靶分子:即目标分子(IM),凡所需合成的目标分子均称为靶分子。靶分子或是最终产物,或是合成中的某一中间体。在逆合成分析中,可以将前一步结构变换的中间体视为后一步结构变换的靶分子(变换靶分子)。2.原料:市场上易购得的合成靶分子的较简单的有机化合物。广义的原料还可将多步合成中前一反应的产物(中间体n)视为后一步合成(中间体n_1)反应的原料。3.中间体:合成靶分子所需的前体化合物,亦即市场上难以购得的需自行合成的有机化合物。9.2.2.逆合成法基本概念1014.结构变换:逆合成方向上的结构变化称为结构变换。为了区别于用“”表示的正常的合成方向,常用→“”表示逆合成分析的结构变换过程。5.合成元(synthon)与合成等效剂:合成元——逆合成分析中目标分子转化所得的结构单元。合成等效剂—与合成元相对应的具有等同功能的稳定化合物4.结构变换:逆合成方向上的结构变化称为结构变换。102表9.1合成元和合成等效剂的几个实例示例目标分子合成元合成等效剂转化的依据酮与格氏试剂的反应COMEtCOMEt偶姻反应(酮醇缩合)Diels-Alder反应O表9.1合成元和合成等效剂的几个实例103合成元与合成等效剂是两个不同的概念,但二者有互相联系。在例3情况下,二者指的是同一种化合物。合成元的类型(1)a型合成元:具有亲电性或能接受电子的合成元碳正离子合成元(2)d型合成元:具有亲核性或能绐出电子的合成元碳负离子合成元(3)r型合成元:自由基合成元(4)e型合成元:中性分子合成元OHCH2CTMa合成元d合成元合成等效剂XMgCH2CH3合成元与合成等效剂是两个不同的概念,但二者有互相联系。在例3104药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件105药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件106药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件107药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件108药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件109药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件110药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件111药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件112药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件113药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件114药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件115药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件116药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件117药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件118药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件119药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件120药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件121药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件122药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件123药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件124药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件125药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件126药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件127药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件128药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件129药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件130药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件131药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件132药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件133药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件134药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件135药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件136药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件137药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件138药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件139药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件140药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件141药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件142药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件143药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件144药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件145药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件146药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件147药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件148药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件149药物合成设计--逆合成分析(d)汇总课件150药物合成设计--逆合成分析(d)汇总