外周神经系统药物课件12

第三章

peripheralnervous

systemdrugs外周神经系统药物第三章

peripheralnervous

1神经系统的分类中枢神经系统外周神经系统传入神经系统传出神经系统植物神经系统运动神经系统交感神经系统副交感神经系统胆碱能神经肾上腺能神经神经系统的分类中枢神经外周神经传入神经传出神经植物神经运动神2神经递质及相关药物交感神经节前纤维、副交感神经节前节后纤维、运动神经纤维都以乙酰胆碱为神经递质，属于胆碱能神经。交感神经节后纤维主要以去甲肾上腺素为神经递质，是肾上腺素能神经神经递质及相关药物交感神经节前纤维、副交感神经节前节后纤维、3神经递质及相关药物影响传出神经系统功能的药物分为为四大类拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药抗肾上腺素药治疗心血管系统疾病神经递质及相关药物影响传出神经系统功能的药物分为为四大类4组胺及其受体组胺与组胺受体作用而产生效应。组胺受体有三个亚型：H1、H2和H3受体。组胺及其受体组胺与组胺受体作用而产生效应。5组胺的生理作用组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，另外还可引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。组胺作用于H2受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成有密切关系。H3受体拮抗剂可促进组胺和其它神经递质的释放,并能增强神经反应能力,因此H3受体拮抗剂被认为有可能用于儿童多动症(ADHD)、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、睡眠障碍的治疗。本章主要介绍组胺受体H1受体拮抗剂组胺的生理作用组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器6局部麻醉药与感觉神经的关系局部麻醉药能够在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉是一类重要的外周神经系统用药局部麻醉药与感觉神经的关系局部麻醉药能够在用药局部可逆性地阻7第三章外周神经系统药物

peripheralnervoussystemdrugs第一节拟胆碱药第二节抗胆碱药第三节肾上腺素受体激动剂

第四节组胺H1受体拮抗剂第五节局部麻醉药第三章外周神经系统药物

peripheralnervo8第一节拟胆碱药cholinergicdrugs第一节拟胆碱药9胆碱的生理作用神经递质交感神经节前纤维副交感神经节前节后纤维运动神经纤维乙酰胆碱胆碱的生理作用神经递质乙酰胆碱10乙酰胆碱的生物合成途径在突触前神经细胞内生物合成乙酰胆碱的生物合成途径在突触前神经细胞内生物合成11乙酰胆碱Ach的体内作用及循环神经突触间隙突触前神经细胞突触后膜乙酰胆碱Ach的体内作用及循环神经突触间隙突触前神经细胞12乙酰胆碱的作用及失活神经冲动使乙酰胆碱释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱的作用及失活神经冲动使乙酰胆碱释放并作用于突触后膜上13拟胆碱药干扰以上每一个环节都有可能增强或减弱乙酰胆碱作用的结果，如合成过程中酶的抑制剂、促释放剂、胆碱受体激动剂和拮抗剂、胆碱摄取抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂等。目前临床胆碱能神经系统药物主要包括拟胆碱药和抗胆碱药，主要作用于胆碱受体和乙酰胆碱酯酶两个环节之一。拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按其作用环节和机制的不同，可分为一.胆碱受体激动剂二.乙酰胆碱酯酶抑制剂拟胆碱药干扰以上每一个环节都有可能增强或减弱乙酰胆碱作用的结14乙酰胆碱Ach的体内作用及循环神经突触间隙突触前神经细胞突触后膜乙酰胆碱Ach的体内作用及循环神经突触间隙突触前神经细胞15乙酰胆碱受体是一种神经递质介导的离子通道受体，由5个同源亚基组成：包括2个α亚基，1个β亚基，1个γ亚基的和1个δ亚基乙酰胆碱的结合部位位于α亚基上。乙酰胆碱受体可以以三种构象存在。两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象胆碱受体激动剂乙酰胆碱受体是一种神经递质介导的离子通道受体，由5个同源亚基16胆碱受体的分类位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感，称为毒蕈碱型胆碱受体（M受体）。分为M1，M2，M3，M4，M5亚型位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的，对烟碱比较敏感的受体称为烟碱型胆碱受体（N受体）。分为N1，N2亚型胆碱受体的分类位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的17M和N受体M和N受体在分子结构、生理功能、体内分布、信号转导等方面完全不同，但都可直接被ACh所激动。ACh作用于M受体和N受体，分别产生M样作用及N样作用。胆碱受体激动剂应包括M受体激动剂和N受体激动剂，后者只用作实验室工具药，故临床使用的是M受体激动剂。M和N受体M和N受体在分子结构、生理功能、体内分布、信号转导18M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢19M受体激动剂M受体激动剂按化学结构主要分为1.胆碱酯类M受体激动剂

2.生物碱类M受体激动剂3.选择性M受体亚型激动剂M受体激动剂M受体激动剂20氯贝胆碱

(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵((±)-2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride)与Ach的结构差异氯贝胆碱(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-21氯贝胆碱的手性S-异构体的活性大大高于R-异构体氯贝胆碱的手性S-异构体的活性大大高于R-异构体22发现－乙酰胆碱无临床应用价值由乙酰胆碱结构改造而得，乙酰胆碱本身存在以下局限或缺点而不能成为药物：ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。季铵结构，不易透过生物膜，生物利用度极低化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性发现－乙酰胆碱无临床应用价值由乙酰胆碱结构改造而得，乙酰胆碱23化学结构改造结果增大稳定性增大选择性得到氯贝胆碱等胆碱受体激动剂化学结构改造结果增大稳定性24结构改造的部位乙酰胆碱分子可分解为季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基三个部分围绕以上各部分结构分别进行改造和活性研究结构改造的部位乙酰胆碱分子可分解为季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基25季铵基结构的改造带有正电荷的季铵氮原子是活性必需的。季铵氮上取代基以甲基为最好氮原子位于相对刚性的环系中时（如吡咯烷、吗啉等）活性较高，且叔胺盐类较其相应的季铵盐活性更强将氮原子整合于杂环内，其活性较乙酰胆碱大为降低季铵基结构的改造带有正电荷的季铵氮原子是活性必需的。26中间链的改造在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获得最大拟胆碱活性----“五原子规则”亚乙基桥上的氢原子为一个甲基取代时，由于空间位阻，在体内不易被胆碱酯酶所破坏，作用可延长若甲基取代在α位，则其N样作用大于M样作用。若甲基取代在β位，则M样作用与乙酰胆碱相同，但N样作用大大减弱，成为选择性M受体激动剂。中间链的改造在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个27乙酰氧基部分改造丙酰基和丁酰基取代，活性下降乙酰胆碱作用短暂和不稳定是由于其分子中酯基的快速水解氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不易被化学和酶促水解乙酰氧基部分改造丙酰基和丁酰基取代，活性下降28氯贝胆碱bethanecholchloride是三个结构部分的最佳组合，能选择性作用于M受体该药物的发现途径应属于哪种？氯贝胆碱bethanecholchloride是三个结构部29氯贝胆碱的临床应用M胆碱受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。氯贝胆碱的临床应用M胆碱受体激动剂30胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱—醋甲胆31胆碱酯类M受体激动剂的构效关系胆碱酯类M受体激动剂的构效关系32合成合成33生物碱类M受体激动剂

毛果芸香碱(3S-cis)-3-乙基-二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2(3H)-呋喃酮（(3S-cis)-3-ethyl-dihydro-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-furanone)别名匹鲁卡品生物碱类M受体激动剂

毛果芸香碱(3S-cis)34结构特点芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的一种生物碱pilocarpine的化学结构与乙酰胆碱明显不同，属叔胺类化合物在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式结构特点芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的一种生物碱35Pilocarpine的不稳定性差向异构化Pilocarpine的不稳定性差向异构化36临床应用M胆碱受体激动作用对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼眼部生物利用度较低限制了应用临床应用M胆碱受体激动作用37前药修饰及电子等排体替换内酯环水解开环，生成的羧基和羟基分别酯化，制得脂溶性增强的前药（A），在眼组织酯酶的作用下，可定量转化回原药pilocarpine。氨甲酸酯类似物（B）与pilocarpine作用强度相当，但因在体内水解失活较慢，故作用时间较长。前药修饰及电子等排体替换内酯环水解开环，生成的羧基和羟基分别38选择性M受体亚型激动剂M受体亚型多（M1~M5），分布广，功能多M受体激动剂作用选择性不高，副反应多开发选择性的M受体激动剂西维美林呫诺美林西维美林（M1/M3）－－口腔干燥症呫诺美林（M1）－－阿尔茨海默病选择性M受体亚型激动剂M受体亚型多（M1~M5），分布广，功39拟胆碱药拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按其作用环节和机制的不同，可分为胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂拟胆碱药拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按其作用40乙酰胆碱酯酶抑制剂神经突触间隙突触前神经细胞突触后膜乙酰胆碱酯酶抑制剂神经突触间隙突触前神经细胞突触后膜41乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制AChE将导致乙酰胆碱在神经突触间隙积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗胆碱酯酶药不与胆碱能受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的药物主要用于抗老年性痴呆。乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制AChE将导致乙酰胆碱在神经突触间隙积42乙酰胆碱的生物合成及降解乙酰胆碱的生物合成及降解43乙酰胆碱酯酶

的结构蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构乙酰胆碱酯酶

的结构蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱44乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷45乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制

ACh-AChE可逆复合物乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶酶的复活乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制ACh-AChE乙酰化酶46酰化胆碱酯酶的复活

对酶进行酰化的酰基部分对酶的复活的快慢有决定作用氨基甲酸酯或磷酸酯比羧酸酯更稳定，则AChE将较长时间地处于非活化的酰化状态酰化胆碱酯酶的复活对酶进行酰化的酰基部分对酶的复活的快慢有47不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶太稳定，AChE长时间被全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩、惊厥甚至导致死亡等不良后果。不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶太稳定，AChE长时间被全48可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂临床多用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，分为：生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐

其他类可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂临床多用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，分49溴新斯的明

溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵(3-[[(dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide溴新斯的明50NeostigmineBromide的结构特点NeostigmineBromide的结构特点51NeostigmineBromide的发现毒扁豆碱是临床上第一个抗胆碱酯酶药，曾在眼科使用多年，治疗青光眼。作用选择性低，毒性较大，现已少用NeostigmineBromide的发现毒扁豆碱是临床上52NeostigmineBromide的代谢主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵具有与Neostigmine相似但较弱的活性NeostigmineBromide的代谢主要代谢物53合成合成54Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程

neostigminebromide在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程neos55同类药物溴新斯的明溴吡斯的明苄吡溴铵地美溴铵化学结构上的联系？同类药物溴新斯的明溴吡斯的明苄吡溴铵地美溴铵化学结构上的联系56非经典的抗胆碱酯酶药溴新斯的明等药物本身也是AChE催化反应的底物－经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药比乙酰胆碱对AChE具有更高的亲和力药物分子本身不是AChE催化反应的底物，只是在一段时间内占据了酶的活性部位仍属于可逆性AChE抑制剂。非经典的抗胆碱酯酶药溴新斯的明等药物本身也是AChE催化反应57非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药他克林多奈哌齐卡巴拉汀肝毒性较大非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药他克林多奈哌齐卡巴拉汀肝58阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD),亦即老年性痴呆是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。β淀粉样蛋白(Aβ)肽的生成和蓄积是阿尔茨海默病发病机制的中心环节阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD),亦即老年性痴呆59盐酸多奈哌齐2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐(2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-onehydrochloride)商品名安理申盐酸多奈哌齐2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(60代谢代谢61临床应用及特点1997年上市，继他克林之后第二个上市的用于治疗AD症的AChE抑制剂。强效可逆性非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，对轻中度阿尔茨海默病患者的临床症状有较好的改善作用，对血管性痴呆患者也有显著疗效。有改善病人的精神状态和保持脑功能活性的作用。因对中枢AChE具有高度专一性，对外周神经系统产生的副作用较轻，可有恶心、腹泻、呕吐等。临床应用及特点1997年上市，继他克林之后第二个上市的用于治62合成Knoevenagel反应合成Knoevenagel反应63非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药加兰他敏石杉碱甲美曲膦酯（敌百虫）

敌敌畏非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药加兰他敏石杉碱甲美曲膦酯（敌64第三章外周神经系统药物

peripheralnervoussystemdrugs第一节拟胆碱药第二节抗胆碱药第三节肾上腺素受体激动剂

第四节组胺H1受体拮抗剂第五节局部麻醉药第三章外周神经系统药物

peripheralnervo65第二节抗胆碱药anticholinergicdrugs第二节抗胆碱药anticholinergicdrug66抗胆碱药阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体拮抗剂通常分为三类1.M受体拮抗剂，临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等2.神经节N1受体阻断剂，用作降压药3.神经肌肉接头处N2受体阻断剂，肌松药，用于辅助麻醉。抗胆碱药67M受体拮抗剂可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。包括1.天然茄科生物碱类及其半合成类似物，如硫酸阿托品2.合成M受体拮抗剂，如溴丙胺太林

M受体拮抗剂可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，68茄科生物碱类M受体拮抗剂阿托品东莨菪碱

山莨菪碱樟柳碱茄科生物碱类M受体拮抗剂阿托品东莨菪碱山莨菪碱樟柳碱69硫酸阿托品AtropineSulphate

a-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物(a-(hydroxymethyl)benzeneacetic(3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylestersulphatemonohydrate)硫酸阿托品AtropineSulphatea-(羟甲基70结构特点莨菪醇与莨菪酸形成的酯托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯结构特点莨菪醇与莨菪酸形成的酯托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸71托品酸的立体化学天然：S-(-)-托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。

左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8-50倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。托品酸的立体化学天然：S-(-)-托品酸72稳定性酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定pH3.5~4.0最稳定碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。稳定性酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定73鉴定－－Vitali反应鉴定－－Vitali反应74鉴定鉴定75制备提取法或全合成法制备我国主要从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制备atropine制备提取法或全合成法制备76作用及临床外周及中枢M受体拮抗作用，对M1和M2受体缺乏选择性。能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心率失常，抗休克临床用于治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感染中毒性休克。眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳还用于有机磷酸酯类中毒的解救做成季铵盐，难以通过血脑屏障，不能进入中枢神经系统，主要用于消化道和呼吸道解痉作用及临床外周及中枢M受体拮抗作用，对M1和M2受体缺乏选择77茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基

阿托品东莨菪碱

山莨菪碱樟柳碱以上天然药物普遍存在选择性差、毒性大等缺点茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基阿托品东莨菪碱山莨菪碱78以天然药物为先导化合物的新药开发过程可待因吗啡美沙酮以天然药物为先导化合物的新药开发过程可待因吗啡美沙酮79Atropine的半合成类似物核心：增大药物分子的极性，使难以通过血脑屏障。Atropine的半合成类似物核心：增大药物分子的极性，使难80Scopolamine的半合成类似物支气管胃肠道Scopolamine的半合成类似物支气管81合成M受体拮抗剂

－由阿托品结构改造而来药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能合成M受体拮抗剂的结构通式合成M受体拮抗剂

－由阿托品结构改造而来药效82合成M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的结合当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。合成M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团，通过83合成M受体拮抗剂的构效关系2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。

合成M受体拮抗剂的构效关系2、R3可以是H，OH，CH2OH84合成M受体拮抗剂的构效关系3、X是酯键-COO-，氨基醇酯类X是-O-，氨基醚类将X去掉且R3为OH，氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺氨基酰胺类合成M受体拮抗剂的构效关系3、X是酯键-COO-，85格隆溴铵奥芬那君丙环定托特罗定托吡卡胺异丙碘铵格隆溴铵奥芬那君丙环定托特罗定托吡卡胺异丙碘铵86合成M受体拮抗剂的构效关系4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。合成M受体拮抗剂的构效关系4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构87合成M受体拮抗剂的构效关系共同特征分子一端有正离子基团，另一端为较大的环状基团二者被一个一定长度的结构单元（例如酯基等）连接起来分子中特定位置上存在羟基等，增加与受体的结合合成M受体拮抗剂的构效关系共同特征88溴丙胺太林PropanthelineBromide

溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙铵(N-methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-[(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanami-niumbromide)又名普鲁本辛结构上与乙酰胆碱的联系？溴丙胺太林PropanthelineBromide溴化89鉴别呫吨酸：遇硫酸显亮黄或橙黄色

鉴别呫吨酸：遇硫酸显亮黄或橙黄色90SynthesisofPropanthelineBromide

SynthesisofPropanthelineBro91发展方向从atropine结构改造中发展出的合成抗胆碱药atropine药理作用广泛，不良反应多。寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的新型合成抗胆碱药M受体亚型分类（如M1、M2、M3受体）发展方向从atropine结构改造中发展出的合成抗胆碱药92M受体亚型选择性拮抗剂哌仑西平替仑西平M1，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎M受体亚型选择性拮抗剂哌仑西平替仑西平M1，胃及十二指肠溃93M受体亚型选择性拮抗剂奥腾折帕喜巴辛M2，窦性心动过缓，心传导阻滞M受体亚型选择性拮抗剂奥腾折帕喜巴辛M2，窦性心动过缓，94M受体亚型选择性拮抗剂索非那新达非那新M3，尿频、尿失禁M受体亚型选择性拮抗剂索非那新达非那新M3，尿频、尿失禁95抗胆碱药1.M受体拮抗剂，临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等天然茄科生物碱类及其半合成类似物，如硫酸阿托品合成M受体拮抗剂，如溴丙胺太林

2.神经节N1受体阻断剂，用作降压药3.神经肌肉接头处N2受体阻断剂，肌松药，用于辅助麻醉。抗胆碱药96N受体拮抗剂神经节N1受体阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗、阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。神经肌肉N2受体阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。N受体拮抗剂神经节N1受体阻断剂，在交感和副交感神经节选择性97神经肌肉阻断剂1.去极化型肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。2.非去极化型肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。使用更安全。临床应用多为此类以上二者的区别？神经肌肉阻断剂1.去极化型肌松药与N2受体结合并激动受体，使98非去极化型肌松药生物碱类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱

四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂泮库溴铵合成的N2胆碱受体拮抗剂非去极化型肌松药生物碱类N受体拮抗剂合成的N299氯筒箭毒碱化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。临床上第一个非去极化型肌松药作用强，毒副作用大，已少用。箭毒是南美印第安人用数种植物制成的植物浸膏，涂于箭头，动物中箭后四肢肌肉松弛，便于捕捉。筒箭毒碱(d-tubocurarine)为从箭毒中提出的生物碱。氯筒箭毒碱化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构100生物碱类N受体拮抗剂的优化目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构双季铵结构两个季铵氮原子间相隔10-12个原子季铵氮原子上有较大取代基团含有苄基四氢异喹啉结构

软药原理，加速药物代谢生物碱类N受体拮抗剂的优化目的：保持或强化活性，降低毒性101苯磺阿曲库铵2,2′-[1,5-亚戊基双[氧-(3-氧代-3,1-亚丙基)]]双[1-[(3,4-二甲氧苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基异喹啉鎓]二苯磺酸盐(2,2‘-[1,5-pentanediylbis[oxy(3-oxo-3,1-propanediyl)]]bis[1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methylisoquinolinium]dibenzenesulfonate)别名卡肌宁苯磺阿曲库铵2,2′-[1,5-亚戊基双[氧-(3-氧代-102结构特征分子内对称的双季铵结构在其季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代结构特征分子内对称的双季铵结构103代谢特点体内发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应生成N-甲基四氢罂粟碱和其它代谢产物，均无神经肌肉阻断作用。N-甲基四氢罂粟碱经N-脱甲基化生成四氢罂粟碱后，与葡萄糖醛酸生成结合物由尿排出atracurium避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题代谢特点体内发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血104Atracurium的主要代谢方式：

a:Hofmann消除反应b:酯水解反应

Atracurium的主要代谢方式：

a:Hofmann105Hofmann消除反应药物在体内可按预期的步骤快速代谢失活Hofmann消除反应药物在体内可按预期的步骤快速代谢失活106软药（Softdrug）及硬药——p446软药本身有活性，在体内产生药理作用后，经预期方式和可控速率一步代谢转变为无活性、无毒代谢物，提高了药物的安全性和治疗指数。软药在体内容易被代谢失活，半衰期短。硬药(Harddrug)，硬药是指不能被机体代谢、或不易被代谢、或要经过多步氧化或其它反应而失活的药物，消除半衰期长。软药（Softdrug）及硬药——p446软药本身有活性，107软药设计软药设计是在药物分子中有意引入一个特定的代谢敏感点（如易被水解的酯键），在体内呈现药理作用后，迅速经一步代谢成无活性的代谢物。阿曲库铵中季铵氮原子β位上的酯键---使易发生Hofmann降解。艾司洛尔软药设计软药设计是在药物分子中有意引入一个特定的代谢敏感点（108Atracurium的同类药物Atracurium分子结构中有4个手性中心1R-cis，1R-cis的顺苯磺阿曲库铵活性最强，为AtracuriumBesilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。Atracurium的同类药物Atracurium分109Atracurium的同型药物短效长效Atracurium的同型药物短效长效110甾类N受体拮抗剂

泮库溴铵PancuroniumBromide1,1′-[3a,17b-双-(乙酰氧基)-5a-雄甾烷-2b,16b-二基]双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物(1,1′-[(2b,3a,5a,16b,17b)-3,17-bis(acetyloxy)androstane-2,16-diyl]bis[1-methylpiperidinium]dibromide)甾类N受体拮抗剂

泮库溴铵PancuroniumBr111结构特点5a雄甾烷衍生物手性中心构型为2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R在其结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片断，属于双季铵结构的肌松药无雄性激素作用结构特点5a雄甾烷衍生物112作用特点及临床肌松作用约为tubocurarinechloride的5~6倍，起效时间（4~6min）和持续时间（120~180min）与tubocurarinechloride相近无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小大手术辅助药的首选药物作用特点及临床肌松作用约为tubocurarinechlo113合成合成114同类药物维库溴铵罗库溴铵哌库溴铵瑞帕库溴铵同类药物维库溴铵罗库溴铵哌库溴铵瑞帕库溴铵115第三章

peripheralnervous

systemdrugs外周神经系统药物第三章

peripheralnervous

116神经系统的分类中枢神经系统外周神经系统传入神经系统传出神经系统植物神经系统运动神经系统交感神经系统副交感神经系统胆碱能神经肾上腺能神经神经系统的分类中枢神经外周神经传入神经传出神经植物神经运动神117神经递质及相关药物交感神经节前纤维、副交感神经节前节后纤维、运动神经纤维都以乙酰胆碱为神经递质，属于胆碱能神经。交感神经节后纤维主要以去甲肾上腺素为神经递质，是肾上腺素能神经神经递质及相关药物交感神经节前纤维、副交感神经节前节后纤维、118神经递质及相关药物影响传出神经系统功能的药物分为为四大类拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药抗肾上腺素药治疗心血管系统疾病神经递质及相关药物影响传出神经系统功能的药物分为为四大类119组胺及其受体组胺与组胺受体作用而产生效应。组胺受体有三个亚型：H1、H2和H3受体。组胺及其受体组胺与组胺受体作用而产生效应。120组胺的生理作用组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，另外还可引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。组胺作用于H2受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成有密切关系。H3受体拮抗剂可促进组胺和其它神经递质的释放,并能增强神经反应能力,因此H3受体拮抗剂被认为有可能用于儿童多动症(ADHD)、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、睡眠障碍的治疗。本章主要介绍组胺受体H1受体拮抗剂组胺的生理作用组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器121局部麻醉药与感觉神经的关系局部麻醉药能够在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉是一类重要的外周神经系统用药局部麻醉药与感觉神经的关系局部麻醉药能够在用药局部可逆性地阻122第三章外周神经系统药物

peripheralnervoussystemdrugs第一节拟胆碱药第二节抗胆碱药第三节肾上腺素受体激动剂

第四节组胺H1受体拮抗剂第五节局部麻醉药第三章外周神经系统药物

peripheralnervo123第一节拟胆碱药cholinergicdrugs第一节拟胆碱药124胆碱的生理作用神经递质交感神经节前纤维副交感神经节前节后纤维运动神经纤维乙酰胆碱胆碱的生理作用神经递质乙酰胆碱125乙酰胆碱的生物合成途径在突触前神经细胞内生物合成乙酰胆碱的生物合成途径在突触前神经细胞内生物合成126乙酰胆碱Ach的体内作用及循环神经突触间隙突触前神经细胞突触后膜乙酰胆碱Ach的体内作用及循环神经突触间隙突触前神经细胞127乙酰胆碱的作用及失活神经冲动使乙酰胆碱释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱的作用及失活神经冲动使乙酰胆碱释放并作用于突触后膜上128拟胆碱药干扰以上每一个环节都有可能增强或减弱乙酰胆碱作用的结果，如合成过程中酶的抑制剂、促释放剂、胆碱受体激动剂和拮抗剂、胆碱摄取抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂等。目前临床胆碱能神经系统药物主要包括拟胆碱药和抗胆碱药，主要作用于胆碱受体和乙酰胆碱酯酶两个环节之一。拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按其作用环节和机制的不同，可分为一.胆碱受体激动剂二.乙酰胆碱酯酶抑制剂拟胆碱药干扰以上每一个环节都有可能增强或减弱乙酰胆碱作用的结129乙酰胆碱Ach的体内作用及循环神经突触间隙突触前神经细胞突触后膜乙酰胆碱Ach的体内作用及循环神经突触间隙突触前神经细胞130乙酰胆碱受体是一种神经递质介导的离子通道受体，由5个同源亚基组成：包括2个α亚基，1个β亚基，1个γ亚基的和1个δ亚基乙酰胆碱的结合部位位于α亚基上。乙酰胆碱受体可以以三种构象存在。两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象胆碱受体激动剂乙酰胆碱受体是一种神经递质介导的离子通道受体，由5个同源亚基131胆碱受体的分类位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感，称为毒蕈碱型胆碱受体（M受体）。分为M1，M2，M3，M4，M5亚型位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的，对烟碱比较敏感的受体称为烟碱型胆碱受体（N受体）。分为N1，N2亚型胆碱受体的分类位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的132M和N受体M和N受体在分子结构、生理功能、体内分布、信号转导等方面完全不同，但都可直接被ACh所激动。ACh作用于M受体和N受体，分别产生M样作用及N样作用。胆碱受体激动剂应包括M受体激动剂和N受体激动剂，后者只用作实验室工具药，故临床使用的是M受体激动剂。M和N受体M和N受体在分子结构、生理功能、体内分布、信号转导133M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢134M受体激动剂M受体激动剂按化学结构主要分为1.胆碱酯类M受体激动剂

2.生物碱类M受体激动剂3.选择性M受体亚型激动剂M受体激动剂M受体激动剂135氯贝胆碱

(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵((±)-2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride)与Ach的结构差异氯贝胆碱(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-136氯贝胆碱的手性S-异构体的活性大大高于R-异构体氯贝胆碱的手性S-异构体的活性大大高于R-异构体137发现－乙酰胆碱无临床应用价值由乙酰胆碱结构改造而得，乙酰胆碱本身存在以下局限或缺点而不能成为药物：ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。季铵结构，不易透过生物膜，生物利用度极低化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性发现－乙酰胆碱无临床应用价值由乙酰胆碱结构改造而得，乙酰胆碱138化学结构改造结果增大稳定性增大选择性得到氯贝胆碱等胆碱受体激动剂化学结构改造结果增大稳定性139结构改造的部位乙酰胆碱分子可分解为季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基三个部分围绕以上各部分结构分别进行改造和活性研究结构改造的部位乙酰胆碱分子可分解为季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基140季铵基结构的改造带有正电荷的季铵氮原子是活性必需的。季铵氮上取代基以甲基为最好氮原子位于相对刚性的环系中时（如吡咯烷、吗啉等）活性较高，且叔胺盐类较其相应的季铵盐活性更强将氮原子整合于杂环内，其活性较乙酰胆碱大为降低季铵基结构的改造带有正电荷的季铵氮原子是活性必需的。141中间链的改造在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获得最大拟胆碱活性----“五原子规则”亚乙基桥上的氢原子为一个甲基取代时，由于空间位阻，在体内不易被胆碱酯酶所破坏，作用可延长若甲基取代在α位，则其N样作用大于M样作用。若甲基取代在β位，则M样作用与乙酰胆碱相同，但N样作用大大减弱，成为选择性M受体激动剂。中间链的改造在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个142乙酰氧基部分改造丙酰基和丁酰基取代，活性下降乙酰胆碱作用短暂和不稳定是由于其分子中酯基的快速水解氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不易被化学和酶促水解乙酰氧基部分改造丙酰基和丁酰基取代，活性下降143氯贝胆碱bethanecholchloride是三个结构部分的最佳组合，能选择性作用于M受体该药物的发现途径应属于哪种？氯贝胆碱bethanecholchloride是三个结构部144氯贝胆碱的临床应用M胆碱受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。氯贝胆碱的临床应用M胆碱受体激动剂145胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱—醋甲胆146胆碱酯类M受体激动剂的构效关系胆碱酯类M受体激动剂的构效关系147合成合成148生物碱类M受体激动剂

毛果芸香碱(3S-cis)-3-乙基-二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2(3H)-呋喃酮（(3S-cis)-3-ethyl-dihydro-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-furanone)别名匹鲁卡品生物碱类M受体激动剂

毛果芸香碱(3S-cis)149结构特点芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的一种生物碱pilocarpine的化学结构与乙酰胆碱明显不同，属叔胺类化合物在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式结构特点芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的一种生物碱150Pilocarpine的不稳定性差向异构化Pilocarpine的不稳定性差向异构化151临床应用M胆碱受体激动作用对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼眼部生物利用度较低限制了应用临床应用M胆碱受体激动作用152前药修饰及电子等排体替换内酯环水解开环，生成的羧基和羟基分别酯化，制得脂溶性增强的前药（A），在眼组织酯酶的作用下，可定量转化回原药pilocarpine。氨甲酸酯类似物（B）与pilocarpine作用强度相当，但因在体内水解失活较慢，故作用时间较长。前药修饰及电子等排体替换内酯环水解开环，生成的羧基和羟基分别153选择性M受体亚型激动剂M受体亚型多（M1~M5），分布广，功能多M受体激动剂作用选择性不高，副反应多开发选择性的M受体激动剂西维美林呫诺美林西维美林（M1/M3）－－口腔干燥症呫诺美林（M1）－－阿尔茨海默病选择性M受体亚型激动剂M受体亚型多（M1~M5），分布广，功154拟胆碱药拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按其作用环节和机制的不同，可分为胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂拟胆碱药拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按其作用155乙酰胆碱酯酶抑制剂神经突触间隙突触前神经细胞突触后膜乙酰胆碱酯酶抑制剂神经突触间隙突触前神经细胞突触后膜156乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制AChE将导致乙酰胆碱在神经突触间隙积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗胆碱酯酶药不与胆碱能受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的药物主要用于抗老年性痴呆。乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制AChE将导致乙酰胆碱在神经突触间隙积157乙酰胆碱的生物合成及降解乙酰胆碱的生物合成及降解158乙酰胆碱酯酶

的结构蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构乙酰胆碱酯酶

的结构蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱159乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷160乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制

ACh-AChE可逆复合物乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶酶的复活乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制ACh-AChE乙酰化酶161酰化胆碱酯酶的复活

对酶进行酰化的酰基部分对酶的复活的快慢有决定作用氨基甲酸酯或磷酸酯比羧酸酯更稳定，则AChE将较长时间地处于非活化的酰化状态酰化胆碱酯酶的复活对酶进行酰化的酰基部分对酶的复活的快慢有162不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶太稳定，AChE长时间被全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩、惊厥甚至导致死亡等不良后果。不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶太稳定，AChE长时间被全163可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂临床多用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，分为：生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐

其他类可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂临床多用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，分164溴新斯的明

溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵(3-[[(dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide溴新斯的明165NeostigmineBromide的结构特点NeostigmineBromide的结构特点166NeostigmineBromide的发现毒扁豆碱是临床上第一个抗胆碱酯酶药，曾在眼科使用多年，治疗青光眼。作用选择性低，毒性较大，现已少用NeostigmineBromide的发现毒扁豆碱是临床上167NeostigmineBromide的代谢主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵具有与Neostigmine相似但较弱的活性NeostigmineBromide的代谢主要代谢物168合成合成169Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程

neostigminebromide在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程neos170同类药物溴新斯的明溴吡斯的明苄吡溴铵地美溴铵化学结构上的联系？同类药物溴新斯的明溴吡斯的明苄吡溴铵地美溴铵化学结构上的联系171非经典的抗胆碱酯酶药溴新斯的明等药物本身也是AChE催化反应的底物－经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药比乙酰胆碱对AChE具有更高的亲和力药物分子本身不是AChE催化反应的底物，只是在一段时间内占据了酶的活性部位仍属于可逆性AChE抑制剂。非经典的抗胆碱酯酶药溴新斯的明等药物本身也是AChE催化反应172非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药他克林多奈哌齐卡巴拉汀肝毒性较大非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药他克林多奈哌齐卡巴拉汀肝173阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD),亦即老年性痴呆是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。β淀粉样蛋白(Aβ)肽的生成和蓄积是阿尔茨海默病发病机制的中心环节阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD),亦即老年性痴呆174盐酸多奈哌齐2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐(2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-onehydrochloride)商品名安理申盐酸多奈哌齐2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(175代谢代谢176临床应用及特点1997年上市，继他克林之后第二个上市的用于治疗AD症的AChE抑制剂。强效可逆性非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，对轻中度阿尔茨海默病患者的临床症状有较好的改善作用，对血管性痴呆患者也有显著疗效。有改善病人的精神状态和保持脑功能活性的作用。因对中枢AChE具有高度专一性，对外周神经系统产生的副作用较轻，可有恶心、腹泻、呕吐等。临床应用及特点1997年上市，继他克林之后第二个上市的用于治177合成Knoevenagel反应合成Knoevenagel反应178非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药加兰他敏石杉碱甲美曲膦酯（敌百虫）

敌敌畏非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药加兰他敏石杉碱甲美曲膦酯（敌179第三章外周神经系统药物

peripheralnervoussystemdrugs第一节拟胆碱药第二节抗胆碱药第三节肾上腺素受体激动剂

第四节组胺H1受体拮抗剂第五节局部麻醉药第三章外周神经系统药物

peripheralnervo180第二节抗胆碱药anticholinergicdrugs第二节抗胆碱药anticholinergicdrug181抗胆碱药阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体拮抗剂通常分为三类1.M受体拮抗剂，临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等2.神经节N1受体阻断剂，用作降压药3.神经肌肉接头处N2受体阻断剂，肌松药，用于辅助麻醉。抗胆碱药182M受体拮抗剂可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。包括1.天然茄科生物碱类及其半合成类似物，如硫酸阿托品2.合成M受体拮抗剂，如溴丙胺太林

M受体拮抗剂可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，183茄科生物碱类M受体拮抗剂阿托品东莨菪碱

山莨菪碱樟柳碱茄科生物碱类M受体拮抗剂阿托品东莨菪碱山莨菪碱樟柳碱184硫酸阿托品AtropineSulphate

a-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物(a-(hydroxymethyl)benzeneacetic(3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylestersulphatemonohydrate)硫酸阿托品AtropineSulphatea-(羟甲基185结构特点莨菪醇与莨菪酸形成的酯托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯结构特点莨菪醇与莨菪酸形成的酯托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸186托品酸的立体化学天然：S-(-)-托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。

左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8-50倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。托品酸的立体化学天然：S-(-)-托品酸187稳定性酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定pH3.5~4.0最稳定碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。稳定性酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定188鉴定－－Vitali反应鉴定－－Vitali反应189鉴定鉴定190制备提取法或全合成法制备我国主要从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制备atropine制备提取法或全合成法制备191作用及临床外周及中枢M受体拮抗作用，对M1和M2受体缺乏选择性。能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心率失常，抗休克临床用于治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感染中毒性休克。眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳还用于有机磷酸酯类中毒的解救做成季铵盐，难以通过血脑屏障，不能进入中枢神经系统，主要用于消化道和呼吸道解痉作用及临床外周及中枢M受体拮抗作用，对M1和M2受体缺乏选择192茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基

阿托品东莨菪碱

山莨菪碱樟柳碱以上天然药物普遍存在选择性差、毒性大等缺点茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基阿托品东莨菪碱山莨菪碱193以天然药物为先导化合物的新药开发过程可待因吗啡美沙酮以天然药物为先导化合物的新药开发过程可待因吗啡美沙酮194Atropine的半合成类似物核心：增大药物分子的极性，使难以通过血脑屏障。Atropine的半合成类似物核心：增大药物分子的极性，使难195Scopolamine的半合成类似物支气管胃肠道Scopolamine的半合成类似物支气管196合成M受体拮抗剂

－由阿托品结构改造而来药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能合成M受体拮抗剂的结构通式合成M受体拮抗剂

－由阿托品结构改造而来药效197合成M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的结合当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。合成M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团，通过198合成M受体拮抗剂的构效关系2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。

合成M受体拮抗剂的构效关系2、R3可以是H，OH，CH2OH199合成M受体拮抗剂的构效关系3、X是酯键-COO-，氨基醇酯类X是-O-，氨基醚类将X去掉且R3为OH，氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺氨基酰胺类合成M受体拮抗剂的构效关系3、X是酯键-COO-，200格隆溴铵奥芬那君丙环定托特罗定托吡卡胺异丙碘铵格隆溴铵奥芬那君丙环定托特罗定托吡卡胺异丙碘铵201合成M受体拮抗剂的构效关系4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。合成M受体拮抗剂的构效关系4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构202合成M受体拮抗剂的构效关系共同特征分子一端有正离子基团，另一端为较大的环状基团二者被一个一定长度的结构单元（例如酯基等）连接起来分子中特定位置上存在羟基等，增加与受体的结合合成M受体拮抗剂的构效关系共同特征203溴丙胺太林PropanthelineBromide

溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙铵(N-methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-[(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanami-niumbromide)又名普鲁本辛结构上与乙酰胆碱的联系？溴丙胺太林PropanthelineBromide溴化204鉴别呫吨酸：遇硫酸显亮黄或橙黄色

鉴别呫吨酸：遇硫酸显亮黄或橙黄色205SynthesisofPropanthelineBromide

SynthesisofPropanthelineBro206发展方向从atropine结构改造中发展出的合成抗胆碱药atropine药理作用广泛，不良反应多。寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的新型合成抗胆碱药M受体亚型分类（如M1、M2、M3受体）发展方向从atropine结构改造中发展出的合成抗胆碱药207M受体亚型选择性拮抗剂哌仑西平替仑西平M1，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎M受体亚型选择性拮抗剂哌仑西平替仑西平M1，胃及十二指肠溃208M受体亚型选择性拮抗剂奥腾折帕喜巴辛M2，窦性心动过缓，心传导阻滞M受体亚型选择性拮抗剂奥腾折帕喜巴辛M2，窦性心动过缓，209M受体亚型选择性拮抗剂索非那新达非那新M3，尿频、尿失禁M受体亚型选择性拮抗剂索非那新达非那新M3，尿频、尿失禁210抗胆碱药1.M受体拮抗剂，临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等天然茄科生物碱类及其半合成类似物，如硫酸阿托品合成M受体拮抗剂，如溴丙胺太林

2.神经节N1受体阻断剂，用作降压药3.神经肌肉接