变更管理以及风险评估概述

变更管理以及风险评估

2015.1.05目录变更控制.为什么对变更要进行控制？法规要求

范围变更控制流程和实例风险评估质量风险管目前变更控制过程常见的问题：1.没有经过申请就进行变更。2.变更行为考虑不全，有些验证未进行，有些监控未进行。3.稳定性研究未进行4.变更不能按期关闭，产品不能放行。5.风险评估没有或不充分为什么对变更进行控制1.产品使用于预定用途2.质量可靠并符合注册标准。3.产品或设施的生命周期内的所有变更均应能有效追溯。4.应满足所有的法规要求变更新设备工艺改进新产品引进验证状态改变质量标准设备改进检验方法清洗程序供应商法规更新变更范围控制1.新产品上市新品种、新剂量的产品、新包装规格的产品上市。2.现有产品撤市现有品种、现有剂量的产品、现有包装规格的产品退市变更范围控制3.场地的变更生产现场地点的变更；如包装场地的变更。4.规模变更：包括批量的增加或减少变更范围控制5.设施、设备的变更

HVAC：改变送回风管的管路；风口的大小、位置；消毒系统；改变气流组织；过滤器的更换，结构隔断纯化水系统：制水设备；储水设备；管路和用水点；消毒方式生产设备：新增、报废、功能调整变更范围控制6.检验方法和质量标准变更：原辅料，包装材料、中间体和成品去除一项测试

标准物料级别变更导致标准变更放宽标准法定标准的改变

提高标准分析方法的改变6.生产工艺的变变更：增加、减少工工序，次序变变动不包括分析程程序中的溶剂剂增加去除原料料、辅料用量和/或配比85工序变更物料品种溶剂组份制剂处方变更内容举例例变更内容举例例变更情况6.生产工艺的变变更：原料种类和/或配比涉及多多个方方面的的变更更温度、、pH、时时间85原料培养基基操作条件多项变更变更内容举举例变更内容举举例变更情况变更的分类类主要变更：对注册信息、验证状态、质量以及EHS有影响的次要变更：对产品生产、检验、分发等几乎没有影响的变更的类别别的确定：：变更的类型型由参与评评估部门组组成评估小小组，对变变更的性质、范围围、对产品品质量潜在在影响的程程度进行评估后后确定。参与评估部部门的组成成：包括QA、QC、研发、生生产、工程程和物流部部门的人员员。主要变更举举例1工艺过程中关键工艺条件和参数、处方、关键的设施设备和系统

2所用原料或溶剂、关键操作程序等的变更3成品质量标准/分析方法作重大的增补、删除或修改

主要变更举举例4关键物料供应商的变更

5经营许可证的变更

6包装材料及包装形式的变更

次要变更举举例1非关键工艺条件和参数的变更

2非关键的设施设备和系统、操作程序的变更

3加料顺序、批生产规模及仓储条件，仪器校验程序的变化次要变更举举例4质量标准/分析方法作非重大的增补、删除或修改

5生产设备清洗后残留量测试程序和标准的变更

6标签的变更

变更流程提出申请变更申请审审核实施变更变更用于常常规生产提出申请系统回顾申请部门变更申请部部门确保符合变变更控制范范围目标状况风险评估目前状况评估评估小组：：技术质量部部变更前会议议（QA、QC、研发、生生产、工程程和物流部部门的人员员）确定批准层层次：主要要、次要变更后的评评估变更审批批批准确定行动方方案：验证证、稳试、、比对等变更前的评估验证影响方面是否需要进进行设备的的IQ/OQ/PQ是否需要进进行或影响响清洁验证证是否影响产产品的氮气气、蒸汽等等及其它们们的质量是否影响HVAC系统及其性性能确认是否需进行行工艺验证证、分析方方法学验证证变更前的评估过程的影响方面是否影响了了过程参数数需采取什么么措施?是否影响了了反应条件件？应采取取什么措施施是否影响了了中间体的的储存周期期是否影响了了产品的稳稳定性变更前的评估过程的影响方面是否需要进进行额外的的测试应采取什么么措施来降降低变更失失败的风险险如果变更失失败，对系系统、过程程有什么潜潜在的风险险？应采取什么么措施恢复复至变更前前状态？变更前的评估设备的影响方面是否影响设设备的材质质是否影响设设备操作规规程是否需要对对归档图纸纸进行更新新是否需要修修订或增加加设备维护护保养计划划变更前的评估文件记录的影响方面需要更新/修订预防维维护/校验程序需要更新/修订生产批批记录需要更新/修订清洁记记录需要更新/修订相关SOP培训需要制定验验证总计划划变更后的评评估变更的评估估取决于该该变更对药药品的特性性、剂量、、质量、纯纯度和效力力有无潜在在的不良影影响，因为为这些因素素可能关系系到药品的的安全性或或有效性。。生产工艺的的任何修改改会带来造造成对产品品的物理性性能或所出出现杂质的的量或性质质产生不良良影响的某某些风险.在靠近生产产工艺的末末尾作变更更时，这种种不良风险险要比在工工艺开始时时的变更大大。变更后的评评估生产工艺中中的一个给给定的变更更，可以通通过比较变变更前后的的物料，并并表明变更更后的物料料与变更前前的物料相相同（质量量相同或更更好）来进进行充分的的评估。若若无法表明明等同性，，应考虑确确认杂质、、证明生物物等效性和和稳定性评评估的有关关测试。变更后的评评估确定产品等等同性质量纯度杂质物理性能杂质分析-1.生产工艺变变更后的可可分离中间间体在工艺艺后就必须须评价杂质质概况。2.当评价中间间体的杂质质不可能时时或是一致致性不能在在这些阶段段建立的时时候，可以以用产品做做测试。3.在比较变更更前后的批批号的杂质质水准时应应采用同样样的分析程程序。杂质分析-4.变更后的三三个连续批批号与变更更前有代表表性的三个个或更多的的批号的历历史数据作作比较来评评价杂质的的水平。杂质分析-在实施给定定的变更后后认为杂质质相当的条条件是：对对变更后连连续三批产产品作了评评估，而且且，每一批批的测试数数据表明：：1.在中间体评评估中没有有发现大于于0.1%的新的杂质质.2.每一个存在在的杂质均均在规定限限度内，若若没有规定定，则在历历史数据的的统计上限限以下.3.总杂质在规规定限度内内，若没有有规定，则则在历史数数据的上下下统计限度度以内杂质分析-5.每一个存在在的残留溶溶剂均在规规定限度内内，若没有有规定，则则在历史数数据的统计计上限以下下.6.产品中新的的残留溶剂剂不高于ICH指南残留溶溶剂中所推推荐的水平平物理性能的的等同性评评估-1.如果变更后后的三个连连续批号的的产品与变变更前有代代表性的三三个以上的的批号作了了比较，而而且每一批批的数据表表明：与规规定形态或或颗粒度的的接受标准准相符合。。如果还未未确定接受受标准，则则测试数据据应在历史史数据的范范围内实施实施确定的的方案实施失败调整（有申申请、批准准）正式实施使用于常规规生产确认所有行行动完成（（验证、文文件、留样样）涉及验证批批次的放行行批准系统的回顾顾年度评价供应商变更更（举例））新供应商申申请资质审查、、现场审计计车间小试（（1-3批）供应商变更更（举例））品名添加（（EAS）验证三批稳定性留样样研究供应商变更更（举例））批准年度回顾更新批记录录、供应商商名单生产工艺变变更（举例）批准年度回顾更新批记录录、供应商商名单风险管理—药品的风险险生物性.主要包含细细菌、霉菌菌、寄生虫虫等.化学性.清洁剂、杀杀菌剂的残残留，包材材成分的溶溶出，交叉叉污染，来来源杂质等等物理性能。。结晶晶型型、性状品质：在规规格、装量量、外观等等方面因.药品风险风险沟通启动风险管管理风险评估风险识别风险分析风险评价风险控制风险降低风险接受结果风险评审风险管理工具风险的评估：：风险识别风险识别什么可能出错可能的结果风险的分析：：利用各种分分析工具对各各风险进行分分析危害分析和关关键控制点故障树分析预先危害分析析分析工具危害的可存在在分析失效模式和影影响分析风险排序和过过滤危害分析和关关键控制点（（HACCP）确定研究的对对象绘制流程图列出所有潜在在危害进行危害分析析确定工艺中每每个步骤的预防措施确定关键控制制点并设置限限度监控关键点建立所要采取取的措施建立证实HACCP有效实施的系系统记录风险评价风险（R）=危害的严重程程度（S）*危害发生的频频率