药理学 第6章 胆碱受体激动药课件

第六章胆碱受体激动药

M、N受体激动药:Ach胆碱受体激动药M受体激动药:毛果芸香碱N受体激动药:烟碱拟胆碱药易逆性胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药新斯的明难逆性胆碱酯酶抑制药

有机磷酸酯类第一节M、N胆碱受体激动药乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）

胆碱能神经递质特异性作用于M、N胆碱受体，作用广泛人工合成，化学性质不稳定作用短暂，迅速被胆碱酯酶灭活不易通过BBB无临床实用价值，工具药N样作用激动N1胆碱受体神经节：优势效应，M样作用、血压肾上腺髓质：释放AD血压激动N2受体：骨骼肌收缩中枢作用兴奋抑制

卡巴胆碱（氨甲酰胆碱）ACh的衍生物，作用与体内过程与ACh相似化学性质稳定，不易被AChE水解，作用持久激动M、N胆碱受体促进胆碱能神经末梢释放ACh，间接作用胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌收缩用于术后腹气胀和尿潴留瞳孔括约肌收缩，降低眼内压，治疗青光眼氨甲酰胆碱特点：对眼和腺体的作用明显对心血管、胃肠平滑肌作用弱1.眼

（1）缩瞳：激动瞳孔括约肌M2受体（2）降低眼内压：（3）调节痉挛：激动睫状肌M2受体【药理作用】

房水循环2.腺体吸收作用汗腺、唾液腺分泌泪腺，胃腺，胰腺、呼吸道、小肠腺体分泌↑3.平滑肌胃肠道、支气管、子宫、膀胱、胆囊平滑肌收缩4.心血管系统

静脉注射使心率和血压短暂下降【临床应用】1青光眼眼内压↑毛果芸香碱①渗透性好、刺激性小②作用快、温和、持久2虹膜炎与扩瞳药交替使用3颈部放疗口腔干燥症：口服闭角型：开角型：前房角间隙狭窄巩膜静脉窦血管硬化【不良反应】点眼：无明显不良反应口服：大剂量可出现M受体过度兴奋的症状用阿托品对抗【注意】滴眼时压迫内眦，防止药液吸收产生副作用毒蕈碱(muscarine)经典M胆碱受体激动剂丝盖伞菌属和杯伞菌属含毒蕈碱成分毒蕈碱中毒症状表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、腹泻、腹部绞痛、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克、头痛、视觉障碍等治疗:每隔30min，肌内注射1～2mg阿托品第三节N胆碱受体激动药烟碱（nicotine尼古丁)从烟叶中提取的液态生物碱与N型胆碱受体有高度亲和力脂溶性极高，可通过BBB、皮肤、粘膜激动中枢及外周N型胆碱受体作用广泛而复杂无临床应用价值，具有毒理学意义用作杀虫剂以及兽药中的驱虫剂烟碱的不良反应急性中毒（M、N样症状）恶心、呕吐、腹泻、腹痛头痛、头晕、听视力障碍、精神混乱全身无力血压下降、呼吸困难、循环衰竭死亡致死量60mg胎儿有害第七章抗胆碱酯酶药和

胆碱酯酶复活药

结合裂解水解复活

第二节抗胆碱酯酶药远远高于ACh与AChE亲和力结合后水解较慢或难以水解ACh在突触间隙堆积，表现M、N样作用根据药物-AChE水解速度的快慢：易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明，毒扁豆碱难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类抑制AChE

裂解

【药理作用】M样作用对眼、腺体、心血管、支气管平滑肌作用弱胃肠道平滑肌收缩膀胱逼尿肌收缩N样作用兴奋骨骼肌作用最强

机制抑制胆碱酯酶兴奋运动终板N2受体促进运动神经末梢释放ACh【临床用途】重症肌无力首选术后腹气胀、尿潴留解救非去极化型肌松药筒箭毒碱中毒解救阿托品中毒：对抗外周症状

胆碱能危象新斯的明过量引起ACh积聚过多，骨骼肌持久去极化引起肌无力加重

原因：抑制ACh的水解，无胆碱可回收利用,导致神经末梢内ACh合成减少

表现：M样、N样症状恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌颤或肌无力

【不良反应】选择性较高，副作用少常见:上腹部不适、腹痛、腹泻等过量引起胆碱能危象

【禁忌症】机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘吡斯的明化学结构、作用机制与新斯的明相似临床用途、禁忌症同新斯的明比新斯的明作用弱，但维持时间长很少引起胆碱能危象毒扁豆碱（依色林）从毒扁豆中提取的生物碱，也可人工合成叔胺类化合物，脂溶性高通过BBB，兴奋中枢，用于中药麻醉催醒剂通过角膜进入前房，缩瞳、降低眼内压，治疗青光眼选择性低,毒性大，水溶液不稳定药理作用心血管：心率先慢后快，血压先降后升平滑肌：胃肠道、支气管平滑肌收缩眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛腺体：分泌骨骼肌：小剂量兴奋，大剂量抑制中枢神经系统：小剂量兴奋，大剂量抑制毒扁豆碱局部作用用途与毛果芸香碱相同（青光眼）不同：机制不同作用不同：快,强,久刺激性大

吸收作用机制与新斯的明相同（不激动N2受体）不同：叔胺化合物P.O、注射易吸收通过BBB(中枢作用)通过角膜（降低眼内压)加兰他敏galanthamine

特点作用与新斯的明类似，但较持久效价约为毒扁豆碱的1/10用途

重症肌无力脊髓灰白质炎后遗症抗胆碱药中毒解救阿尔茨海默病二、难逆性抗胆碱酯酶药

有机磷酸酯类（1）医用类：丙氟磷、乙硫磷（2）农药类：a剧毒类：内吸磷，对硫磷b强毒类：敌敌畏c低毒类：马拉硫磷、敌百虫、乐果（3）战争毒剂类：沙林、塔崩、梭曼基本结构（烷氧基、烷硫基）X

Y（氧、硫）

P（R\R*烷基）RO

OR*脂溶性高，易挥发，可经呼吸道、消化道、皮肤、粘膜吸收职业性中毒:制造、使用，皮肤粘膜、呼吸道非职业性中毒：他杀和自杀，消化道急性中毒症状1.M样症状（轻度中毒）（1）心血管系统：心率减慢，血压下降（2）胃肠道：厌食、恶心、呕吐、腹痛和腹泻（3）呼吸系统：胸部“紧迫感”和带哮鸣音的呼吸（4）泌尿系统：小便失禁（5）眼：瞳孔缩小、眼痛、视物模糊（6）腺体：流涎、出汗；重者可口吐白沫，大汗淋漓2.N样症状（中度中毒）（1）N1受体兴奋：激动神经节胃肠道、膀胱、腺体、眼，同M样作用心血管:心肌收缩力加强，血压升高

（2）N2受体兴奋：肌束颤动抽搐肌无力瘫痪呼吸肌麻痹死亡3.中枢症状（重度中毒）抑制脑内胆碱酯酶，使脑内ACh含量增高表现：先兴奋后抑制不安、谵语、全身肌肉抽搐昏迷，血压下降、呼吸停止慢性中毒血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降头痛、头晕、失眠、乏力等神经衰弱症状

中毒机理有机磷酸酯+胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶

（难水解）单烷氧基磷酰化胆碱酯酶（不能水解，老化酶）一旦中毒，须迅速抢救nmin~nhr中毒解救1．一般处理：①脱离接触②人工呼吸③给氧④治疗休克2．及早足量反复注射阿托品（阿托品化）迅速解除M样症状3．胆碱酯酶复活药：中、重度中毒者敌百虫口服中毒不能用碱性溶液洗胃第三节胆碱酯酶复活药能使失活的AChE恢复活性的药物常用：碘解磷定和氯磷定

碘解磷定（派姆）最早应用的AChE复活药药理作用1、复活AChE：对已老化的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶无效对毒扁豆碱及新斯的明过量中毒无效，加重2、结合有机磷酸酯：生成无毒的磷酰化解磷定，由肾脏排出3、轻度抗胆碱酯酶：过量碘解磷定复活胆碱酯酶过程示意图

临床用途治疗中度和重度有机磷酸酯类中毒①疗效与有机磷酸脂类的化学结构和AChE被抑制的时间有关，对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷的疗效好，对乐果无效对中毒早期效果好，对慢性中毒无效②对神经肌肉接头处胆碱酯酶的恢复最明显③及早，足量，持续,