基于风险评估的方法学验证-GMP培训课件

基于风险的方法学验证基于风险的方法学验证1目录一、药品生产中的分析方法二、方法验证、确认和转移的定义三、分析方法风险评估四、分析方法验证风险评估五、分析方法验证状态回顾和评价2目录一、药品生产中的分析方法22Part1药品生产中的分析方法3Part133分析方法的定义分析方法是指分析测试进行的方式，包括但不限于：样品，标准品和试剂制备，仪器参数，计算公式，等等对分析方法的要求分析方法必须提供准确、稳定和可靠的数据4什么是分析方法？分析方法的定义4什么是分析方法？分析方法在药品生产中的角色？分析方法为药品生产提供如下的信息：工艺理解工艺控制质量控制5分析方法在药品生产中的角色？分析方法为药品生产提供如下的信息基于QbD的药品生产和分析方法的作用产品质量概况CQAs生命周期管理风险评估设计空间控制策略物料的质量评价;执行中间过程测试实现工艺的控制;产品质量的证实为更好的理解工艺控制提供数据为工艺的持续提升提供数据为工艺变更的成功提供数据6基于QbD的药品生产和分析方法的作用产品质量概况CQAs生分析方法的生命周期方法设计和开发方法性能持续确认方法验证第三阶段第二阶段第一阶段变更&持续提高风险评估7分析方法的生命周期方法设计和开发方法性能持续确认第三阶段分析方法的生命周期方法开发8变 更QC

正式使用方法验证/方法再验证分析方法的生命周期方法开发8变 更QC正式使用方法验证/方分析方法的质量的影响因素设备的可靠性符合技术要求，相容，使用和维护经过验证，良好的使用SOP保证过程的可靠性试剂稳定，完整和有效性稳定，有效，质量满足需求，持续可供，经过验证测试方法的验证符合检测目的和需求，经过验证适当控制样的使用内部：实验室，基于国内标准校准的控制样外部：供应商提供，符合国内/国际要求的控制样文件全部的书面的策略文件，计划，程序，指令和记录，质量控制程序和测试记录评估有关分析方法的因素人员熟练程度教育，培训，态度，能力，承诺，足够数量，继续教育，

监督管理，激励机制9分析方法的质量的影响因素设备的可靠性符合技术要求，相容，使用分析方法的质量控制分析方法的选择实验室分析方法的风险评估不同风险级别方法的验证/确认/转移活动质控样品的使用分析方法性能的系统适用性研究分析方法的再验证10分析方法的质量控制分析方法的选择10什么是分析方法验证？11分析方法验证的定义通过实验室研究，确定该分析方法的工作特性达到了预定要求的过程分析方法验证的目的建立文件证据证明方法符合“预期目标的适用性”满足监管机构的相关要求分析方法验证的意义分析方法验证是质量研究和质量控制的重要组成部分什么是分析方法验证？11分析方法验证的定义11ICH/USP/CP/EPGMPs(legal)12FDA/SFDA/EU分析方法验证需求ICH/USP/CP/EPGMPs12FDA/SFDA/EU12ICH-GuidanceforIndustry-

Q2ATextonValidationofAnalyticalProceduresICH-工业指南-

Q2A 分析方法验证文件ICH-GuidanceforIndustry-

Q2BValidationofAnalyticalProcedures–MethodologyICH-工业指南-

Q2B 分析方法验证方法学UnitedStatesPharmacopeia,ValidationofCompendialMethods <1225>美国药典：法定方法的验证<1225>UnitedStatesPharmacopeia,Verificationof

CompendialMethods

(Chapter <1226>美国药典：法定方法的确认<1226>重要方法验证指南13ICH-GuidanceforIndustry-13AnalyticalProceduresandMethodsValidation

(Draft)分析规程和方法验证（草案）FDA-IndustryGuidanceBioanalyticalMethod

ValidationFDA-生物分析方法验证工业指南MethodsValidationforAbbreviatedNewDrug

Applications简化新药申请的方法验证GuidelineforSubmittingSamplesandAnalyticalDataforMethodsValidation方法验证的样品和分析数据递交指南FDA发布的分析方法验证的指导原则14AnalyticalProceduresandMeth14Part2方法验证、确认和转移的定义15Part2方法验证、确认和转移的定义15相关定义方法验证–

USP<1225>:分析方法验证是一个按照已建立的实验室研究来证明方法的性能参数符合期望的分析应用要求的过程–ICH

Q2(R1):分析方法验证的目标是阐明分析方法适用于它所期望的应用目的–FDA工业指南：方法验证是一个阐述分析方法适合于其使用目的的过程–CFDA(验证)：证明任何操作规程(或方法)，生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动16相关定义方法验证16相关定义方法确认<1225>:USP-NF所收载方法的使用者不需要验证这些方法的准确性和可靠性，但需要确认这些方法在实际使用条件下的适应性<1225>:简而言之：是相关数据而不是重复验证过程<1226>:确认包括所涉及方法的性能参数，如那些在本章节中描述的FDA：出现在USP中的方法被认为已验证，如果作为已批准的ANDA的一部分，它们也被认为是验证过的对于法定方法，厂家必须阐明该方法在实际使用情况下的状态17相关定义方法确认17相关定义方法转移<

1224>:方法转移是一个文件化的过程，用于确定一个实验室(接收方)有能力使用来源于另一个实验室(转移方)的分析方法，由此保证接收方有知识和能力来应用该分析方法，以达到预期的效果<1224>将非法定方法从一个实验室转移至另一个实验室，即为分析方法转移通常不适用于法定方法，但可以参考18相关定义方法转移18确认和验证？使用确定好的样品对分析方法进行挑战使用确定的方法对试验环境进行挑战。方法验证方法确认19确认和验证？使用确定好的样品对分析方法进行挑战使用确定的方法方法确认使用确定的方法对试验环境进行挑战，包括以下因素括：分析员设备试剂样品其他因素确认需求和确认的程度取决于风险评估的结果！20方法确认使用确定的方法对试验环境进行挑战，包括以下因素括：2没有通用的确认方案21没有通用的确认方案21共同验证方法转移总结方法转移已验证？有接收方吗？重验证转移免除比较测试转移能免除吗？能用比较测试吗？Yes22YesYesYesNoNoNoNo共同验证方法转移总结方法转移已验证？有接收方吗？重验证转移方法验证的不同阶段准备阶段差距分析培训阶段确认阶段23方法验证的不同阶段准备阶段差距分析培训阶段确认阶段23分析方法的验证步骤定义方法的应用程序，目的和范围分析物？浓度是多少？样品基质？编写一个方法验证计划仪器的资格确认培训合格的操作人员材料的资格确认预验证实验，以调整方法参数和/或验收标准执行充分的验证实验为执行常规分析方法要撰写操作SOP将验证实验，验证结果写入验证报告24分析方法的验证步骤定义方法的应用程序，目的和范围24Part2分析方法的风险评估25Part225分析规程在使用周期中可能的变异仪器设备测试环境材料人员测量方法数据质量控制HPLC玻璃器具等数据处理系统日期位置天气样品中杂质水平温度、湿度、光照样品制备对照品制备方法参数空间有机溶剂色谱柱水溶出介质

制水机严谨程度操作技能培训柱温箱进样器检测器 泵其它生产商效期级别结果计算结果报告流动相天平超声仪加热套测试样品缓冲盐工作站状态26分析规程在使用周期中可能的变异仪器设备测试环境材料人员测量方分析规程风险评估的意义？分析规程风险评估方案和报告27确定分析规程的关键影响参数确定关键参数的操作空间某些变更下方法再验证的豁免分析规程风险评估的意义？分析规程风险评估方案和报告27确定分分析规程影响因素评估和控制28分析规程影响因素评估和控制28分析规程风险评估流程29分析规程风险评估流程29评估结果和报告30LOGOPOTENTIALFAILUREMODEANDEFFECTS

ANALYSISFMEAperformed

dataLastupdated

onItem:ProcessResponsibility:FMEANumber:PageCore

Team:Key

Date:Date(

(orig):CurrentconditionFactorsProcess

FunctionRequirementsVariableFailureeffectsSPDRPNRisk

scoreRecommendedAction(s)SPDRPN评估结果和报告30FMEALastupdatedonItPart3方法验证的风险评估31Part331风险评估的目的较少实验室符合性验证负担符合法规管理风险评估和管理AMV32怎样使验证/确认的工作最小化？风险评估的目的较少实验室符合性验证负担符合法规管理风险评估方法质量风险管理分析方法的QRM方法质量控制策略执行理解方法的目标概况风险管理工具的应用33方法质量风险管理分析方法的QRM方法质量控制策略执行理解方法验证风险评估的目的？衡量需要执行正式验证的方法的数量验证方案中方法性能水平可接受标准的衡量方法验证风险评估过程的规范化34方法验证风险评估的目的？衡量需要执行正式验证的方法的数量34分析方法风险评估流程图根据产品质量概况和工艺等列出方法清单方法对产品质量有无影响？有验证需求NoYes方法验证GMP需求评估方法验证程度评估验证/确认执行变更控制/定期回顾无验证需求方法使用质量控制策略35分析方法风险评估流程图根据产品质量概况和工艺等列出方法清单第一步：成立团队风险评估之前首先应组成评估小组，小组应包括以下成员：实验室仪器设备管理工程师方法验证人员方法开发人员QC质量控制人员工艺工程师质量风险管理人员QA质量保证人员36第一步：成立团队风险评估之前首先应组成评估小组，小组应包括以第二步：准备活动评估小组成员根据产品质量标准和工艺规程列出产品相关分析方法。包括但不限于：原辅料分析方法包装材料分析方法制剂分析方法中间体、中间过程控制方法工艺参数控制方法清洁工艺/消毒工艺/公用工程监控分析方法试剂检测等使用的方法验证和调试阶段使用的方法37第二步：准备活动评估小组成员根据产品质量标准和工艺规程列出产第二步：准备活动评估小组成员根据方法特性搜集评估所需资料，包括但不限于：产品工艺资料原辅料特性资料处方特性资料产品质量标准方法来源方法验证SOP和相关规范信息方法验证技术法规产品CQA和CPP信息方法验证/确认/转移方案和报告模板38第二步：准备活动评估小组成员根据方法特性搜集评估所需资料，包第三步：分析方法风险评估流程概述依据对产品质量的影响区分方法有无GMP验证需求有GMP验证需求的方法通过风险评估确定验证程度无GMP验证需求的方法，通过控制策略和工具以保证其性能13239第三步：分析方法风险评估流程概述依据对产品质量的影响区分方基于风险评估评估策略应基于对以下因素的风险：经验和知识产品的规格标准分析方法的复杂程度40基于风险评估40第一阶段-方法的GMP验证需求？方法是否用于原料、中间体、中间过程控制方法、制剂的注册（如杂质、含量、稳定性、生物活性等）？方法是否用于物料和产品放行？方法是否用于测量产品关键质量属性？方法是否用于测量产品关键工艺参数？生产工艺步骤中使用经验证方法放行是否必要？41第一阶段-方法的GMP验证需求？方法是否用于原料、中间体、中第二阶段：分析方法风险评估42第二阶段：分析方法风险评估42方法风险评估的质量控制推荐的控制措施对方法和工艺的充分理解外部规程的应用增加技术资料的详细信息增加检查确认工作的程度或力度其他43方法风险评估的质量控制推荐的控制措施43原料药和辅料方法的确认44原料药和辅料方法的确认44制剂产品方法确认45制剂产品方法确认45确认和验证制剂ASSAY46确认和验证制剂46制剂

有关物质定量确认和验证47制剂 有关物质定量确认和验证47方法风险评估的周期和频次风险再评估在年度产品质量回顾中对特定方法产生数据的趋势进行评价和分析，以评价方法是否需要再评估。方法发生变更时，根据变更情况和程度，采用评估方式确定方法是否需要再评估。48方法风险评估的周期和频次风险再评估在年度产品质量回顾中对特定方法维护监控方法性能系统适用性实验例行的标准品或控制样品的分析其他适用方式49方法维护监控方法性能49方法维护定期回顾方法性能监控数据的定期回顾方法产生数据的定期回顾其他适用方式50方法维护定期回顾50Part5方法验证状态的回顾和评估51Part551方法验证状态回顾和评估意

义评价方法在生命周期中是否仍处于受控状态减少不必要的再验证52方法验证状态回顾和评估意义52评估的基础需要的资料和数据法规和指南方法产生的历史数据方法验证数据和可接受标准方法变更情况其它53评估的基础需要的资料和数据53评估问题示例54AMVandmethodperformancecheck

itemsResultCommentsTestMethod

Number/Title/Revision:IProcessStep/ProductSampling

Point(s):MostRecentValidation/Verification

Date:Specificationsand/orAction

LevelsSupported:ICHQ2(R1)TestMethod

Category:评估问题示例54AMVandmethodperform评估后的措施可能的行动方法性能检测方法再验证培训调查相应的CAPA55评估后的措施可能的行动55小结不同的执行时机分析方法验证风险评估：正式方法验证前分析规程风险评估：正式方法验证前或验证中，QbD在方法验证中的应用分析方法验证状态回顾和评价：方法验证完成后的使用周期中56小结不同的执行时机56小结不同的目的分析方法验证风险评估：评价应进行正式验证方法的数量及验证程度分析规程风险评估：评价分析规程的关键参数及操作空间分析方法验证状态回顾和评价：评价验证过的方法在使用周期中是否仍处于验证状态57小结不同的目的57方法质量的持续提升PDCAPlan找出系统的弱点或问题58Do转化计划至行动Act可能的纠正措施，以及再查

确认解决方案否有效Check监控过程，评价行动的效力方法质量的持续提升PDCAPlan58DoActCheck基于风险的方法学验证基于风险的方法学验证59目录一、药品生产中的分析方法二、方法验证、确认和转移的定义三、分析方法风险评估四、分析方法验证风险评估五、分析方法验证状态回顾和评价60目录一、药品生产中的分析方法260Part1药品生产中的分析方法61Part1361分析方法的定义分析方法是指分析测试进行的方式，包括但不限于：样品，标准品和试剂制备，仪器参数，计算公式，等等对分析方法的要求分析方法必须提供准确、稳定和可靠的数据62什么是分析方法？分析方法的定义4什么是分析方法？分析方法在药品生产中的角色？分析方法为药品生产提供如下的信息：工艺理解工艺控制质量控制63分析方法在药品生产中的角色？分析方法为药品生产提供如下的信息基于QbD的药品生产和分析方法的作用产品质量概况CQAs生命周期管理风险评估设计空间控制策略物料的质量评价;执行中间过程测试实现工艺的控制;产品质量的证实为更好的理解工艺控制提供数据为工艺的持续提升提供数据为工艺变更的成功提供数据64基于QbD的药品生产和分析方法的作用产品质量概况CQAs生分析方法的生命周期方法设计和开发方法性能持续确认方法验证第三阶段第二阶段第一阶段变更&持续提高风险评估65分析方法的生命周期方法设计和开发方法性能持续确认第三阶段分析方法的生命周期方法开发66变 更QC

正式使用方法验证/方法再验证分析方法的生命周期方法开发8变 更QC正式使用方法验证/方分析方法的质量的影响因素设备的可靠性符合技术要求，相容，使用和维护经过验证，良好的使用SOP保证过程的可靠性试剂稳定，完整和有效性稳定，有效，质量满足需求，持续可供，经过验证测试方法的验证符合检测目的和需求，经过验证适当控制样的使用内部：实验室，基于国内标准校准的控制样外部：供应商提供，符合国内/国际要求的控制样文件全部的书面的策略文件，计划，程序，指令和记录，质量控制程序和测试记录评估有关分析方法的因素人员熟练程度教育，培训，态度，能力，承诺，足够数量，继续教育，

监督管理，激励机制67分析方法的质量的影响因素设备的可靠性符合技术要求，相容，使用分析方法的质量控制分析方法的选择实验室分析方法的风险评估不同风险级别方法的验证/确认/转移活动质控样品的使用分析方法性能的系统适用性研究分析方法的再验证68分析方法的质量控制分析方法的选择10什么是分析方法验证？69分析方法验证的定义通过实验室研究，确定该分析方法的工作特性达到了预定要求的过程分析方法验证的目的建立文件证据证明方法符合“预期目标的适用性”满足监管机构的相关要求分析方法验证的意义分析方法验证是质量研究和质量控制的重要组成部分什么是分析方法验证？11分析方法验证的定义69ICH/USP/CP/EPGMPs(legal)70FDA/SFDA/EU分析方法验证需求ICH/USP/CP/EPGMPs12FDA/SFDA/EU70ICH-GuidanceforIndustry-

Q2ATextonValidationofAnalyticalProceduresICH-工业指南-

Q2A 分析方法验证文件ICH-GuidanceforIndustry-

Q2BValidationofAnalyticalProcedures–MethodologyICH-工业指南-

Q2B 分析方法验证方法学UnitedStatesPharmacopeia,ValidationofCompendialMethods <1225>美国药典：法定方法的验证<1225>UnitedStatesPharmacopeia,Verificationof

CompendialMethods

(Chapter <1226>美国药典：法定方法的确认<1226>重要方法验证指南71ICH-GuidanceforIndustry-71AnalyticalProceduresandMethodsValidation

(Draft)分析规程和方法验证（草案）FDA-IndustryGuidanceBioanalyticalMethod

ValidationFDA-生物分析方法验证工业指南MethodsValidationforAbbreviatedNewDrug

Applications简化新药申请的方法验证GuidelineforSubmittingSamplesandAnalyticalDataforMethodsValidation方法验证的样品和分析数据递交指南FDA发布的分析方法验证的指导原则72AnalyticalProceduresandMeth72Part2方法验证、确认和转移的定义73Part2方法验证、确认和转移的定义15相关定义方法验证–

USP<1225>:分析方法验证是一个按照已建立的实验室研究来证明方法的性能参数符合期望的分析应用要求的过程–ICH

Q2(R1):分析方法验证的目标是阐明分析方法适用于它所期望的应用目的–FDA工业指南：方法验证是一个阐述分析方法适合于其使用目的的过程–CFDA(验证)：证明任何操作规程(或方法)，生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动74相关定义方法验证16相关定义方法确认<1225>:USP-NF所收载方法的使用者不需要验证这些方法的准确性和可靠性，但需要确认这些方法在实际使用条件下的适应性<1225>:简而言之：是相关数据而不是重复验证过程<1226>:确认包括所涉及方法的性能参数，如那些在本章节中描述的FDA：出现在USP中的方法被认为已验证，如果作为已批准的ANDA的一部分，它们也被认为是验证过的对于法定方法，厂家必须阐明该方法在实际使用情况下的状态75相关定义方法确认17相关定义方法转移<

1224>:方法转移是一个文件化的过程，用于确定一个实验室(接收方)有能力使用来源于另一个实验室(转移方)的分析方法，由此保证接收方有知识和能力来应用该分析方法，以达到预期的效果<1224>将非法定方法从一个实验室转移至另一个实验室，即为分析方法转移通常不适用于法定方法，但可以参考76相关定义方法转移18确认和验证？使用确定好的样品对分析方法进行挑战使用确定的方法对试验环境进行挑战。方法验证方法确认77确认和验证？使用确定好的样品对分析方法进行挑战使用确定的方法方法确认使用确定的方法对试验环境进行挑战，包括以下因素括：分析员设备试剂样品其他因素确认需求和确认的程度取决于风险评估的结果！78方法确认使用确定的方法对试验环境进行挑战，包括以下因素括：2没有通用的确认方案79没有通用的确认方案21共同验证方法转移总结方法转移已验证？有接收方吗？重验证转移免除比较测试转移能免除吗？能用比较测试吗？Yes80YesYesYesNoNoNoNo共同验证方法转移总结方法转移已验证？有接收方吗？重验证转移方法验证的不同阶段准备阶段差距分析培训阶段确认阶段81方法验证的不同阶段准备阶段差距分析培训阶段确认阶段23分析方法的验证步骤定义方法的应用程序，目的和范围分析物？浓度是多少？样品基质？编写一个方法验证计划仪器的资格确认培训合格的操作人员材料的资格确认预验证实验，以调整方法参数和/或验收标准执行充分的验证实验为执行常规分析方法要撰写操作SOP将验证实验，验证结果写入验证报告82分析方法的验证步骤定义方法的应用程序，目的和范围24Part2分析方法的风险评估83Part225分析规程在使用周期中可能的变异仪器设备测试环境材料人员测量方法数据质量控制HPLC玻璃器具等数据处理系统日期位置天气样品中杂质水平温度、湿度、光照样品制备对照品制备方法参数空间有机溶剂色谱柱水溶出介质

制水机严谨程度操作技能培训柱温箱进样器检测器 泵其它生产商效期级别结果计算结果报告流动相天平超声仪加热套测试样品缓冲盐工作站状态84分析规程在使用周期中可能的变异仪器设备测试环境材料人员测量方分析规程风险评估的意义？分析规程风险评估方案和报告85确定分析规程的关键影响参数确定关键参数的操作空间某些变更下方法再验证的豁免分析规程风险评估的意义？分析规程风险评估方案和报告27确定分分析规程影响因素评估和控制86分析规程影响因素评估和控制28分析规程风险评估流程87分析规程风险评估流程29评估结果和报告88LOGOPOTENTIALFAILUREMODEANDEFFECTS

ANALYSISFMEAperformed

dataLastupdated

onItem:ProcessResponsibility:FMEANumber:PageCore

Team:Key

Date:Date(

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FunctionRequirementsVariableFailureeffectsSPDRPNRisk

scoreRecommendedAction(s)SPDRPN评估结果和报告30FMEALastupdatedonItPart3方法验证的风险评估89Part331风险评估的目的较少实验室符合性验证负担符合法规管理风险评估和管理AMV90怎样使验证/确认的工作最小化？风险评估的目的较少实验室符合性验证负担符合法规管理风险评估方法质量风险管理分析方法的QRM方法质量控制策略执行理解方法的目标概况风险管理工具的应用91方法质量风险管理分析方法的QRM方法质量控制策略执行理解方法验证风险评估的目的？衡量需要执行正式验证的方法的数量验证方案中方法性能水平可接受标准的衡量方法验证风险评估过程的规范化92方法验证风险评估的目的？衡量需要执行正式验证的方法的数量34分析方法风险评估流程图根据产品质量概况和工艺等列出方法清单方法对产品质量有无影响？有验证需求NoYes方法验证GMP需求评估方法验证程度评估验证/确认执行变更控制/定期回顾无验证需求方法使用质量控制策略93分析方法风险评估流程图根据产品质量概况和工艺等列出方法清单第一步：成立团队风险评估之前首先应组成评估小组，小组应包括以下成员：实验室仪器设备管理工程师方法验证人员方法开发人员QC质量控制人员工艺工程师质量风险管理人员QA质量保证人员94第一步：成立团队风险评估之前首先应组成评估小组，小组应包括以第二步：准备活动评估小组成员根据产品质量标准和工艺规程列出产品相关分析方法。包括但不限于：原辅料分析方法包装材料分析方法制剂分析方法中间体、中间过程控制方法工艺参数控制方法清洁工艺/消毒工艺/公用工程监控分析方法试剂检测等使用的方法验证和调试阶段使用的方法95第二步：准备活动评估小组成员根据产品质量标准和工艺规程列出产第二步：准备活动评估小组成员根据方法特性搜集评估所需资料，包括但不限于：产品工艺资料原辅料特性资料处方特性资料产品质量标准方法来源方法验证SOP和相关规范信息方法验证技术法规产品CQA和CPP信息方法验证/确认/转移方案和报告模板96第二步：准备活动评估小组成员根据方法特性搜集评估所需资料，包第三步：分析方法风险评估流程概述依据对产品质量的影响区分方法有无GMP验证需求有GMP验证需求的方法通过风险评估确定验证程度无GMP验证需求的方法，通过控制策略和工具以保证其性能13297第三步：分析方法风险评估流程概述依据对产品质量的影响区分方基于风险评估评估策略应基于对以下因素的风险：经验和知识产品的规格标准分析方法的复杂程度98基于风险评估40第一阶段-方法的GMP验证需求？方法是否用于原料、中间体、中间过程控制方法、制剂的注册（如杂质、含量、稳定性、生物活性等）？方法是否用于物料和产品放行？方法是否用于测量产品关键质量属性？方法是否用于测量产品关键工艺参数？生产工艺步骤中使用经验证方法放行是否必要？99第一阶段-方法的GMP验证需求？方法是否用于原料、