慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展课件

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展HBV感染的流行情况

•全世界HBV感染者:3.5亿

•中国HBV感染者:1.2亿

•

慢性乙型肝炎:3000万

•20%可发展为肝硬化

•1%－5%可发展为肝癌

HBV感染的流行情况•全世界HBV感染者:3.5亿慢性乙型肝炎的特点慢性乙型肝炎HBV持续复制肝脏病变持续存在和发展慢性乙型肝炎的特点慢性乙型肝炎HBV持续复制肝脏病变持续存在慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展课件慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展课件持续病毒复制是慢性乙肝

病情进展的主要病因持续病毒复制是慢性乙肝

病情进展的主要病因HBVDNA水平与肝癌的相关性(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)HBVDNA水平与肝癌的相关性(台湾队列研究:3851例H肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间(年)HBVDNA<103

cp/mL低水平HBVDNA1.6x103-<105cp/mLRR=1.8(0.5-5.8)高水平HBVDNA>105cp/mLRR=9.9(3.2-31.0)肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系1.000.960.920HBeAg和肝癌的关系肝癌累积发生率(%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-1243567810years9024681210台湾对11893例乙肝病人的长期随访,研究HBeAg和肝癌的关系HBeAg和肝癌的关系肝癌累积发生率(%)0HBsAg+HHBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率1.LiawYFetal.Hepatology1988;2.LiawYFetal.2005;3.Hsuetal.Hepatology2002;肝硬化例数

%/年HBeAg(+)1 509 3 35 2.4

(+)(+)2 134 6.8 3.5(+)(-)2

74 6.8 1.5HBeAg血清转换3

269 8.6 21 0.9状态例数随访(年)HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率1.LiawYF抗病毒治疗的一般适应证

ALT≥2×ULN如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN；ALT<2×ULN肝组织学：KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死HBVDNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；

具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗抗病毒治疗的一般适应证对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性，且ALT异常，可根据肝穿刺病理结果，如G2炎症坏死需要抗病毒治疗。应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBVDNA干扰素治疗慢性乙型肝炎普通干扰素

聚乙二醇干扰素干扰素治疗慢性乙型肝炎普通干扰素

聚乙二醇干扰素普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析37%33%8%2%17%01020304050HBVDNA<106拷贝/mLHBeAg消失HBsAg阴性干扰素未治疗12%对15个RCTs的荟萃分析(837例病人)IFN5to10MIU每周三次，4至6个月病人比例％普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析37%33%8普通-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析HBVDNA-nALT两者都应答HBsAg-干扰素6-12个月对照组28%29%24%2.5%10%0%0%6.4%02040Hadziyannisetal,JHepatol1990;11:S133-S136Fattovichetal,Hepatology1992;15(4):584-589Loketal,Gastroenterology2001;120:1835患者%普通-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析HBVDNAPEG-IFN-2a和普通干扰素治疗比较25%39%35%33%26%35%IFN4.5MIUtiwPEG-IFNa-2a180ugqwHBeAg转阴率(%)HBeAg转阴率n=46n=51n=51n=51HBVDNA转阴率ALT正常率HBeAg转换率25%25%n=46n=46n=51n=46PEG-IFN-2a和普通干扰素治疗比较25%39%3PEG-IFN-2a治疗的联合应答率*

显著优于普通干扰素12%28%24%†获得应答的病人*(%)4.5MIUIFN-2an=51n=46所有剂量组n=143†P=0.036Cooksleyetal.JVH2003PEG-IFN-2a治疗的联合应答率*

显著优于普干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症Knodell指数下降Hepatology,1997,26:1621-162510.39.35.39.8024681012背景资料42例慢性乙肝患者6MU,tiw×24月随访12月以上*治疗组治疗前后对比P=0.01治疗前治疗后干扰素对照组治对照组疗组对照组对照组对照组对照组干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症Hepatology,199干扰素治疗患者的生存率更高累积生存率(%)02468 10 12

(年份)5075100治疗组P=0.018对照组随访时间（年）Hepatology,1999,29:971-975干扰素治疗患者的生存率更高累积生存率(%)0干扰素治疗患者原发性肝癌发生率降低HCC累积发病率(%)502502468 10 12

(年份)对照组P=0.013

治疗组随访时间（年）Hepatology,1999,29:971-975干扰素治疗患者HCC累积发病率(%)50250干扰素治疗慢性乙型肝炎

根据5项长期随访（5-10年）研究结果：

干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率：80%-90%,HBsAg阴转率：25%-65%，但亚洲患者极少阴转

KorenmanJetal,AnnInternMed1991;114:629LauDT,etal,Gastroenterology1997;113:1660niederau,cetal,NEnglJMed1996;334:1422LokASF,etal,Gastroenterology1993;105:1833LinSM,etal,Hepatology1999;29:976

NEngJMed1996;334:1422Gastroenterology1997;113:1660Hepatology1997;26:1338Hepatology1999;30:257Gastroenterology1993;105:1833Hepatology1999;29:971Hepatology1997;26:1621干扰素治疗慢性乙型肝炎

根据5项长期随访（5-10年）研干扰素治疗慢性乙肝小结持久完全应答率：20-40%

几点共识：

●

适应证：ALT升高(>3-5ULN)、HBeAg和HBVDNA阳性的慢性乙型肝炎

●

禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化

●

不宜用于慢性HBV携带者和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎

●

剂量和疗程：5MUtiw,疗程：6个月

●

完全应答者多数可获持久疗效

●

干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生

●

不良反应较多、较大

干扰素治疗慢性乙肝小结持久完全应答率：20-40%核苷(酸)类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定核苷(酸)类似物拉米夫定拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果27375456633842656977010203040506070809012345疗程（年）HBeAg血清转换患者(%)ALT1ULN(n=41)ALT2ULN(n=26)拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果2737545663拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年Gaiaetal.AlimentPharmacolTher.2004;20:287.患者%月22744294n=836660398344059010012243648病毒学应答病毒反弹755025N=940/7肝癌应答者中拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年Gaiaetal.A拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展

野生型

(n=221)YMDD变异

(n=209)(49%)随机化之后的时间(月)0510152025061218243036安慰剂(n=215)YMDD变异

野生型安慰剂5%13%21%疾病进展的患者比例%拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展

野生型(n=221)YMD阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝MarcellinPetal.2004AASLD;Abstract1135ALT复常HBVDNA<3logcopies/mlHBeAg阴转HBeAg血清转换(PCR方法<1000copies/mL)%阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝MarcellinP阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝

5年研究结果(ITT)

68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100患者(%)血清HBVDNA

<1000拷贝/mLALT

正常化治疗时间(周)48961441924896144192n: 6958696555645364595567%24069%240阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝

5年研究结果(IT恩替卡韦治疗48周时

HBVDNA<300c/mLETV(n=354)LVD(n=355)ETV(n=325)LVD(n=313)ETV(n=141)LVD(n=145)67患者比例％369072191

P<0.001P<0.001P<0.0001初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020恩替卡韦治疗48周时

HBVDNA<300c/mLET恩替卡韦治疗48周时组织学改善情况ETV(n=314)LVD(n=314)ETV(n=296)LVD(n=287)ETV(n=124)LVD(n=116)72患者比例％6270615528

P=0.009P=0.01P<0.0001初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+恩替卡韦治疗48周时组织学改善情况ETV(n=314)恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢乙肝

48周和96周时HBeAg血清转换比例P=0.33LVDETV患者比例％48周时96周时恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢乙肝

48周和96周时HBeA替比夫定治疗且未出现基因型耐药

HBeAg阳性慢性乙肝患者累积e抗原血清学转换率（%）GLOBE与015研究中，HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者应用替比夫定或拉米夫定治疗2年。在这两项研究接受替比夫定治疗的患者中入组847名患者继续替比夫定治疗2年（2303研究），统计HBeAg阳性且未出现基因型耐药患者中累积HBeAg血清学转换率。替比夫定治疗至4年患者的e抗原血清学转换率逐年增加替比夫定治疗且未出现基因型耐药

HBeAg阳性慢性乙肝患者累替比夫定一年的HBeAg血清学转换率达25%HBeAg血清学转换率(%)*亚洲人群数据目前中国上市的核苷（酸）类似物共有四种。我们对其大型临床研究中1年的e抗原血清学转换数据进行对比。素比伏®显示出了高e抗原血清学转换的优势。1年均为ITT分析，非头对头比较替比夫定一年的HBeAg血清学转换率达25%HBeAg血清核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程3912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程39121518212目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物干扰素慢性乙型肝炎抗毒治疗存在的问题1.疗效不满意⑴抑制HBV复制，很难消除HBV⑵免疫耐受⑶HBVcccDNA很难清除⑷病毒变异，对抗病毒药耐药⑸HBVDNA与宿主细胞整合

2.不良反应3.治疗费用较高慢性乙型肝炎抗毒治疗存在的问题1.疗效不满意研制新的有效、低毒的抗HBV药及治疗方法：PEG-干扰素，新的核苷类似物，治疗性疫苗(多肽疫苗、蛋白质疫苗、DNA疫苗)、反义核酸等联合治疗(Combinationtreatment)：-抗病毒药+抗病毒药联合治疗-抗病毒药+免疫调节剂联合治疗序贯治疗(Sequentialtreatment)

研制新的有效、低毒的抗HBV药及治疗方法：PEG-干扰素，新谢谢！谢谢！慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展HBV感染的流行情况

•全世界HBV感染者:3.5亿

•中国HBV感染者:1.2亿

•

慢性乙型肝炎:3000万

•20%可发展为肝硬化

•1%－5%可发展为肝癌

HBV感染的流行情况•全世界HBV感染者:3.5亿慢性乙型肝炎的特点慢性乙型肝炎HBV持续复制肝脏病变持续存在和发展慢性乙型肝炎的特点慢性乙型肝炎HBV持续复制肝脏病变持续存在慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展课件慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展课件持续病毒复制是慢性乙肝

病情进展的主要病因持续病毒复制是慢性乙肝

病情进展的主要病因HBVDNA水平与肝癌的相关性(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)HBVDNA水平与肝癌的相关性(台湾队列研究:3851例H肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间(年)HBVDNA<103

cp/mL低水平HBVDNA1.6x103-<105cp/mLRR=1.8(0.5-5.8)高水平HBVDNA>105cp/mLRR=9.9(3.2-31.0)肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系1.000.960.920HBeAg和肝癌的关系肝癌累积发生率(%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-1243567810years9024681210台湾对11893例乙肝病人的长期随访,研究HBeAg和肝癌的关系HBeAg和肝癌的关系肝癌累积发生率(%)0HBsAg+HHBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率1.LiawYFetal.Hepatology1988;2.LiawYFetal.2005;3.Hsuetal.Hepatology2002;肝硬化例数

%/年HBeAg(+)1 509 3 35 2.4

(+)(+)2 134 6.8 3.5(+)(-)2

74 6.8 1.5HBeAg血清转换3

269 8.6 21 0.9状态例数随访(年)HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率1.LiawYF抗病毒治疗的一般适应证

ALT≥2×ULN如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN；ALT<2×ULN肝组织学：KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死HBVDNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；

具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗抗病毒治疗的一般适应证对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性，且ALT异常，可根据肝穿刺病理结果，如G2炎症坏死需要抗病毒治疗。应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBVDNA干扰素治疗慢性乙型肝炎普通干扰素

聚乙二醇干扰素干扰素治疗慢性乙型肝炎普通干扰素

聚乙二醇干扰素普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析37%33%8%2%17%01020304050HBVDNA<106拷贝/mLHBeAg消失HBsAg阴性干扰素未治疗12%对15个RCTs的荟萃分析(837例病人)IFN5to10MIU每周三次，4至6个月病人比例％普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析37%33%8普通-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析HBVDNA-nALT两者都应答HBsAg-干扰素6-12个月对照组28%29%24%2.5%10%0%0%6.4%02040Hadziyannisetal,JHepatol1990;11:S133-S136Fattovichetal,Hepatology1992;15(4):584-589Loketal,Gastroenterology2001;120:1835患者%普通-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析HBVDNAPEG-IFN-2a和普通干扰素治疗比较25%39%35%33%26%35%IFN4.5MIUtiwPEG-IFNa-2a180ugqwHBeAg转阴率(%)HBeAg转阴率n=46n=51n=51n=51HBVDNA转阴率ALT正常率HBeAg转换率25%25%n=46n=46n=51n=46PEG-IFN-2a和普通干扰素治疗比较25%39%3PEG-IFN-2a治疗的联合应答率*

显著优于普通干扰素12%28%24%†获得应答的病人*(%)4.5MIUIFN-2an=51n=46所有剂量组n=143†P=0.036Cooksleyetal.JVH2003PEG-IFN-2a治疗的联合应答率*

显著优于普干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症Knodell指数下降Hepatology,1997,26:1621-162510.39.35.39.8024681012背景资料42例慢性乙肝患者6MU,tiw×24月随访12月以上*治疗组治疗前后对比P=0.01治疗前治疗后干扰素对照组治对照组疗组对照组对照组对照组对照组干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症Hepatology,199干扰素治疗患者的生存率更高累积生存率(%)02468 10 12

(年份)5075100治疗组P=0.018对照组随访时间（年）Hepatology,1999,29:971-975干扰素治疗患者的生存率更高累积生存率(%)0干扰素治疗患者原发性肝癌发生率降低HCC累积发病率(%)502502468 10 12

(年份)对照组P=0.013

治疗组随访时间（年）Hepatology,1999,29:971-975干扰素治疗患者HCC累积发病率(%)50250干扰素治疗慢性乙型肝炎

根据5项长期随访（5-10年）研究结果：

干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率：80%-90%,HBsAg阴转率：25%-65%，但亚洲患者极少阴转

KorenmanJetal,AnnInternMed1991;114:629LauDT,etal,Gastroenterology1997;113:1660niederau,cetal,NEnglJMed1996;334:1422LokASF,etal,Gastroenterology1993;105:1833LinSM,etal,Hepatology1999;29:976

NEngJMed1996;334:1422Gastroenterology1997;113:1660Hepatology1997;26:1338Hepatology1999;30:257Gastroenterology1993;105:1833Hepatology1999;29:971Hepatology1997;26:1621干扰素治疗慢性乙型肝炎

根据5项长期随访（5-10年）研干扰素治疗慢性乙肝小结持久完全应答率：20-40%

几点共识：

●

适应证：ALT升高(>3-5ULN)、HBeAg和HBVDNA阳性的慢性乙型肝炎

●

禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化

●

不宜用于慢性HBV携带者和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎

●

剂量和疗程：5MUtiw,疗程：6个月

●

完全应答者多数可获持久疗效

●

干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生

●

不良反应较多、较大

干扰素治疗慢性乙肝小结持久完全应答率：20-40%核苷(酸)类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定核苷(酸)类似物拉米夫定拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果27375456633842656977010203040506070809012345疗程（年）HBeAg血清转换患者(%)ALT1ULN(n=41)ALT2ULN(n=26)拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果2737545663拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年Gaiaetal.AlimentPharmacolTher.2004;20:287.患者%月22744294n=836660398344059010012243648病毒学应答病毒反弹755025N=940/7肝癌应答者中拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年Gaiaetal.A拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展

野生型

(n=221)YMDD变异

(n=209)(49%)随机化之后的时间(月)0510152025061218243036安慰剂(n=215)YMDD变异

野生型安慰剂5%13%21%疾病进展的患者比例%拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展

野生型(n=221)YMD阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝MarcellinPetal.2004AASLD;Abstract1135ALT复常HBVDNA<3logcopies/mlHBeAg阴转HBeAg血清转换(PCR方法<1000copies/mL)%阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝MarcellinP阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝

5年研究结果(ITT)

68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100患者(%)血清HBVDNA

<1000拷贝/mLALT

正常化治疗时间(周)48961441924896144192n: 6958696555645364595567%24069%240阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝

5年研究结果(IT恩替卡韦治疗48周时

HBVDNA<300c/mLETV(n=354)LVD(n=355)ETV(n=325)LVD(n=313)ETV(n=141)LVD(n=145)67患者比例％369072191

P<0.001P<0.001P<0.0001初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020恩替卡韦治疗48周时

HBVDNA<300c/mLET恩替卡韦治疗48周